柽柳黄素

产品名称: 柽柳黄素
英文名: Tamarixetin
中文别名: 4'-甲基槲皮素
英文别名: 4'-Methylquercetin;
Cas 号: 603-61-2
产品编码:BP4249
分子式: C₁₆H₁₂O₇
分子量: 316.265
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

柽柳黄素的HPLC图谱

柽柳黄素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现的重要源泉，尤其是在抗肿瘤、抗炎和抗感染领域。黄酮类化合物作为一类广泛存在于植物界的次生代谢产物，因其多样的生物活性和较低的毒性而备受关注。槲皮素（Quercetin）是其中研究最为深入的代表之一，但其水溶性差、代谢迅速、生物利用度低等缺点限制了其临床转化。柽柳黄素（Tamarixetin），化学名为4'-O-甲基槲皮素（4'-O-Methyl Quercetin），是槲皮素在体内外经甲基化修饰形成的主要代谢产物之一。与槲皮素相比，柽柳黄素在保留其母核核心药理活性的同时，展现出更优的代谢稳定性、更强的靶点选择性和更低的毒性，因而被视为一种极具开发潜力的天然黄酮类先导化合物。

柽柳黄素最早从柽柳科植物（如柽柳 Tamarix spp.）中分离鉴定，故得其名。近年来，随着对其药理活性的深入挖掘，柽柳黄素在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、心血管保护以及抗感染等多个领域展现出显著效果。尤为引人注目的是，研究发现柽柳黄素是一种新型的酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）抑制剂，这一发现为其在抗菌药物开发，特别是针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌株的治疗中开辟了新路径。此外，柽柳黄素通过调控多个关键信号通路（如NFAT、AKT、AMPK、STAT3等）发挥其多效性药理作用，显示出其作为多靶点天然药物的巨大潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性及临床应用前景等方面，对柽柳黄素的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

柽柳黄素的化学名为3,5,7-三羟基-2-(4-甲氧基-3-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，分子式为C₁₆H₁₂O₇，分子量为316.2650 g/mol。其结构特征在于黄酮母核的B环4'位羟基被甲氧基（-OCH₃）取代，而3', 5, 7位保留三个羟基。这一甲基化修饰是柽柳黄素区别于槲皮素的关键结构特征，也是其理化性质与生物活性差异的根本原因。

从理化性质来看，柽柳黄素具有典型的黄酮类化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为2.0921，表明其具有一定的亲脂性，这使其比槲皮素（LogP约1.5-1.8）更易穿透生物膜，有利于细胞摄取和组织分布。拓扑极性表面积（TPSA）为120.36 Ų，符合口服药物的常规范围（<140 Ų），提示其具有较好的口服吸收潜力。然而，其水溶性（0.0916 mg/mL）较差，属于低水溶性化合物，这在一定程度上限制了其生物利用度。在稳定性方面，B环的甲基化保护了4'-羟基，使其不易被葡萄糖醛酸转移酶或硫酸转移酶快速结合，从而显著提高了其在肝脏和肠道中的代谢稳定性。此外，该化合物对血脑屏障（BBB）的穿透能力较低，提示其中枢神经系统副作用风险较小。在安全性预测方面，Ames试验结果为0.6，表明其遗传毒性风险较低；同时，hERG抑制评估为阴性，预示其心脏毒性风险较低。这些理化与安全性特征共同构成了柽柳黄素作为候选药物的良好基础。

植物来源与提取方法

柽柳黄素最初从柽柳属（Tamarix）植物中分离，如柽柳（Tamarix chinensis）和刚毛柽柳（Tamarix hispida）。此外，该化合物也广泛存在于其他多种药用植物中，包括但不限于：菊科的艾叶（Artemisia argyi）、唇形科的迷迭香（Rosmarinus officinalis）、豆科的甘草（Glycyrrhiza uralensis）、蔷薇科的悬钩子（Rubus spp.）以及某些蕨类植物。值得注意的是，柽柳黄素也是槲皮素在哺乳动物体内（包括人类）经儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）催化产生的主要甲基化代谢产物，因此，它既是天然产物，也是重要的内源性代谢物。

柽柳黄素的提取通常采用经典的植物化学方法。由于其在植物中含量相对较低，且常与槲皮素、异鼠李素等结构类似物共存，因此提取和纯化过程需要精细设计。常规流程包括：干燥植物材料经粉碎后，使用甲醇或乙醇-水混合溶剂（如70%乙醇）进行冷浸或热回流提取。提取液经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液萃取，柽柳黄素主要富集于乙酸乙酯萃取部位。进一步的分离纯化依赖于柱色谱技术，如硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术也被应用于柽柳黄素的高效分离。鉴于其作为槲皮素代谢产物的特性，利用生物转化法（如使用COMT酶或特定微生物发酵）将槲皮素转化为柽柳黄素，也是一种具有工业化前景的绿色制备策略。

