20(R)-25-甲氧基原人参二醇

产品名称:20(R)-25-甲氧基原人参二醇
英文名: 20(R)-25-Methoxyprotopanaxadiol
中文别名: AD-1
英文别名:(3β,12β,20R)-25-Methoxydammarane-3,12,20-triol; AD-1
Cas 号: 1050479-86-1
产品编码:BP4747
分子式: C₃₁H₅₆O₄
分子量: 492.785
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要源泉，其中人参作为传统名贵中药，其药理活性成分的研究持续受到广泛关注。人参皂苷是人参属植物的主要活性成分，根据其苷元骨架的不同，主要分为达玛烷型、齐墩果烷型和奥克梯隆型。20(R)-25-甲氧基原人参二醇（20(R)-25-Methoxyprotopanaxadiol，简称20(R)-25-OMe-PPD）是一种结构新颖的达玛烷型人参皂苷元衍生物，其CAS号为1050479-86-1。与常见的原人参二醇（PPD）相比，其在C-20位为R构型，并在C-25位引入了甲氧基取代，这一独特的结构修饰显著改变了其生物活性和成药特性。

近年来，大量研究揭示20(R)-25-OMe-PPD展现出卓越的抗肿瘤潜力，其作用涉及诱导细胞凋亡、抑制增殖、侵袭和转移等多个方面，且对多种肿瘤细胞系表现出较强的抑制活性。其作用机制复杂，涉及对多个关键信号通路和分子靶点的调控，如Bcl-2家族蛋白、STAT3、HIF-1α、基质金属蛋白酶（MMPs）以及雌激素信号通路相关靶点等。尽管其水溶性差、生物利用度低等成药性挑战依然存在，但其明确的药理活性和相对较低的遗传毒性风险，使其成为一个极具开发价值的先导化合物。本文旨在系统综述20(R)-25-甲氧基原人参二醇的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究与开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

20(R)-25-甲氧基原人参二醇的分子式为C31H56O4，分子量为492.7850。其核心结构为四环三萜达玛烷型骨架，具体特征如下：
1. 立体构型：C-20位为R构型（20(R)），这是其区别于常见的20(S)-构型原人参二醇的关键特征。C-25位的立体构型通常为S型。
2. 官能团：在C-3位和C-12位各有一个游离的羟基（-OH），这是其发挥药理活性的重要基团。C-25位连接有一个甲氧基（-OCH3），这一修饰是其名称的由来，也是其活性显著强于PPD的重要原因之一。
3. 母核：具有典型的达玛烷型结构，包含A/B/C/D四个环。

基于其化学结构，其理论理化性质参数如下：
* 脂水分配系数（LogP）：计算值约为6.0672，表明该化合物具有高度的亲脂性。
* 拓扑极性表面积（TPSA）：约为69.92 Ų，主要来源于两个羟基和一个醚键。
* 水溶性：极低，预测值约为0.0005 mg/mL。高LogP和低TPSA决定了其几乎不溶于水，这对其制剂开发提出了挑战。
* 血脑屏障透过性：预测为低。虽然其脂溶性高，但分子量较大（接近500），且存在极性基团，可能限制其自由通过血脑屏障的能力。
* hERG抑制风险：预测为“否”，提示其潜在的致心律失常（QT间期延长）风险较低，这是一个有利的成药性特征。
* Ames试验预测：预测值为0.0，提示其可能不具有直接的遗传毒性，但需通过实验进一步验证。

