5,7-二羟基色原酮

英文名: 5,7-Dihydroxychromone
中文别名:
英文别名: 5,7-Dihydroxy-4H-chromen-4-one
Cas 号: 31721-94-5
产品编码：BP0081
分子式: C₉H₆O₄
分子量: 178.143
来源: various plant materials, e.g. Garcinia conrauana bark and peanut shells

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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5,7-二羟基色原酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

色酮类化合物是一类广泛存在于自然界的苯并γ-吡喃酮衍生物，是许多药用植物发挥生物活性的重要物质基础。其中，5,7-二羟基色原酮（5,7-Dihydroxychromone, CAS: 31721-94-5）作为一种结构相对简单但功能多样的母核化合物，近年来日益受到天然产物药理学研究者的关注。该化合物不仅是多种黄酮类、色原酮类复杂天然产物的关键生物合成前体与代谢产物，其自身也展现出广泛的生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤以及神经保护等作用。

尤其值得关注的是，随着系统药理学和网络药理学的发展，研究发现5,7-二羟基色原酮的潜在作用靶点与子宫内膜异位症这一复杂妇科疾病的病理网络高度相关。子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性的慢性炎症性疾病，其特征是子宫内膜样组织在子宫腔外生长，伴随疼痛、不孕及盆腔粘连，其治疗面临巨大挑战。现有药物常伴有副作用或疗效有限，因此，从天然产物中寻找多靶点、高效低毒的新型治疗分子成为重要研究方向。5,7-二羟基色原酮因其对单胺氧化酶A（MAOA）、雌激素受体（ESR1/ESR2）、肿瘤坏死因子（TNF）、ATP结合盒转运蛋白（如ABCB1、ABCG2）以及炎症介质合成酶（如ALOX5）等多个子宫内膜异位症相关靶点的潜在调控能力，显示出独特的治疗潜力。

本文旨在系统综述5,7-二羟基色原酮的化学特性、植物来源、药理活性，并重点围绕其在子宫内膜异位症中的多靶点作用机制、成药性特征及临床应用前景进行深入探讨，以期为该天然产物的深度开发与转化研究提供科学依据。

化学结构与理化性质

5,7-二羟基色原酮的化学名称为5,7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮，分子式为C9H6O4，分子量为178.1430。其基本骨架为苯环（A环）与含氧杂环（C环，γ-吡喃酮环）稠合而成的色原酮核心结构。两个酚羟基分别位于A环的第5位和第7位，这是其发挥多种生物活性的关键药效团。

从理化性质分析，该化合物具有典型的酚类特性。其计算脂水分配系数（LogP）为0.9922，表明其具有适度的亲脂性，但整体偏向亲水，这与其分子中存在两个强极性羟基有关。拓扑极性表面积（TPSA）为70.67 Ų，进一步印证了其较好的极性。水溶性预测值为1.2174 mg/mL，属于微溶至可溶范围，这有利于其在生物体内的吸收和分布。然而，其穿越血脑屏障（BBB）的能力被预测为“低”，提示其可能不易进入中枢神经系统，这对于主要作用于外周系统的药物而言，有时可视为一种优势，可减少中枢副作用。在早期安全性筛选中，其hERG抑制风险为“否”，表明潜在的致心律失常风险较低；Ames试验值为1.2，初步提示其致突变风险较低，但需进一步的实验验证。

5,7-二羟基色原酮的紫外光谱在约250 nm和300 nm处有特征吸收峰，分别对应于苯甲酰系统和肉桂酰系统的吸收。其酚羟基使其具有较强的抗氧化能力，能够通过氢原子转移或单电子转移机制清除自由基。结构上的羰基和羟基也使其易于与金属离子螯合，并可作为氢键供体/受体与多种生物大分子（如酶、受体）发生相互作用。