药理活性研究

抗肿瘤活性

柽柳黄素在多种肿瘤模型中表现出显著的抗增殖和促凋亡活性。研究表明，柽柳黄素能够抑制乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌及黑色素瘤等多种癌细胞的生长。在乳腺癌研究中，柽柳黄素通过激活AMPK信号通路，抑制下游mTOR信号，从而诱导细胞自噬和凋亡。同时，它还能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，上调促凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3的水平。此外，柽柳黄素可抑制NOTCH1和STAT3信号通路的活性，阻断乳腺癌干细胞的自我更新能力，并逆转上皮-间充质转化（EMT），从而抑制肿瘤的侵袭和转移。对于雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，柽柳黄素还能通过调节ESR2（ERβ）的表达来发挥抗激素依赖的肿瘤抑制作用。在黑色素瘤中，柽柳黄素通过抑制酪氨酸酶（TYR）活性，展现出潜在的抗黑色素生成作用。

抗炎与抗氧化活性

柽柳黄素具有显著的抗炎活性，其机制涉及抑制多种炎症介质和细胞因子的产生。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，柽柳黄素能够显著降低一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的水平。其抗氧化活性则源于其分子结构中的多个酚羟基，能够有效清除自由基（如DPPH、ABTS+·）和活性氧（ROS），并螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），从而抑制脂质过氧化和DNA氧化损伤。与槲皮素相比，柽柳黄素在体内表现出更强的抗氧化稳定性，这归因于其甲基化修饰降低了被氧化降解的速率。

心血管保护作用

柽柳黄素在心血管疾病模型中显示出保护作用。特别是在心肌肥厚模型中，柽柳黄素能够有效抑制由血管紧张素II（Ang II）或苯肾上腺素（PE）诱导的心肌细胞肥大。其机制主要通过抑制活化T细胞核因子（NFAT）的核转位以及蛋白激酶B（AKT）信号通路的过度激活来实现。此外，柽柳黄素还能改善心肌纤维化，抑制心肌细胞凋亡，并调节心肌能量代谢。这些发现提示柽柳黄素在治疗高血压性心脏病和心力衰竭方面具有潜在价值。

抗菌活性

柽柳黄素最引人注目的新发现是其作为酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）抑制剂的活性。ClpP是细菌中一种高度保守的丝氨酸蛋白酶，负责降解错误折叠蛋白和调节毒力因子的表达，是近年来备受关注的抗菌药物新靶点。柽柳黄素能够直接结合并抑制金黄色葡萄球菌ClpP的蛋白水解活性，其对荧光底物Suc-LY-AMC水解的IC₅₀为49.73 μM。通过抑制ClpP，柽柳黄素导致细菌体内毒性蛋白（如α-溶血素）的积累，从而削弱细菌的致病力。更重要的是，ClpP抑制并不直接杀死细菌，而是“解除其武装”，这使得细菌不易产生耐药性。因此，柽柳黄素作为一种新型的“抗毒力”药物，为治疗金黄色葡萄球菌特别是MRSA感染提供了新思路。

作用机制与分子靶点

柽柳黄素的药理作用具有多靶点、多通路的特点。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. ClpP蛋白酶抑制：柽柳黄素直接与ClpP的催化中心结合，占据底物结合位点，从而阻断其蛋白水解功能。这一机制是其抗金黄色葡萄球菌感染的核心。

2. 信号通路调控：

   • AMPK/mTOR通路：柽柳黄素通过磷酸化激活AMPK（PRKAA1），进而抑制mTOR及其下游效应因子p70S6K和4E-BP1，诱导肿瘤细胞自噬和代谢重编程。
   • STAT3/NOTCH1通路：柽柳黄素抑制STAT3的磷酸化和核转位，同时下调NOTCH1及其配体Jagged1的表达，从而阻断肿瘤干细胞自我更新和EMT过程。
   • NFAT/AKT通路：在心肌细胞中，柽柳黄素通过抑制钙调神经磷酸酶（Calcineurin）的活性，阻止NFAT的核转位；同时抑制AKT的过度激活，从而发挥抗心肌肥厚作用。
   • NF-κB通路：柽柳黄素可抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位，减少促炎细胞因子的转录。

3. 凋亡与细胞周期调控：柽柳黄素通过上调Bax/Bcl-2比值，激活caspase级联反应，诱导线粒体途径的凋亡。同时，它可通过上调p21和p27等CDK抑制因子，将细胞周期阻滞于G1/S或G2/M期。