综上，20(R)-25-OMe-PPD是一个高脂溶性、低水溶性的达玛烷型三萜化合物，其独特的20(R)构型和25-甲氧基取代是其高活性的结构基础。

植物来源与提取方法

20(R)-25-甲氧基原人参二醇并非人参属植物中的主要原生皂苷。它在天然植物中含量甚微，主要通过以下两种途径获得：

1. 半合成途径（主要来源）：这是目前获得足量20(R)-25-OMe-PPD用于药理研究的最常用方法。通常以含量丰富的人参皂苷（如Rb1, Rc, Rb2, Rd等）或它们的苷元原人参二醇（PPD）为起始原料。提取自人参（Panax ginseng C. A. Mey.）、西洋参（Panax quinquefolius L.）或三七（Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen）的皂苷，经过酸水解、碱水解或酶解得到20(S)-PPD或20(R)-PPD混合物。随后，通过化学方法在C-25位进行选择性甲基化修饰，并经过手性分离或不对称合成，最终得到高纯度的20(R)-25-甲氧基原人参二醇。此方法可控性强，能够满足基础研究的需求。

2. 天然提取与生物转化：有研究报道，在人参的加工品（如红参）或通过微生物（如某些真菌或细菌）对人参皂苷进行生物转化时，可能产生微量的C-25位氧化或甲基化的衍生物，其中可能包含20(R)-25-OMe-PPD或其类似物。但直接从植物中分离纯化该化合物效率极低，难以获得足量样品。

提取与纯化流程概要（以半合成为例）：
* 原料提取：人参根经醇提、大孔树脂富集得到总皂苷。
* 苷元制备：总皂苷在酸性条件下加热水解，得到包含20(S)-和20(R)-PPD的混合苷元。
* 化学修饰：混合PPD在特定条件下（如使用碘甲烷和碱）进行C-25位甲基化反应，得到25-甲氧基-PPD混合物。
* 分离纯化：利用制备型高效液相色谱（HPLC），尤其是手性色谱柱，将20(R)-25-OMe-PPD与20(S)-异构体及其他副产物分离。
* 结构鉴定：通过核磁共振（NMR，包括1H, 13C, 2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及比旋光度测定等手段，确证其化学结构与立体构型。

药理活性研究

20(R)-25-甲氧基原人参二醇最引人注目的药理活性是其广谱且强效的抗肿瘤作用。大量体外和体内研究证实了其对多种人类癌症细胞的抑制活性。

1. 抗肿瘤活性
* 体外细胞毒性：20(R)-25-OMe-PPD对多种肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制和细胞毒性，其IC50值通常在微摩尔（μM）甚至亚微摩尔水平，活性普遍强于其母核化合物PPD。敏感的细胞系包括肺癌（如A549、NCI-H460）、肝癌（HepG2、SMMC-7721）、乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌（HCT-116、SW480）、前列腺癌（PC-3、LNCaP）、胃癌（SGC-7901）以及胶质瘤（U87、U251）等。
* 体内抗肿瘤功效：在裸鼠移植瘤模型中（如人肺癌A549、肝癌HepG2、乳腺癌MDA-MB-231移植瘤），腹腔注射或灌胃给予20(R)-25-OMe-PPD能剂量依赖性地抑制肿瘤生长，且动物耐受性相对较好，未见明显的体重下降或器官毒性。
* 作用特点：
* 诱导凋亡：能显著诱导肿瘤细胞发生凋亡，表现为细胞皱缩、染色质凝集、磷脂酰丝氨酸外翻以及caspase-3/9的激活。
* 抑制增殖：阻滞细胞周期，主要将细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，抑制DNA合成。
* 抗侵袭与转移：能有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，这与它下调基质金属蛋白酶（如MMP-2, MMP-9）的表达密切相关。
* 抗血管生成：在体内外模型中显示出抑制血管生成的潜力。

2. 其他潜在活性
除了抗肿瘤，基于其结构与某些神经活性或抗炎皂苷的相似性，推测其可能具有神经保护、抗炎等潜在活性，但相关研究报道较少，有待进一步探索。

作用机制与分子靶点

20(R)-25-甲氧基原人参二醇的抗肿瘤作用涉及多靶点、多通路的协同调控，其作用机制网络复杂而精细。

1. 调控凋亡相关蛋白（靶向MCL1、BCL2）
* 作用：20(R)-25-OMe-PPD能下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase级联反应，诱发内源性凋亡途径。其对MCL1的调控尤为显著。