植物来源与提取方法

5,7-二羟基色原酮在植物界中分布广泛，常作为苷元或以前体形式存在于多种药用植物中。其主要来源包括：
1. 禾本科植物：如小麦、大麦的幼苗，是早期发现该化合物的重要来源。
2. 蕨类植物：在许多蕨类植物中均有检出，是其次级代谢产物之一。
3. 菊科植物：如蒿属、菊苣属等植物中常含有其衍生物。
4. 唇形科植物：在一些药用植物如夏枯草、迷迭香的相关研究中也有发现。
5. 其他来源：豆科、蔷薇科等植物中也存在其糖苷或甲基化衍生物，经水解或代谢后可产生5,7-二羟基色原酮。

在提取分离方面，常根据其极性和溶解性特点，采用溶剂提取法结合现代色谱技术。
1. 提取：常用甲醇、乙醇、丙酮或不同比例的醇-水混合溶剂对植物材料进行浸提、回流或超声辅助提取。由于其含有酚羟基，在提取过程中需注意避免强酸、强碱或长时间高温处理，以防止结构破坏。
2. 分离纯化：粗提物经减压浓缩后，可采用液-液萃取（如用乙酸乙酯萃取酚性部分）进行初步富集。进一步的纯化主要依赖柱层析技术，如硅胶柱层析、聚酰胺柱层析或葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析。反相高效液相色谱（RP-HPLC）是获得高纯度单体的最终有效手段，常用甲醇-水或乙腈-水作为流动相。
3. 鉴定：化合物的结构鉴定主要依靠光谱学方法，包括紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、质谱（MS，特别是高分辨质谱HR-MS）以及核磁共振谱（NMR，包括1H NMR和13C NMR）。其NMR谱中，A环上5,7-二取代的质子信号（通常为两个间位耦合的芳香质子，δ ~6.1 ppm和~6.3 ppm，J ≈ 2.0 Hz）以及C环上H-2和H-3的特征信号是重要的结构鉴定依据。

药理活性研究

5,7-二羟基色原酮虽结构简单，但药理活性谱广泛，主要涵盖以下几个方面：

1. 抗氧化活性：作为典型的酚类化合物，其5位和7位的酚羟基是强效的电子供体，能有效清除DPPH自由基、ABTS自由基阳离子、超氧阴离子和羟基自由基，并具有还原Fe³⁺的能力。其抗氧化活性是许多下游药理作用的基础。
2. 抗炎活性：在多种细胞炎症模型（如脂多糖诱导的巨噬细胞RAW264.7）中，5,7-二羟基色原酮能显著抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生。其抗炎作用与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活密切相关。
3. 抗肿瘤活性：研究表明，该化合物对多种癌细胞系（如乳腺癌、肝癌、结肠癌、肺癌）表现出生长抑制和诱导凋亡的作用。其机制涉及诱导细胞周期阻滞（如G2/M期）、激活 caspase 级联反应、调节Bcl-2/Bax蛋白比例以及抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。
4. 神经保护活性：在氧化应激或神经毒素诱导的神经元损伤模型中，5,7-二羟基色原酮显示出保护作用。其机制不仅源于直接的抗氧化，还可能涉及抑制单胺氧化酶（MAO，特别是MAO-A）、调节神经递质水平以及激活细胞内的内源性防御通路（如Nrf2/ARE通路）。
5. 酶抑制活性：除了MAO，该化合物还被报道对黄嘌呤氧化酶（XOD）、环氧合酶-2（COX-2）、5-脂氧合酶（5-LOX）等与炎症和氧化应激相关的酶具有抑制作用。
6. 对子宫内膜异位症的潜在治疗作用：基于其抗炎、抗氧化、调节雌激素效应以及可能的镇痛（通过影响疼痛介质）等多重作用，该化合物在子宫内膜异位症的实验模型中展现出应用前景。其可能通过抑制异位内膜细胞的增殖、侵袭和血管生成，并调节盆腔微环境的炎症状态来发挥作用。

