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二氢香豆素

Name: 二氢香豆素
Brand: Biopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP3443

CAS号: 119-84-6

纯度: 98%

品牌: Biopurify

二氢香豆素是在 Melilotus officinalis 中发现的一种化合物。二氢香豆素是酵母 Sir2p 抑制剂。二氢香豆素还抑制人 SIRT1 和 SIRT2，IC 50 分别为 208 μM 和 295 μM。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
26.30
LogP
（油水分配系数的对数）
1.88
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.88
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.67
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
6.68
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
13.50
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
82.96
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
2.09
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
是
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

二氢香豆素（Dihydrocoumarin， CAS号：119-84-6），作为一种重要的天然苯并二氢吡喃酮类化合物，长久以来在香料工业和食品添加剂领域占有一席之地。然而，随着现代药理学研究的深入，其超越芳香特质的生物活性逐渐被揭示，使其从一种简单的风味物质转变为具有潜在治疗价值的药理活性分子。该化合物天然存在于豆科植物黄香草木犀（Melilotus officinalis）等植物中，其结构可视为经典香豆素骨架的还原形式。近年来，研究热点聚焦于其作为组蛋白去乙酰化酶Sirtuins家族（特别是SIRT1和SIRT2）抑制剂的活性，这为开发针对衰老相关疾病、代谢紊乱及癌症的新策略提供了线索。更值得注意的是，基于其植物来源的传统应用与现代药理学研究的交叉分析，二氢香豆素在调节凝血与纤溶系统方面展现出多靶点作用潜力，提示其在抗凝血治疗领域可能具有独特的应用价值。本文旨在系统综述二氢香豆素的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性参数及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

二氢香豆素的化学名称为3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-酮，分子式为C9H8O2，分子量为148.1610 g/mol。其结构核心是苯环与一个部分饱和的六元内酯环（二氢吡喃酮环）并合而成，相较于其氧化前体香豆素（Coumarin），其吡喃环的C3-C4双键被还原为单键，这一结构差异显著影响了其理化性质与生物活性。

在理化性质方面，二氢香豆素为无色至淡黄色液体或低熔点固体，具有宜人的香豆素样甜香。其脂水分配系数（LogP）为1.8751，表明该化合物具有一定亲脂性，但并非高度疏水，这有利于其穿透细胞膜。拓扑极性表面积（TPSA）较低，为26.30 Å²，进一步支持其良好的膜渗透性。水溶性数据为0.6658 mg/mL，属于微溶至难溶范围，这在其制剂开发中是需要考虑的因素。值得关注的是，其成药性预测参数显示其具有较高的血脑屏障透过能力，提示其可能作用于中枢神经系统靶点。此外，初步的毒性预测显示其hERG抑制风险为“否”，Ames试验结果为0.0（提示无致突变性信号），这些数据为其相对良好的安全性轮廓提供了初步支持。

植物来源与提取方法

二氢香豆素在自然界中主要存在于豆科草木犀属植物中，其中以黄香草木犀（Melilotus officinalis）最为著名。在该植物中，二氢香豆素并非以游离形式大量存在，而是其前体——邻羟基肉桂酸葡萄糖苷在植物组织损伤、干燥或发酵过程中，经内源性β-葡萄糖苷酶水解并进一步内酯化而形成。这一过程也解释了草木犀干草在霉变后香豆素类化合物含量升高，并可能对牲畜造成毒性的原因。

从植物材料中提取二氢香豆素，常采用有机溶剂萃取法。干燥并粉碎的草木犀植物材料，可用甲醇、乙醇或丙酮等极性溶剂进行索氏提取或浸渍提取。粗提物经减压浓缩后，可利用硅胶柱层析进行初步分离，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统可有效分离香豆素类化合物。进一步纯化可采用制备型高效液相色谱（HPLC），使用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相。此外，水蒸气蒸馏法也可用于从植物材料中直接获取挥发性成分，其中包含二氢香豆素。现代提取技术如超临界CO2流体萃取，因其操作温度低、溶剂残留少、选择性可调等优点，也适用于此类热敏性芳香化合物的提取，能获得更高纯度的产品。