2. 抑制STAT3信号通路
* 作用：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是重要的致癌转录因子。该化合物能抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位，从而下调其下游靶基因（如Bcl-2, Mcl-1, Cyclin D1, MMP-2等）的表达，实现抑制增殖、诱导凋亡和抗转移的多重效果。

3. 抑制HIF-1α介导的肿瘤适应
* 作用：在缺氧条件下，肿瘤细胞通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）来适应环境。20(R)-25-OMe-PPD能抑制HIF-1α的蛋白积累及其转录活性，从而干扰肿瘤的糖代谢重编程（瓦博格效应）和血管生成，增强肿瘤对化疗的敏感性。

4. 抑制基质金属蛋白酶（靶向MMP2）
* 作用：通过抑制MMP-2（以及MMP-9）的mRNA和蛋白表达，直接削弱肿瘤细胞降解细胞外基质的能力，是其抗侵袭和抗转移的核心机制之一。

5. 干扰DNA拓扑异构酶活性（靶向TOP1、TOP2A）
* 作用：研究表明，它能抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性，干扰DNA的复制、转录和修复过程，导致DNA损伤，从而发挥细胞毒作用。

6. 调控MAPK/ERK信号通路（靶向MAPK1）
* 作用：对细胞外信号调节激酶（ERK1/2，即MAPK1/3）的磷酸化具有抑制作用。MAPK/ERK通路通常促进细胞增殖和存活，抑制该通路有助于其抗增殖和促凋亡效应。

7. 干预雌激素信号通路（靶向ESR1、CYP19A1）
* 作用：对于雌激素受体α（ESR1）阳性的乳腺癌（如MCF-7细胞），20(R)-25-OMe-PPD表现出类选择性雌激素受体调节剂（SERM）的特性，可能拮抗雌激素受体的转录活性。同时，它还能抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性，该酶是雄激素转化为雌激素的关键酶，抑制其活性可降低体内雌激素水平，这对激素依赖性乳腺癌的治疗具有意义。

机制网络整合：这些靶点和通路并非孤立存在。例如，STAT3的抑制会导致Bcl-2/Mcl-1下调；HIF-1α的抑制会影响MMPs的表达；MAPK信号的抑制与细胞周期阻滞相关。20(R)-25-OMe-PPD通过同时作用于这个网络中的多个节点，产生协同抗肿瘤效应，也可能有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

尽管20(R)-25-甲氧基原人参二醇药理活性明确，但其成药性仍面临挑战，相关研究正在逐步深入。

1. 成药性参数分析
* 优势：分子量适中（<500），无预测的hERG抑制和遗传毒性（Ames阴性），这为其安全性初步评估提供了有利信号。
* 主要挑战：
* 溶解性差：极高的LogP（>5）和极低的水溶性是其开发为口服或注射剂型的最大障碍，严重影响其吸收和生物利用度。
* 渗透性与分布：高脂溶性有利于跨膜吸收，但过低的溶解性限制了其在胃肠液中的溶出。血脑屏障透过性预测较低，可能不利于治疗脑部肿瘤，但同时也降低了中枢神经副作用的风险。
* 代谢与排泄：作为三萜类化合物，它很可能在肝脏经历广泛的I相（如CYP450酶介导的羟基化）和II相（葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。其代谢产物、主要代谢酶及排泄途径尚需明确研究。

2. 药代动力学研究进展
目前关于20(R)-25-OMe-PPD系统的药代动力学研究报道有限，但可参考其类似物PPD的研究进行推断。
* 吸收：口服后，由于低溶解性和可能的肠道代谢、外排泵（如P-gp）作用，其绝对生物利用度可能很低。
* 分布：一旦吸收，因其脂溶性高，可能广泛分布于脂肪、肝脏等组织，血浆蛋白结合率预计较高。
* 代谢与排泄：肝脏是主要代谢器官。原型药物及其代谢物可能主要通过胆汁和粪便排泄，少部分经肾脏排泄。

