产品名称: 鸦胆子苷A
英文名: Bruceoside A
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 63306-30-9
产品编码:BP5335
分子式: C₃₂H₄₂O₁₆
分子量: 682.672
来源:
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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鸦胆子苷A的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

鸦胆子苷A（Bruceoside A）：从天然产物到抗肿瘤候选药物的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。中国传统医学中，鸦胆子（Fructus Bruceae）作为一味重要的中药材，其药用价值最早可追溯至《本草纲目拾遗》，被记载用于治疗痢疾、疟疾及疣赘等疾病。现代药理学研究揭示，鸦胆子提取物具有显著的抗肿瘤、抗炎、抗寄生虫等多种生物活性，其中苦木素类化合物（quassinoids）被认为是其主要活性成分群。

鸦胆子苷A（Bruceoside A，CAS号：63306-30-9）是鸦胆子中分离得到的一种具有代表性的苦木素糖苷类化合物。该化合物于20世纪80年代首次被报道，其独特的化学结构和显著的抗肿瘤活性迅速引起了国际天然产物化学界和药理学界的广泛关注。鸦胆子苷A属于苦木素内酯类（quassinoid lactone）化合物，其分子骨架为高度氧化的三萜类结构，并连接有一个糖基单元，这种结构特征赋予了它独特的理化性质和生物活性谱。

近年来，随着肿瘤发病率的持续攀升和现有化疗药物耐药性问题的日益严峻，从天然产物中寻找新型、高效、低毒的抗肿瘤先导化合物成为药物研发的热点方向。鸦胆子苷A凭借其独特的化学空间、明确的抗肿瘤活性以及相对较低的毒性特征，展现出作为抗肿瘤候选药物的巨大潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对鸦胆子苷A的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

鸦胆子苷A的化学结构属于苦木素类化合物家族，其核心骨架为C20苦木素内酯结构，具有高度氧化的四环或五环体系。具体而言，鸦胆子苷A的母核结构包含一个顺式稠合的A/B环系，C环为δ-内酯环，D环为γ-内酯环，这种双内酯结构是其抗肿瘤活性的关键药效团。与大多数苦木素苷元不同，鸦胆子苷A在C-21位连接有一个β-D-葡萄糖基，形成糖苷结构，这一糖基化修饰显著改变了化合物的水溶性和生物利用度。

从分子式来看，鸦胆子苷A的精确分子量为682.6720 Da，属于中等分子量的天然产物。其脂水分配系数LogP值为-0.1382，表明该化合物具有轻微亲水性，这与分子中多个羟基和糖基的存在密切相关。拓扑极性表面积（TPSA）高达245.0400 Ų，这一数值远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示该化合物可能难以通过被动扩散方式透过细胞膜。水溶性参数为1.8936 mg/mL，属于中等水溶性化合物，这一特性为其在生物体内的分布和代谢提供了基础。

在光谱特征方面，鸦胆子苷A的紫外吸收光谱通常在220-240 nm处显示强吸收，这归因于α,β-不饱和内酯结构的存在。红外光谱中，约在1750-1780 cm⁻¹和1680-1700 cm⁻¹处可观察到两个特征性的羰基吸收峰，分别对应于γ-内酯和δ-内酯的C=O伸缩振动。核磁共振氢谱和碳谱中，糖基端基质子信号通常出现在δ 4.5-5.5 ppm区域，而内酯环上的特征质子信号则分布在δ 3.0-5.0 ppm范围。高分辨质谱（HR-ESI-MS）显示其[M+Na]⁺准分子离子峰为m/z 705.2612，与理论计算值高度吻合。

值得注意的是，鸦胆子苷A的化学稳定性受pH值和温度影响显著。在碱性条件下，其内酯环容易发生开环反应，导致活性丧失；而在酸性环境中，糖苷键可能发生水解，释放出苷元。因此，在提取、分离和储存过程中，通常需要控制pH在4-7范围内，并避免高温和强光照射。

