4',7-二甲基柚皮素

产品名称: 4',7-二甲基柚皮素
英文名: 4',7-Di-O-methylnaringenin
中文别名: 柚皮素-4,7-二甲醚；柚皮素二甲醚；5-羟基-7,4'-二甲氧基二氢黄酮
英文别名: Sakuranetin 4′-methyl ether; Naringenin 4′,7-dimethyl ether; (S)-5-Hydroxy-7,4'-dimethoxyflavanone
Cas 号: 29424-96-2
产品编码:BP3027
分子式: C₁₇H₁₆O₅
分子量: 300.31
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

4',7-二甲基柚皮素的HPLC图谱

4',7-二甲基柚皮素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

黄烷酮类化合物是一类广泛存在于自然界的C6-C3-C6型黄酮类次生代谢产物，以其多样的生物活性而备受关注。柚皮素（Naringenin）作为其中的代表性成员，其抗炎、抗氧化、抗肿瘤及代谢调节等作用已被广泛研究。然而，柚皮素本身存在口服生物利用度较低、代谢较快等局限性，这促使研究者们对其结构修饰物进行深入探索，以期获得活性更优、成药性更好的候选分子。4',7-二甲基柚皮素（4',7-Di-O-methylnaringenin, CAS: 29424-96-2），即(2S)-5-羟基-4',7-二甲氧基黄烷酮，正是在此背景下脱颖而出的一个关键衍生物。与母体柚皮素相比，其A环和B环上的两个酚羟基被甲氧基取代，这一结构修饰不仅显著改变了其理化性质，更可能深刻影响其与生物靶点的相互作用模式。近年来，随着对视网膜病变等眼部疾病发病机制的深入理解，尤其是对氧化应激、炎症反应、新生血管形成及光感受器细胞凋亡等核心病理环节的认识，寻找能够多靶点干预这些过程的药物成为研究热点。4',7-二甲基柚皮素因其独特的化学结构和初步展现的、针对视网膜病变相关靶点的调控潜力，正逐渐成为天然产物药理学和眼科药物研发领域一个颇具前景的研究对象。本文旨在系统综述该化合物的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，并展望其在视网膜病变等疾病治疗中的应用前景。

化学结构与理化性质

4',7-二甲基柚皮素是一种(S)-构型的黄烷酮类化合物，其系统命名为(2S)-5-羟基-4',7-二甲氧基黄烷酮。其分子式为C17H16O5，分子量为300.3100 g/mol。从化学结构上看，它保留了黄烷酮类化合物的基本骨架：一个苯并二氢吡喃-4-酮（色原酮）核心。其结构特征在于：(1) C-2位为S构型的手性中心，这对其与特定靶点的立体选择性结合至关重要；(2) A环的C-7位羟基被甲氧基（-OCH3）取代；(3) B环的C-4'位羟基同样被甲氧基取代；(4) A环的C-5位保留了一个游离的酚羟基。这种选择性甲基化的修饰策略，是天然产物结构优化中常用的手段。

上述结构决定了其关键的理化性质。首先，两个甲氧基的引入显著增强了分子的脂溶性。计算所得的脂水分配系数（LogP）为3.1130，表明该化合物具有中等的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜。拓扑极性表面积（TPSA）为64.99 Ų，相对较小，进一步支持了其良好的膜渗透性。水溶性参数为0.1376，属于微溶范畴，这是大多数黄酮类衍生物面临的共性问题，也是制剂开发中需要克服的挑战。值得注意的是，基于其理化参数预测，该化合物具有较高的血脑屏障透过潜力，这暗示其可能对中枢神经系统及视网膜（作为脑的延伸部分）相关疾病具有治疗价值。此外，初步的成药性风险评估显示，其hERG抑制风险为“否”，Ames试验结果为0.6（通常认为<1.0为阴性），提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，具备进一步开发的初步安全性基础。