作用机制与分子靶点

针对子宫内膜异位症这一复杂疾病，5,7-二羟基色原酮的作用机制呈现出多靶点、多通路协同的特点。基于其理化性质和已有药理研究，其潜在的作用靶点网络可解析如下：

1. 调节雌激素受体信号（ESR1与ESR2）：子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病。5,7-二羟基色原酮的结构与某些植物雌激素有相似之处，可能作为选择性雌激素受体调节剂（SERM），以不同的亲和力与ESR1和ESR2结合，从而调控下游基因转录，抑制异位内膜细胞的雌激素依赖性生长。其对ESR2（β亚型）的可能选择性作用尤其值得关注，因为ESR2被认为在抑制细胞增殖和炎症中扮演更重要的角色。
2. 抑制炎症与氧化应激关键介质：
   • TNF-α：作为核心促炎因子，TNF-α在子宫内膜异位症病灶的形成和疼痛中起关键作用。该化合物可通过上游信号抑制TNF-α的产生，或干扰其下游通路。
   • 5-脂氧合酶（ALOX5）：ALOX5催化产生白三烯，是强效的促炎和趋化介质。抑制ALOX5可减轻病灶的炎症和疼痛。
   • 黄嘌呤氧化酶（XDH）：XDH是活性氧（ROS）的重要来源。抑制XDH可降低氧化应激水平，减轻组织损伤和炎症。
   • 无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1（APEX1）：APEX1参与DNA损伤修复和氧化应激反应，在癌细胞（包括异位内膜细胞）中常过表达，促进其存活。抑制APEX1可能增强异位内膜细胞对氧化应激的敏感性。
3. 影响神经递质代谢与疼痛感知：
   • 单胺氧化酶A（MAOA）：MAOA降解单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素）。MAOA抑制剂常用于治疗抑郁和焦虑，而子宫内膜异位症患者常伴有慢性盆腔痛和情绪障碍。抑制MAOA可能通过提升中枢及外周单胺水平，发挥抗抑郁和调节内脏疼痛敏感性的作用。
   • 腺苷A3受体（ADORA3）：ADORA3的激活具有抗炎和镇痛效应。某些色酮衍生物是已知的ADORA3激动剂，5,7-二羟基色原酮可能通过类似机制发挥作用。
4. 逆转多药耐药（靶向ABC转运蛋白）：
   • P-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（ABCG2）：这些外排泵在子宫内膜异位症病灶中可能过表达，导致局部药物浓度降低，影响疗效。研究表明，一些黄酮/色原酮类化合物是ABC转运蛋白的有效抑制剂。5,7-二羟基色原酮可能通过抑制ABCB1和ABCG2的功能，逆转异位内膜细胞对治疗药物的耐药性，提高化疗药物或激素类药物的疗效。

综上所述，5,7-二羟基色原酮可能通过同时作用于“激素调节（ESR）—炎症氧化（TNF/ALOX5/XDH/APEX1）—神经疼痛（MAOA/ADORA3）—药物转运（ABCB1/ABCG2）”这一多维网络，对子宫内膜异位症实现协同治疗，这符合现代复杂疾病多靶点治疗策略的理念。

成药性评价与药代动力学

尽管5,7-二羟基色原酮在体外显示出良好的生物活性，但其能否成为药物候选分子，还需经过系统的成药性评价。

1. 类药性初步评估：根据其分子量（<500）、LogP（~1，理想范围通常1-3）、氢键供体（2个OH）和受体（4个）数量，其基本符合Lipinski“五规则”，提示其具有较好的口服吸收潜力。适中的TPSA和LogP也预示着其可能具有可接受的膜渗透性。
2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与挑战：
   • 吸收：其微溶性和适度的渗透性可能使其口服生物利用度面临挑战。酚羟基的存在使其在胃肠道可能发生II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致首过效应。
   • 分布：预测的血脑屏障穿透性低，对于主要作用于外周系统的子宫内膜异位症治疗而言，可能减少中枢神经系统副作用，是一个潜在优势。但其与血浆蛋白的结合程度尚需实验确定。
   • 代谢：作为酚类化合物，其是肝脏和肠道中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶（SULT）的常见底物，代谢可能较为迅速，导致体内半衰期较短。
   • 排泄：代谢产物主要通过肾脏或胆汁排泄。
3. 安全性初步指标：hERG抑制阴性是一个有利的安全信号。Ames试验值1.2需谨慎解读，通常认为比值>2才有致突变风险，但仍需通过更完整的遗传毒性测试来确认。
4. 药剂学考虑：为了提高其生物利用度，可能需要采用药剂学策略，如制成纳米晶体、脂质体、环糊精包合物或前药（如酯化酚羟基以增加脂溶性和代谢稳定性）。