植物来源与提取方法

鸦胆子苷A的主要植物来源为苦木科（Simaroubaceae）植物鸦胆子（Brucea javanica (L.) Merr.），该植物主要分布于中国南方、东南亚及澳大利亚北部等热带和亚热带地区。在中国，鸦胆子主产于广东、广西、福建、云南等省份，其干燥成熟果实（Fructus Bruceae）是传统中药鸦胆子的药用部位。除鸦胆子外，同属植物如B. sumatrana、B. mollis等也被报道含有鸦胆子苷A，但含量通常较低。

鸦胆子果实中鸦胆子苷A的含量因产地、采收季节、储存条件等因素而异。研究表明，广东产鸦胆子果实中鸦胆子苷A含量约为0.05%-0.15%（干重），而广西产样品含量略高，可达0.2%左右。果实成熟度对含量有显著影响，未成熟果实中鸦胆子苷A含量较低，而完全成熟果实中含量达到峰值。此外，果实干燥方式也会影响化合物稳定性，阴干或低温烘干（≤50°C）有利于保持鸦胆子苷A的完整性。

传统的提取方法多采用乙醇或甲醇作为溶剂，通过冷浸或热回流提取。具体而言，将干燥粉碎的鸦胆子果实粉末用70%-95%乙醇浸泡24-48小时，重复提取2-3次，合并提取液，减压浓缩得到总浸膏。然而，这种粗提方法选择性较差，会同时提取出大量脂溶性杂质和其他苦木素类化合物。为提高提取效率和选择性，近年来发展出多种现代提取技术：

1. 超声辅助提取（UAE）：在40-60°C条件下，采用60%-80%乙醇作为溶剂，超声功率200-400W，提取时间30-60分钟。该方法可显著缩短提取时间，提高鸦胆子苷A的提取率约20%-30%。

2. 微波辅助提取（MAE）：利用微波辐射使植物细胞壁破裂，加速目标化合物的释放。最佳条件为：微波功率300-500W，提取温度50-70°C，时间10-20分钟，溶剂为70%乙醇。

3. 超临界流体萃取（SFE）：采用CO₂作为萃取介质，加入适量乙醇作为夹带剂。该方法具有选择性高、无溶剂残留等优点，但设备成本较高，目前主要用于实验室规模研究。

提取后的粗提物需经过系统的分离纯化步骤才能获得高纯度的鸦胆子苷A。经典的分离流程包括：液-液萃取（石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取）、硅胶柱层析（氯仿-甲醇梯度洗脱）、ODS反相柱层析（甲醇-水梯度洗脱）以及制备型高效液相色谱（prep-HPLC）精制。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）技术也被成功应用于鸦胆子苷A的分离，采用正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水（1:5:1:5，v/v）两相溶剂系统，可在2小时内获得纯度>98%的鸦胆子苷A单体。

药理活性研究

鸦胆子苷A的药理活性研究主要集中在抗肿瘤领域，同时也有少量关于抗炎、抗病毒和免疫调节活性的报道。

抗肿瘤活性

鸦胆子苷A对多种人源肿瘤细胞系表现出广谱的细胞毒性作用。体外实验数据显示，其对白血病细胞（如HL-60、K562）、肝癌细胞（HepG2、Huh-7）、肺癌细胞（A549、H1299）、乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌细胞（HCT-116、SW480）以及前列腺癌细胞（PC-3、DU145）等均具有显著的增殖抑制作用，IC₅₀值通常在0.1-10 μM范围内。值得注意的是，鸦胆子苷A对正常细胞（如人肝细胞L02、人脐静脉内皮细胞HUVEC）的毒性相对较低，选择性指数（SI）可达5-20倍，显示出一定的肿瘤选择性。

在体内抗肿瘤活性评价中，鸦胆子苷A在多种移植瘤模型中展现出良好的治疗效果。例如，在HepG2肝癌裸鼠异种移植模型中，腹腔注射鸦胆子苷A（5-20 mg/kg，每日一次，连续14天）可显著抑制肿瘤生长，抑瘤率达45%-72%，且未观察到明显的体重下降或脏器毒性。在A549肺癌转移模型中，鸦胆子苷A不仅抑制原发肿瘤生长，还能减少肺转移灶的数量和大小，提示其具有抗转移潜能。