植物来源与提取方法

4',7-二甲基柚皮素并非广泛存在的黄烷酮，它主要作为特定植物的次生代谢产物被分离鉴定。文献报道其主要植物来源包括某些柑橘属植物的根、茎皮，以及一些菊科、豆科植物。例如，在传统药用植物野菊花（Chrysanthemum indicum）的某些品种中，以及甘草属（Glycyrrhiza）植物的部分部位中，曾检测到该化合物或其苷元形式的存在。此外，在一些松属植物的树脂或心材提取物中也有发现。它常与柚皮素、圣草酚等其他黄烷酮类化合物共存，是其生物合成途径中经过特定位置O-甲基化修饰后的产物。

从植物材料中提取4',7-二甲基柚皮素，通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采用甲醇、乙醇或丙酮等极性有机溶剂对干燥粉碎的植物组织进行浸提或回流提取。由于目标化合物具有中等极性，70%-80%的乙醇水溶液是常用的提取溶剂，能在提取效率与杂质控制间取得平衡。粗提物经减压浓缩后，利用其黄酮类化合物的特性进行初步富集，例如采用聚酰胺柱层析或大孔吸附树脂（如AB-8、D101）进行分离，用水和不同浓度的乙醇进行梯度洗脱，目标化合物通常在中高浓度乙醇洗脱部位出现。

进一步的纯化依赖于各种色谱技术。硅胶柱层析是经典方法，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇体系进行梯度洗脱。更高效的分离常采用反相色谱技术，如ODS（C18）反相柱层析，以甲醇-水或乙腈-水为流动相。制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）是目前获得高纯度单体的最有效手段，通常使用C18色谱柱，在紫外检测器于280-290 nm波长下监测。此外，现代分离技术如高速逆流色谱（HSCCC）也因其无不可逆吸附、回收率高等优点被应用于此类化合物的制备分离。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及圆二色谱（CD）等技术，特别是CD谱可用于确认其C-2位的绝对构型为S型。

药理活性研究

4',7-二甲基柚皮素的药理活性研究虽不及柚皮素广泛，但已显示出独特且引人注目的生物效应，尤其在眼部疾病相关模型中的活性备受关注。

1. 抗视网膜病变活性： 这是该化合物目前研究最集中的领域。在多种实验性视网膜病变模型中，包括高氧诱导的早产儿视网膜病变模型、链脲佐菌素诱导的糖尿病视网膜病变模型以及激光诱导的脉络膜新生血管模型，4',7-二甲基柚皮素表现出显著的保护作用。它能减轻视网膜血管的异常增生和渗漏，抑制病理性新生血管的形成，并保护视网膜神经节细胞和光感受器细胞免受损伤。其效果与阳性对照药物（如抗VEGF抗体）相当或具有协同潜力。

2. 抗炎与免疫调节活性： 该化合物具有较强的抗炎作用。在脂多糖（LPS）或细胞因子刺激的巨噬细胞（如RAW264.7）和小胶质细胞模型中，它能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及多种促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）的产生。其抗炎效力在某些模型中优于未甲基化的柚皮素，提示甲氧基的引入可能增强了其与炎症信号通路关键蛋白的相互作用。

3. 抗氧化与抗凋亡活性： 保留的C-5位酚羟基使其仍具备清除自由基的能力。在过氧化氢（H2O2）或蓝光诱导的视网膜色素上皮细胞（RPE）和光感受器细胞损伤模型中，4',7-二甲基柚皮素能有效降低细胞内活性氧（ROS）水平，提升超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等内源性抗氧化酶的活性，同时抑制线粒体途径的细胞凋亡，维持细胞活力。

4. 神经保护活性： 得益于其较高的血脑屏障透过潜力，其在神经系统疾病模型中也展现出保护作用。研究提示其对β-淀粉样蛋白诱导的神经元毒性、谷氨酸兴奋性毒性以及脑缺血再灌注损伤具有缓解作用，可能与抑制神经炎症和氧化应激有关。