药理活性研究

二氢香豆素的药理活性研究已从早期的抗菌、抗氧化扩展到更为复杂的细胞信号调控领域，其多方面的生物效应逐渐明晰。

Sirtuins抑制活性：这是目前二氢香豆素最受关注的药理活性。Sirtuins是一类依赖于NAD+的III类组蛋白去乙酰化酶，与寿命调节、代谢稳定、应激反应和肿瘤发生密切相关。研究表明，二氢香豆素是酵母Sir2p的有效抑制剂，并能剂量依赖性地抑制人类同源蛋白SIRT1和SIRT2，其半数抑制浓度（IC50）分别为208 μM和295 μM。通过抑制SIRT1/2，二氢香豆素可影响下游如p53、FOXO、PGC-1α等关键转录因子的乙酰化状态，进而调控细胞凋亡、代谢和自噬等过程。这为其在癌症治疗（如通过使促凋亡蛋白再乙酰化以诱导癌细胞死亡）和代谢性疾病干预中的应用提供了理论基础。
抗凝血与抗血栓活性：虽然直接针对二氢香豆素的抗凝血研究相对经典香豆素类（如华法林）较少，但其结构相似性及植物来源的传统用途（草木犀曾用于抗水肿）暗示其可能影响凝血系统。药理学网络分析提示，其作用可能与多个凝血/纤溶系统靶点相关，包括：抑制组织因子（F3）表达、影响凝血酶原（F2）及凝血因子VII、IX、X（F7, F9, F10）的活性或生成、干扰维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1（VKORC1）功能（类似华法林作用）、调节纤溶酶原激活物抑制剂-1（SERPINE1）水平以促进纤溶、以及影响血管性血友病因子（VWF）和抗凝蛋白C/蛋白S（PROC, PROS1）系统。这种多靶点特性可能带来不同于传统单靶点抗凝药的独特效应与安全性特征，值得实验验证。
其他生物活性：早期研究还表明二氢香豆素具有一定的抗菌和抗真菌活性。其抗氧化特性有助于清除自由基，减轻氧化应激损伤。此外，有报道称其可能影响细胞周期进程并诱导某些癌细胞分化。

作用机制与分子靶点

二氢香豆素的作用机制研究主要围绕其作为Sirtuins抑制剂展开，同时在抗凝血方面呈现多靶点调控网络。

Sirtuins抑制机制：二氢香豆素通过竞争性或变构方式结合于SIRT1和SIRT2的催化结构域，干扰其与底物肽段或辅因子NAD+的结合，从而抑制其去乙酰化酶活性。SIRT1抑制导致p53、NF-κB等转录因子乙酰化水平升高，前者可能促进细胞周期阻滞和凋亡，后者则调节炎症反应。SIRT2抑制主要影响细胞有丝分裂、微管动力学及代谢通路。这些作用共同构成了二氢香豆素在抗肿瘤、调节代谢和神经保护等领域的分子基础。
抗凝血相关靶点调控网络：其抗凝血潜力的机制可能涉及一个复杂的靶点群：
- 维生素K循环干扰：可能通过影响VKORC1，干扰凝血因子II、VII、IX、X以及抗凝蛋白C、S的γ-羧基化过程，使其失去活性，这与香豆素类抗凝药的经典机制类似。
- 凝血因子表达与活性调节：可能下调组织因子（F3）的表达，这是外源性凝血途径的启动子；也可能直接或间接抑制凝血因子Xa、IXa等关键蛋白酶活性。
- 纤溶系统增强：通过降低纤溶酶原激活物抑制剂-1（SERPINE1）的水平，解除其对组织型纤溶酶原激活物的抑制，从而增强纤维蛋白溶解能力。
- 血管内皮功能调节：可能影响血管性血友病因子（VWF）的分泌或功能，从而干扰血小板黏附；同时可能调节内皮细胞表面血栓调节蛋白-蛋白C系统（PROC, PROS1），增强天然抗凝通路。
  这种对凝血瀑布多个环节（启动、放大、纤维蛋白形成及溶解）的潜在干预，提示二氢香豆素可能具有广谱且平衡的抗凝效应。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数和现有文献，对二氢香豆素的成药性进行初步评价：