抗炎与免疫调节活性

除抗肿瘤作用外，鸦胆子苷A还表现出一定的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，鸦胆子苷A（1-10 μM）可剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，同时下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。在角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀模型中，口服鸦胆子苷A（20-50 mg/kg）可显著减轻炎症反应，效果与阳性对照药吲哚美辛相当。

在免疫调节方面，鸦胆子苷A可增强自然杀伤细胞（NK细胞）的杀伤活性，促进T淋巴细胞增殖，并上调IL-2和IFN-γ等细胞因子的分泌。这些免疫增强作用可能与其抗肿瘤活性存在协同效应。

其他药理活性

初步研究还发现，鸦胆子苷A对登革病毒、流感病毒等RNA病毒具有抑制作用，EC₅₀值在5-20 μM范围。此外，该化合物在体外可抑制疟原虫的生长，显示出抗疟潜力。然而，这些非抗肿瘤活性的研究尚处于初步阶段，其体内有效性和安全性有待进一步验证。

作用机制与分子靶点

鸦胆子苷A的抗肿瘤作用机制涉及多个信号通路和分子靶点，呈现出多靶点、多途径的作用特征。

诱导细胞凋亡

鸦胆子苷A可通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条途径诱导肿瘤细胞凋亡。研究表明，鸦胆子苷A处理可导致线粒体膜电位（ΔΨm）下降，细胞色素c释放至胞浆，进而激活caspase-9和caspase-3，最终引发PARP裂解。同时，Bcl-2家族蛋白的表达谱发生改变：抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1表达下调，而促凋亡蛋白Bax、Bak表达上调，Bax/Bcl-2比值显著升高。在外源性途径方面，鸦胆子苷A可上调死亡受体Fas和TRAIL-R1/R2的表达，增强caspase-8的活化。

细胞周期阻滞

鸦胆子苷A能够将肿瘤细胞阻滞于G2/M期，从而抑制细胞增殖。机制研究发现，该化合物可下调cyclin B1和CDK1的表达，同时上调p21和p27等CDK抑制因子的水平。此外，鸦胆子苷A还可通过抑制Aurora A激酶的活性，干扰有丝分裂纺锤体的正常组装，导致有丝分裂灾难。

抑制NF-κB信号通路

核因子κB（NF-κB）是调控炎症、增殖和凋亡的关键转录因子。鸦胆子苷A可抑制TNF-α或LPS诱导的IκBα磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的核转位和转录活性。下游靶基因如cyclin D1、Bcl-2、VEGF、MMP-9等的表达随之下降。这一机制不仅解释了其抗炎活性，也部分解释了其抗肿瘤和抗转移作用。

调控PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路在肿瘤细胞的生存、增殖和代谢中发挥核心作用。鸦胆子苷A可抑制Akt的磷酸化（Thr308和Ser473位点），进而抑制mTORC1的活性，导致下游效应分子p70S6K和4E-BP1的磷酸化水平降低。同时，该化合物还可激活AMPK，进一步抑制mTOR信号，形成双重调控机制。

诱导氧化应激与内质网应激

鸦胆子苷A可增加肿瘤细胞内活性氧（ROS）水平，耗竭谷胱甘肽（GSH），破坏细胞内氧化还原平衡。过量的ROS可损伤线粒体，触发内质网应激（ERS），表现为GRP78、CHOP、ATF4等ERS标志蛋白的上调。持续的ERS最终可激活caspase-12依赖的凋亡通路。

分子靶点鉴定

近年来，通过化学蛋白质组学、药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）和细胞热转变分析（CETSA）等技术，研究者鉴定出鸦胆子苷A的若干直接作用靶点。其中，热休克蛋白90（HSP90）被认为是鸦胆子苷A的重要靶点之一。鸦胆子苷A可与HSP90的N端ATP结合口袋结合，抑制其伴侣功能，导致多种客户蛋白（如HER2、Akt、Raf-1、CDK4等）的降解。此外，拓扑异构酶I（Topo I）和微管蛋白也被报道为鸦胆子苷A的潜在靶点，但其结合模式和功能意义尚需进一步验证。