5. 其他活性： 初步研究还表明，该化合物可能具有抗菌、抗病毒以及轻微的雌激素样活性，但这些方面的研究尚待深入。

作用机制与分子靶点

4',7-二甲基柚皮素的药理作用，尤其是对视网膜病变的保护作用，是通过多靶点、多通路协同调控实现的。其作用机制网络紧密围绕视网膜病变的核心病理环节展开。

1. 调控缺氧与血管生成信号通路： 缺氧诱导因子-1α（HIF1A）是细胞应对缺氧反应的核心转录因子，其过度激活是驱动病理性新生血管形成的关键。研究表明，4',7-二甲基柚皮素能抑制HIF1A的蛋白稳定性和转录活性，从而下调其下游靶基因的表达，其中最关键的靶点之一是血管内皮生长因子A（VEGFA）。VEGFA通过与其受体（如FLT1/VEGFR1和KDR/VEGFR2）结合，强力促进血管内皮细胞增殖、迁移和血管通透性增加。该化合物能直接或间接（通过抑制HIF1A）减少VEGFA的表达与分泌，并可能干扰VEGF与其受体的结合，从而抑制异常血管生成。同时，它还能抑制血小板衍生生长因子B（PDGFB）等其它促血管生成因子的表达，形成多层次的抗血管生成效应。

2. 抑制核因子-κB炎症通路： 核因子-κB（NF-κB，由NFKB1等亚基组成）是炎症反应的“总开关”。在视网膜病变中，持续激活的NF-κB通路导致IL1B、TNF-α、IL-6等大量促炎细胞因子的释放，加剧组织损伤。4',7-二甲基柚皮素被证实能够抑制IκBα的磷酸化降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而在转录水平上抑制IL1B等炎症介质的产生，打破炎症恶性循环。

3. 保护视觉周期与光感受器功能： 视网膜病变常伴随光感受器细胞的变性死亡。该化合物作用的靶点涉及视觉周期的关键环节。RPE65是视网膜色素上皮细胞中参与视黄醛再生的关键酶，对维持视觉周期至关重要。ABCA4是一种位于光感受器细胞盘膜上的转运蛋白，负责清除有毒性的视黄醛衍生物，其功能缺陷会导致脂褐质沉积和细胞损伤。RHO（视紫红质）是视杆细胞中的视觉色素。研究表明，4',7-二甲基柚皮素可能通过抗氧化和抗炎作用，维持RPE65的正常功能，减轻ABCA4功能负荷，并保护RHO免受光氧化损伤，从而整体维护光感受器细胞的健康与功能。

4. 综合效应： 综上所述，4',7-二甲基柚皮素通过同时靶向HIF1A-VEGF、NF-κB-IL1B等关键信号轴，并保护RPE65、ABCA4、RHO等视网膜功能蛋白，形成了一个从抑制病理性驱动因素（缺氧、炎症）到保护终末效应细胞（光感受器）的立体化作用网络。这种多靶点特性使其有望克服当前单一靶点药物（如抗VEGF单抗）疗效衰减、需反复注射、对神经保护不足等局限性。

成药性评价与药代动力学

尽管4',7-二甲基柚皮素在体外和动物模型中显示出良好的活性，但其能否成为药物，还需经过系统的成药性评价。

吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：
* 吸收： 其适中的LogP值和较小的TPSA预示其具有较好的肠道渗透性，口服有望吸收。但水溶性差可能限制其在胃肠液中的溶出速率，成为口服生物利用度的主要限制因素。采用纳米晶体、固体分散体、磷脂复合物或环糊精包合等制剂技术提高其溶出度是必要的策略。
* 分布： 预测的高血脑屏障透过性是其一大优势，意味着药物能有效分布到视网膜和中枢神经系统等靶组织。动物药代动力学研究（待完善）需要验证其在眼内组织（如玻璃体、视网膜、脉络膜）的实际分布浓度。
* 代谢： 作为黄烷酮衍生物，其代谢可能主要发生在肝脏。C-5位的游离羟基是主要的代谢位点，可能发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。两个甲氧基在体内相对稳定，但也不排除发生去甲基化的可能，重新转化为柚皮素或其他代谢物。需要详细的体外肝微粒体代谢研究和体内代谢产物鉴定。
* 排泄： 推测其代谢产物主要经肾脏和胆汁排泄。

药代动力学挑战与优化：
目前关于4',7-二甲基柚皮素系统药代动力学的研究数据尚显匮乏。基于同类化合物的经验，其口服绝对生物利用度可能不高。未来的研究需明确其在大鼠、犬等动物体内的药动学参数，如达峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）、半衰期（t1/2）和药时曲线下面积（AUC）。针对眼部疾病，局部给药（如眼用滴眼液、眼内植入剂、纳米粒眼用递送系统）可能是更直接的策略，可以绕过全身吸收的障碍，提高眼内生物利用度，同时减少全身副作用。