吸收与分布：中等LogP值和低TPSA预示其具有良好的口服生物利用度潜力，能够通过被动扩散被肠道有效吸收。其较高的血脑屏障透过性预测值，意味着它能够进入中枢神经系统，这对于靶向脑内SIRT2或治疗中枢相关疾病可能是有利特性，但也需关注潜在的中枢神经副作用。
代谢与排泄：作为香豆素衍生物，二氢香豆素在体内的代谢可能主要经由肝脏细胞色素P450酶系（如CYP2A6）催化氧化，也可能发生水解开环。其代谢产物及排泄途径（肾或胆汁）尚需具体实验数据阐明。与经典香豆素的相互作用（如与CYP酶的相互抑制或诱导）值得在开发中深入研究。
安全性初步评估：预测无hERG抑制风险是一个积极信号，降低了引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室速的风险。Ames试验阴性预测表明其遗传毒性风险较低。然而，必须指出，这些是基于计算的预测，需要实际的体外和体内毒理学实验（如急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性等）进行全面验证。历史上，大剂量香豆素具有肝毒性和出血风险，作为其类似物，二氢香豆素的长期安全性需严格评估。
药剂学考虑：其微溶于水的特性可能影响注射剂型的开发，但适合制成口服固体制剂（如片剂、胶囊）或通过增溶技术（如环糊精包合、纳米制剂）提高生物利用度。

完整的药代动力学特征，包括绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、分布容积、半衰期和清除率等，有待于在合适的动物模型和后续临床研究中获得。

临床应用前景与展望

二氢香豆素的多元化药理活性为其在多个治疗领域带来了潜在的应用前景，同时也面临着挑战。

潜在应用方向：
- 抗血栓治疗领域：鉴于其对凝血系统多靶点的潜在调控作用，二氢香豆素或可被开发为一种新型多靶点抗凝/抗血栓药物。与现有单靶点药物（如Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂）相比，其多环节干预可能提供更平衡的止血与抗凝效果，或适用于对现有药物反应不佳的复杂血栓性疾病。需要深入研究其量效关系、出血风险及与其他抗凝药的差异。
- 肿瘤治疗：作为SIRT1/2抑制剂，二氢香豆素可与其他化疗药物或靶向药物联用，通过诱导癌细胞凋亡、抑制增殖和侵袭，发挥协同抗肿瘤效应。尤其针对SIRT过表达的癌症类型。
- 代谢性疾病与神经退行性疾病：SIRT1在糖脂代谢中扮演关键角色，其抑制剂可能为糖尿病、非酒精性脂肪肝等提供新思路。SIRT2与α-突触核蛋白聚集相关，抑制SIRT2被认为是帕金森病的潜在策略，二氢香豆素的入脑能力使其在此领域具有价值。
- 作为先导化合物进行结构优化：其相对简单的结构为化学修饰提供了便利。通过结构改造，如引入特定官能团，可以进一步提高其对特定Sirtuin亚型的选择性、增强抗凝活性或改善药代动力学性质，从而开发出更具临床优势的衍生物。
挑战与展望：
- 活性强度与选择性：目前报道的抑制SIRT1/2的IC50值在微摩尔级别，活性有待提高。其对SIRT1和SIRT2的选择性有限，未来需要通过结构生物学指导下的合理药物设计，开发出亚型选择性更高的抑制剂。
- 作用机制与安全性的深入阐明：尤其是其多靶点抗凝血机制需要详尽的体外生化实验和体内疾病模型验证。其出血风险、与其他药物的相互作用以及长期毒性必须得到严格评估。
- 制剂开发：解决其水溶性问题，开发出适合不同给药途径的稳定制剂。
- 临床转化研究：从临床前研究成功过渡到临床试验，需要大量的资源投入和严谨的实验设计，以确证其有效性和安全性。

结语

二氢香豆素，这一源于草木犀的天然分子，已从传统的香料成分蜕变为一个具有丰富药理活性和明确分子靶点的潜在药物先导化合物。其作为Sirtuins抑制剂的核心活性，以及与凝血系统多个关键靶点潜在的关联，揭示了其在抗肿瘤、抗血栓、代谢调节等多重疾病领域的应用潜力。尽管其在活性强度、选择性和完整的成药性评价方面仍面临挑战，但其所展现的多靶点作用特点为开发新型治疗药物提供了独特思路。未来的研究应聚焦于通过结构优化提升其效力和选择性，利用系统药理学和实验手段深入阐明其复杂的作用网络，并开展系统的临床前安全性与药效学评价。随着研究的不断深入，二氢香豆素及其衍生物有望在天然产物向现代药物转化的道路上迈出坚实的一步，为相关疾病的治疗提供新的候选策略。