成药性评价与药代动力学

鸦胆子苷A的成药性评价涉及理化性质、药代动力学特征和安全性等多个方面。

理化性质与类药性

根据Lipinski五规则（Rule of Five），鸦胆子苷A的分子量（682.67 Da）超过了500 Da的阈值，LogP值（-0.1382）略低于推荐范围（-0.4至5.6），氢键供体数（约8个）和受体数（约14个）均超出规则限制。这些特征提示鸦胆子苷A可能不符合传统口服药物的类药性标准。然而，对于天然产物而言，尤其是糖苷类化合物，Lipinski规则的适用性存在争议。许多具有良好口服活性的天然药物（如紫杉醇、雷公藤甲素）同样不符合五规则，因此不能仅凭此规则否定鸦胆子苷A的成药潜力。

鸦胆子苷A的TPSA值（245.04 Ų）远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，这与其分子中多个极性基团和糖基有关。高TPSA值通常意味着低膜通透性，这与鸦胆子苷A在Caco-2细胞模型中表现出的低表观渗透系数（Papp < 1×10⁻⁶ cm/s）一致。然而，鸦胆子苷A可能通过主动转运或内吞途径被细胞摄取，从而部分克服被动扩散的障碍。

药代动力学特征

鸦胆子苷A的药代动力学研究目前主要基于动物实验。在大鼠体内，静脉注射鸦胆子苷A（10 mg/kg）后，其血浆半衰期（t₁/₂）约为1.5-2.5小时，表现为布容积（Vd）约为0.8-1.2 L/kg，提示其分布主要局限于细胞外液。口服给药（50 mg/kg）后，绝对生物利用度（F）仅为2%-5%，这与上述理化性质预测的低口服吸收一致。鸦胆子苷A在血浆中的蛋白结合率约为85%-92%，主要与白蛋白结合。

代谢研究显示，鸦胆子苷A在肝脏中主要发生脱糖基化、羟基化和葡萄糖醛酸结合等代谢反应。细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4）参与其氧化代谢，而UGT酶系则负责结合反应。鸦胆子苷A的代谢产物中，脱糖基产物（苷元）仍保留一定的抗肿瘤活性，但其水溶性和稳定性较差。

安全性评价

鸦胆子苷A的安全性评价初步结果较为乐观。在体外hERG抑制试验中，鸦胆子苷A在10 μM浓度下未表现出显著抑制活性，提示其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为阴性（0.0），表明该化合物无致突变性。在急性毒性实验中，小鼠腹腔注射鸦胆子苷A的LD₅₀约为120-150 mg/kg，而口服给药LD₅₀ > 1000 mg/kg，显示出较大的安全窗口。

亚急性毒性实验（28天重复给药）中，大鼠口服鸦胆子苷A（20-80 mg/kg/天）未观察到明显的肝、肾或血液系统毒性。然而，高剂量组（80 mg/kg/天）出现轻微的胃肠道反应（如腹泻、食欲减退），这可能与苦木素类化合物对胃肠黏膜的刺激作用有关。

血脑屏障通透性

鸦胆子苷A的血脑屏障（BBB）通透性被评估为“低”，这与高TPSA值和分子量密切相关。这一特性在抗肿瘤应用中既是优势（减少中枢神经系统毒性）也是局限（不利于治疗脑转移瘤）。对于需要脑部递送的适应症，可能需要开发纳米制剂或前药策略以改善BBB穿透能力。

临床应用前景与展望

尽管鸦胆子苷A在临床前研究中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，但从实验室到临床的转化仍面临诸多挑战。

当前面临的挑战

1. 口服生物利用度低：鸦胆子苷A的极低口服生物利用度（<5%）严重限制了其口服制剂的开发。目前，大多数体内研究采用腹腔或静脉注射给药，这不利于患者的长期用药依从性。

2. 水溶性有限：虽然鸦胆子苷A具有一定的水溶性（1.89 mg/mL），但远低于静脉注射制剂所需的浓度（通常>10 mg/mL），需要借助增溶剂或纳米技术改善溶解性。