4. 多药耐药逆转：柽柳黄素能够抑制ABC转运蛋白如ABCB1（P-gp）和ABCG2（BCRP）的活性，从而增加化疗药物在耐药肿瘤细胞内的积累，逆转多药耐药（MDR）现象。这一作用与其4'-O-甲基化结构密切相关，因为甲基化增强了其与转运蛋白的疏水相互作用。

成药性评价与药代动力学

基于前述理化性质，柽柳黄素展现出良好的成药性基础。其分子量（316.27 Da）符合“Lipinski五规则”（<500 Da），LogP（2.09）适中，TPSA（120.36 Ų）合理，且无明显的hERG抑制和Ames毒性风险。然而，其水溶性差（0.0916 mg/mL）是主要的成药性瓶颈，可能导致口服吸收不完全。

在药代动力学方面，柽柳黄素的口服生物利用度虽优于槲皮素，但仍相对较低。动物实验表明，口服后柽柳黄素在血浆中主要以葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物的形式存在，游离型浓度较低。其半衰期（t₁/₂）约为2-4小时，分布容积较大，提示其在组织中分布广泛。肝脏是其主要代谢器官，涉及II相结合反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化）和少量I相氧化反应。排泄途径以胆汁和尿液为主。值得注意的是，柽柳黄素对血脑屏障的低穿透性，虽然限制了其在脑部疾病中的应用，但也降低了中枢神经系统毒性的风险。

为改善其成药性，目前的研究策略包括：制备纳米制剂（如脂质体、聚合物胶束）、磷脂复合物、环糊精包合物以及前药设计（如磷酸酯前药），以增加其水溶性和口服生物利用度。此外，与P-糖蛋白抑制剂联用或设计成缓释制剂，也是提高其体内暴露量的潜在策略。

临床应用前景与展望

柽柳黄素作为一种兼具抗肿瘤、抗炎、心血管保护和抗菌活性的天然多靶点化合物，其临床应用前景广阔，但仍面临诸多挑战。

1. 抗肿瘤应用：鉴于其对乳腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤的抑制作用，以及逆转MDR的能力，柽柳黄素有望作为化疗增敏剂或辅助治疗药物，与常规化疗药（如阿霉素、紫杉醇）联用，以提高疗效并降低耐药性。未来需要开展更多的体内药效学研究和临床试验，以确定其最佳给药方案和剂量。

2. 抗感染应用：作为ClpP抑制剂，柽柳黄素代表了一种全新的抗菌策略——“抗毒力”治疗。与传统抗生素不同，它不直接杀死细菌，而是削弱其致病力，因此不易诱发耐药性。这一特性使其在治疗慢性、难治性金黄色葡萄球菌感染（如骨髓炎、植入物相关感染）中具有独特优势。未来的研究方向包括：优化其ClpP抑制活性（通过结构修饰提高IC₅₀）、评估其与现有抗生素的协同作用，以及开发局部给药制剂（如凝胶、敷料）用于皮肤和软组织感染。

3. 心血管疾病应用：柽柳黄素的抗心肌肥厚和抗纤维化作用，使其成为治疗高血压性心脏病和心力衰竭的候选药物。其低BBB穿透性在此成为优势，可避免中枢性副作用。未来需通过长期动物模型验证其疗效和安全性，并探索其与ACEI/ARB类药物的联合应用。

4. 其他潜在应用：柽柳黄素的抗炎和抗氧化活性，使其在治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病肾病、溃疡性结肠炎等炎症相关疾病中也具有潜在价值。此外，其对酪氨酸酶的抑制作用，提示其在化妆品行业作为美白剂的应用可能。

展望：尽管前景光明，柽柳黄素的临床转化仍面临几个关键问题：一是其水溶性和生物利用度的改善；二是其多靶点作用带来的潜在脱靶效应；三是需要建立更完善的药效学评价体系和生物标志物。未来，结合计算机辅助药物设计（CADD）进行结构优化，利用纳米递送系统提升靶向性，以及开展基于代谢组学和蛋白质组学的系统药理学研究，将是推动柽柳黄素走向临床的关键路径。

结语

柽柳黄素作为槲皮素的重要天然甲基化衍生物，凭借其独特的化学结构，在保留黄酮类化合物核心药理活性的同时，展现出更优的代谢稳定性、靶点选择性和安全性。从抗肿瘤、抗炎、心血管保护到新型抗菌机制（ClpP抑制），柽柳黄素的多效性药理作用使其成为一个极具研究价值和开发潜力的天然先导化合物。尽管在成药性方面仍存在水溶性差等挑战，但通过现代药物化学修饰和新型制剂技术的应用，这些问题有望得到解决。随着对其分子机制的深入理解和药代动力学特性的进一步优化，柽柳黄素及其衍生物有望在未来的肿瘤治疗、感染控制以及心血管疾病防治中发挥重要作用，为天然产物药物的临床转化提供新的范例。