3. 制剂策略与结构优化
为提高其成药性，主要策略包括：
* 新型给药系统：开发纳米制剂是极具前景的方向。例如，将其制备成脂质体、纳米胶束、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒等，可显著提高其水溶性和稳定性，增强肿瘤部位的被动靶向（EPR效应），并可能改善其药代动力学行为。
* 前药设计：在其游离羟基（C-3或C-12位）上连接亲水性基团（如磷酸酯、氨基酸酯、聚乙二醇链），制成前药，以提高水溶性和生物利用度，在体内再经酶解释放原药。
* 共晶/共无定形：与合适的共形成物制备成药物共晶或无定形固体分散体，以提高溶出速率。

临床应用前景与展望

20(R)-25-甲氧基原人参二醇作为一个高效的抗肿瘤先导化合物，其临床应用开发前景广阔，但也存在诸多需要突破的环节。

1. 开发前景
* 新型抗肿瘤候选药物：其多靶点作用机制有助于克服肿瘤异质性和耐药性，有望开发成为治疗肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等实体瘤的单药或联合用药。
* 联合治疗增敏剂：鉴于其能抑制HIF-1α、STAT3等与化疗耐药相关的通路，与常规化疗药物（如顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶等）联用，可能产生协同效应，降低化疗剂量，减轻毒副作用，逆转耐药。
* 激素依赖性肿瘤治疗：其对雌激素受体和芳香化酶的干预作用，为开发治疗雌激素受体阳性乳腺癌和卵巢癌的药物提供了新思路。

2. 面临的挑战
* 成药性瓶颈：低溶解度和低生物利用度是推进其临床前和临床研究的首要障碍，必须通过先进的制剂技术予以解决。
* 系统药理学研究不足：目前研究主要集中在体外细胞和少数体内移植瘤模型上，缺乏对其系统毒性（长期毒性、生殖毒性等）、详细药代动力学（ADME）、药物相互作用以及在其他疾病模型中活性的全面评估。
* 作用机制深度：虽然已知多个靶点，但其与每个靶点的直接结合位点、结合强度以及各通路之间的主次关系和交叉对话仍需更深入的分子生物学和结构生物学研究阐明。
* 规模化生产：高纯度20(R)-25-OMe-PPD的规模化、低成本半合成或全合成工艺有待优化。

3. 未来研究方向
* 深入机制探索：利用蛋白质组学、代谢组学、CRISPR筛选等技术，全景式揭示其作用网络；通过分子对接和定点突变验证其与关键靶蛋白的直接相互作用。
* 先进制剂开发与评价：重点推进其纳米制剂的研发，并系统评价纳米制剂在动物模型中的药效、药代和安全性。
* 临床前综合评估：按照创新药物临床前研究指导原则，完成规范的药效学（更多模型）、药代动力学、毒理学研究，为其申报临床试验提供完整数据包。
* 结构优化：以其为先导化合物，进行系统的构效关系研究，通过理性设计合成一系列衍生物，以期在保持活性的同时，改善其水溶性和药代性质。

结语

20(R)-25-甲氧基原人参二醇是达玛烷型人参皂苷元经过结构修饰后得到的一个高活性衍生物。其独特的20(R)-25-甲氧基结构赋予了其显著强于母核的抗肿瘤活性。研究表明，它通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、HIF-1α、MMP2、TOP1/2、MAPK及雌激素信号通路等多个关键靶点，形成一个多维度、协同作用的抗肿瘤机制网络，在多种肿瘤模型中展现出良好的治疗潜力。尽管其固有的低水溶性等成药性缺陷是当前开发的主要瓶颈，但现代药剂学技术（尤其是纳米技术）和药物化学策略（前药设计）为克服这些障碍提供了有力工具。未来，通过深化其系统药理学研究、开发高效递送系统、并开展规范的临床前开发，20(R)-25-甲氧基原人参二醇有望从一个优秀的天然产物先导化合物，逐步走向临床，为肿瘤治疗提供一种新的多靶点治疗选择，同时也为基于天然产物的创新药物研发提供成功范例。