3. 代谢稳定性：鸦胆子苷A在体内易发生脱糖基化和氧化代谢，导致半衰期较短（约2小时），需要频繁给药才能维持有效血药浓度。

4. 靶向性不足：鸦胆子苷A对正常细胞和肿瘤细胞的选择性虽然优于传统化疗药物，但仍存在一定的非特异性毒性，特别是对胃肠道的刺激作用。

剂型开发策略

为克服上述挑战，多种新型给药系统正在探索中：

1. 脂质体纳米制剂：将鸦胆子苷A包裹于脂质体或PEG化脂质体中，可显著提高其水溶性、延长循环时间，并利用EPR效应增强肿瘤被动靶向性。初步研究表明，鸦胆子苷A脂质体在H22肝癌小鼠模型中的抑瘤率较游离药物提高约30%。

2. 聚合物纳米粒：采用PLGA、PCL等生物可降解聚合物制备纳米粒，可实现鸦胆子苷A的缓释和控释。表面修饰靶向配体（如叶酸、RGD肽）可进一步提高肿瘤主动靶向性。

3. 磷脂复合物：鸦胆子苷A与磷脂形成复合物，可改善其脂溶性，促进口服吸收。大鼠口服鸦胆子苷A-磷脂复合物后，相对生物利用度提高约3-5倍。

4. 前药设计：在鸦胆子苷A的糖基或羟基上引入酯基、磷酸基等可裂解基团，可改善其理化性质和药代动力学特征。例如，鸦胆子苷A的磷酸酯前药在体内可被碱性磷酸酶水解，释放活性母体药物。

联合用药策略

鉴于鸦胆子苷A的多靶点作用机制，联合用药可能产生协同增效、降低毒性的效果：

1. 与化疗药物联用：鸦胆子苷A与顺铂、阿霉素、紫杉醇等经典化疗药物联用，在多种肿瘤细胞中表现出协同作用。机制研究表明，鸦胆子苷A可抑制NF-κB和Akt通路，从而逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。

2. 与靶向药物联用：鸦胆子苷A与索拉非尼（sorafenib）、吉非替尼（gefitinib）等靶向药物联用，可增强对肝癌、肺癌等实体瘤的疗效。特别是与HSP90抑制剂（如17-AAG）联用时，可产生协同抗肿瘤效应。

3. 与免疫治疗联用：鸦胆子苷A的免疫增强作用提示其可能作为免疫检查点抑制剂的辅助药物。初步研究显示，鸦胆子苷A与抗PD-1抗体联用可增强CD8⁺T细胞的肿瘤浸润和杀伤活性。

临床应用展望

目前，鸦胆子苷A尚未进入临床试验阶段，但其类似物和衍生物的研究已取得进展。例如，鸦胆子苷A的苷元——鸦胆子苦素（bruceine）系列化合物已在中国开展针对肝癌、肺癌的I/II期临床试验，初步结果显示良好的安全性和一定的疗效。

未来，鸦胆子苷A的临床开发可能聚焦于以下方向：一是开发新型给药系统以解决生物利用度问题；二是通过结构修饰获得具有更好成药性的衍生物；三是探索其在肿瘤联合治疗中的应用；四是拓展其适应症至炎症性疾病、病毒感染等领域。

结语

鸦胆子苷A作为苦木素类天然产物的代表性化合物，凭借其独特的化学结构、显著的抗肿瘤活性以及相对较低的毒性，展现出作为抗肿瘤候选药物的巨大潜力。过去数十年间，围绕该化合物的化学、药理学和药代动力学研究取得了丰硕成果，揭示了其通过多靶点、多通路发挥抗肿瘤作用的分子机制。然而，口服生物利用度低、代谢不稳定等成药性缺陷仍是制约其临床转化的主要瓶颈。

展望未来，随着纳米技术、前药设计、结构优化等策略的不断进步，鸦胆子苷A的成药性问题有望得到解决。同时，组学技术（如蛋白质组学、代谢组学）和人工智能辅助药物设计的发展，将有助于更深入地阐明其作用靶点和构效关系。我们有理由相信，在不久的将来，鸦胆子苷A或其衍生物有望进入临床研究，为肿瘤患者提供新的治疗选择。这一从传统中药中发掘的天然产物，将继续在现代药物研发的舞台上绽放光彩。