目前，关于5,7-二羟基色原酮系统药代动力学研究的公开报道较少，这是其走向开发必须填补的空白。未来的研究需要建立灵敏的体内分析检测方法，明确其在不同动物模型中的药动学参数。

临床应用前景与展望

5,7-二羟基色原酮作为一种多靶点作用的天然产物先导化合物，在子宫内膜异位症的治疗领域具有独特的开发前景，但也面临诸多挑战。

应用前景：
1. 作为多靶点治疗药物：针对子宫内膜异位症多因素交织的病理特点，开发单一靶点药物往往疗效有限。5,7-二羟基色原酮同时干预炎症、氧化、激素和疼痛通路，可能实现“一石多鸟”的治疗效果，尤其适用于对现有激素疗法不耐受或疗效不佳的患者。
2. 作为耐药逆转剂：与常规激素或化疗药物联用，其潜在的ABC转运蛋白抑制能力可能有助于克服病灶局部药物耐受，提高联合用药方案的疗效。
3. 改善伴随症状：通过抑制MAOA和调节ADORA3，该化合物可能对子宫内膜异位症相关的慢性疼痛、焦虑和抑郁等共病症状产生积极影响，提升患者生活质量。
4. 结构优化与衍生物开发：以其为母核进行结构修饰（如引入特定基团以增强对某个靶点的选择性、改善药代性质），有望发现活性更强、成药性更优的新一代衍生物。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 靶点验证与机制深化：目前其与上述靶点的直接相互作用大多基于计算预测或间接证据，亟需通过表面等离子共振（SPR）、等温滴定量热（ITC）、共结晶或细胞热位移分析（CETSA）等技术进行实验验证，并阐明其具体的结合模式和功能调控机制。
2. 系统药效学评价：需要在更贴近人类疾病的动物模型（如小鼠子宫内膜异位自体移植模型）中，综合评价其对病灶体积、炎症浸润、纤维化、血管生成以及疼痛行为的影响。
3. 全面的成药性开发：必须开展系统的ADME、毒理学（急毒、长毒、生殖毒性等）研究，评估其治疗窗口。同时，探索合适的给药途径和剂型，以克服其潜在的生物利用度低、代谢快等缺陷。
4. 探索联合用药策略：研究其与GnRH激动剂、孕激素或非甾体抗炎药等的联合用药方案，探索协同增效、降低各自剂量与毒副作用的可能性。

结语

5,7-二羟基色原酮作为自然界赋予的一个结构精巧的分子，其价值远不止于作为复杂天然产物的生物合成中间体。其在抗氧化、抗炎、调节激素信号和影响神经递质等多方面的内在活性，恰好与子宫内膜异位症这一复杂疾病的病理网络形成了令人瞩目的呼应。从单一的抗炎分子到一个潜在的多靶点治疗候选者，其研究范式的转变体现了现代天然产物药理学从现象描述向机制深度挖掘和网络整合的发展趋势。

尽管从实验室研究到临床成功应用仍有漫长的道路，且其自身在药代动力学方面可能存在短板，但5,7-二羟基色原酮无疑为开发治疗子宫内膜异位症及其他慢性炎症性疾病的新型药物提供了一个极具启发性的先导结构。未来的研究应聚焦于实验验证其多靶点作用机制、利用药物化学手段进行合理优化以改善其成药性，并在严谨的临床前模型中确认其疗效与安全性。通过跨学科的持续努力，这一简单的天然分子有望孕育出应对复杂疾病挑战的新希望。