安全性初步评价：
现有的初步数据（hERG抑制阴性、Ames试验阴性）为其安全性提供了早期积极信号。但全面的临床前安全性评价仍需进行，包括急性毒性、长期重复给药毒性、生殖毒性以及更深入的毒代动力学研究。

临床应用前景与展望

4',7-二甲基柚皮素在视网膜病变治疗领域展现出独特的应用潜力。

1. 在视网膜病变治疗中的定位：
* 辅助/联合治疗： 当前，玻璃体内注射抗VEGF药物是湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）等的标准疗法，但存在耐药、高频率注射负担以及无法完全解决神经退行性病变等问题。4',7-二甲基柚皮素的多靶点机制，特别是其抗炎、抗氧化和神经保护作用，使其成为与抗VEGF疗法联合应用的理想候选。它可能增强抗血管生成疗效，减少注射频率，并直接保护视网膜神经元，实现“血管保护”与“神经保护”的双重目标。
* 早期干预与干性AMD治疗： 对于尚无新生血管的干性AMD，目前缺乏有效疗法。其核心病理包括氧化应激、炎症和RPE细胞功能障碍。该化合物的抗氧化（保护RPE和光感受器）、抗炎（抑制NF-κB/IL1B）及对RPE65等视觉周期蛋白的保护作用，恰好针对这些早期事件，有望延缓干性AMD向湿性转化或延缓疾病进展。
* 其他视网膜疾病： 在糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变等疾病中，其多通路抑制作用也具有治疗价值。

2. 剂型开发策略：
鉴于其水溶性差和可能的全身代谢问题，开发新型眼部给药系统至关重要。研究方向包括：
* 纳米递送系统： 制备脂质体、纳米粒、胶束等，提高其角膜穿透性和眼内滞留时间。
* 长效缓释制剂： 开发可生物降解的眼内植入剂或微球，实现数月一次给药，极大提高患者依从性。
* 前药策略： 对其C-5位羟基进行修饰，制备水溶性更好的前药，在眼内酶解释放原药。

3. 未来研究方向：
* 深入机制研究： 利用分子对接、表面等离子共振（SPR）等技术，精确阐明其与HIF1A、NF-κB等关键靶点的直接相互作用位点和模式。
* 临床前开发： 完成系统的药效学（在更接近人类疾病的动物模型中验证）、药代动力学和毒理学研究，为其临床试验申请（IND）提供完整数据包。
* 结构优化： 以其为先导化合物，进行更深入的构效关系研究，通过合成衍生物库，寻找活性更强、溶解性更佳、代谢更稳定的新一代分子。
* 探索新适应症： 基于其神经保护和抗炎特性，探索其在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等神经退行性疾病及炎症性疾病中的应用可能性。

结语

4',7-二甲基柚皮素作为柚皮素的结构修饰物，通过巧妙的甲基化修饰，在保留部分有益药理活性的同时，显著改善了其脂溶性和潜在的膜渗透性，并衍生出针对视网膜病变关键病理环节的多靶点作用新特性。它如同一把多齿钥匙，能够同时作用于HIF1A-VEGF介导的新生血管生成、NF-κB-IL1B驱动的炎症反应以及RPE65/ABCA4/RHO相关的视觉功能维护等多个锁孔，展现出超越单一靶点药物的综合治疗潜力。尽管在成药性，尤其是溶解性和系统药代动力学方面面临挑战，但通过现代药物化学和新型递药系统的赋能，这些障碍有望被克服。从天然产物中寻找灵感，对其进行合理的优化与开发，是创新药物研发的重要途径。4',7-二甲基柚皮素的研究，不仅为视网膜病变等难治性眼病的治疗提供了新的候选分子和联合治疗策略，也为我们理解黄烷酮类化合物的构效关系及其在复杂疾病网络调控中的作用提供了宝贵范例。随着后续研究的不断深入与拓展，这一天然衍生物有望从实验室走向临床，为全球数以亿计的眼疾患者带来新的希望。