产品名称: 鸦胆子苦醇
英文名: Brusatol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 14907-98-3
产品编码:BP3641
分子式: C₂₆H₃₂O₁₁
分子量: 520.531
来源:
物理性状:
化合物类型: Diterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

鸦胆子苦醇的HPLC图谱

鸦胆子苦醇的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

鸦胆子苦醇：源自传统草药的Nrf2通路抑制剂及其抗癌潜力

1. 概述

鸦胆子苦醇（Brusatol），是一种从传统药用植物鸦胆子（Brucea javanica）中分离得到的苦木素类四环三萜化合物，其CAS号为14907-98-3。作为一种具有独特生物活性的天然产物，鸦胆子苦醇在当代药理学研究中备受关注，尤其因其作为核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路的高效选择性抑制剂而闻名。Nrf2是细胞抗氧化应激反应的关键转录因子，在维持细胞内氧化还原平衡中扮演核心角色。然而，在许多癌症类型中，Nrf2通路被异常持续激活，导致癌细胞对氧化应激和化疗药物产生强大的抵抗性，这种现象被称为“Nrf2成瘾”。因此，抑制Nrf2通路成为逆转肿瘤耐药、增强化疗敏感性的潜在策略。

鸦胆子苦醇的研究背景始于对其植物来源——鸦胆子传统抗肿瘤、抗疟疾等功效的现代科学阐释。随着研究的深入，科学家发现鸦胆子苦醇不仅能通过抑制Nrf2通路，使多种癌细胞（如宫颈癌、结直肠癌、肝癌等）对顺铂（Cisplatin）等化疗药物重新敏感，还具有直接的抗病毒（如抗丙型肝炎病毒）和抗寄生虫（如抗伊氏锥虫）活性。其作用机制复杂，涉及调控多个关键信号分子，如c-Myc、ROS和HIF-1α等。目前，鸦胆子苦醇被视为一个有潜力的化疗增敏剂和抗癌辅助治疗候选化合物，其独特的分子骨架和作用模式也为新药设计提供了宝贵线索。本文将从其化学性质、来源、药理机制、成药性及研究前景等方面进行系统阐述。

2. 化学结构与理化性质

鸦胆子苦醇的分子式为C26H32O11，分子量为520.5310 g/mol，属于高度氧化的四环三萜类化合物。其结构复杂，具有多个手性中心，立体化学明确，这从其详细的SMILES字符串中可见一斑：COC(=O)[C@@]12OC[C@]34[C@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)[C@@]1(C)CC(=O)C(O)=C(C)[C@@H]1C[C@H]3OC(=O)[C@H](OC(=O)C=C(C)C)[C@@H]24。该结构包含多个官能团，如内酯环、羟基、乙酰氧基和烯键等，这些基团对其生物活性和理化性质至关重要。

从提供的成药性参数分析：
- 脂水分配系数：计算LogP值约为0.9876，LogD值约为0.9815。这表明鸦胆子苦醇在生理pH环境下呈现适度的亲脂性，既不过于疏水（LogP > 5）导致溶解度和吸收差，也不过于亲水（LogP < 0）导致膜穿透性不足，理论上有利于其穿过细胞膜发挥作用。
- 溶解性与渗透性：其水溶解度预测值为0.5974（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处数值表明溶解度中等偏下）。Caco-2细胞渗透性为3.7802（通常以10⁻⁶ cm/s为单位），数值较高，提示其具有较好的肠道吸收潜力。有效渗透性（Peff）为0.8573，进一步支持了其良好的膜渗透能力。
- 极性表面积：拓扑极性表面积（TPSA）为165.89 Ų。通常认为TPSA > 140 Ų的化合物跨血脑屏障（BBB）的能力较弱。数据也证实其BBB渗透性为“低”，这意味着它可能不易进入中枢神经系统，这对于主要针对外周肿瘤的治疗而言，或许能减少中枢神经毒性风险。
- 蛋白结合率：血浆蛋白结合率（PPB）预测为64.95%，属于中等水平，意味着在血液中有一部分以游离形式存在，可供分布到组织发挥作用。

这些理化性质为其后续的药代动力学行为和成药性评估奠定了基础。

3. 植物来源与传统应用

鸦胆子苦醇的植物来源是鸦胆子，又称苦参子、老鸦胆，学名Brucea javanica (L.) Merr.，隶属于苦木科（Simaroubaceae）。该植物主要分布于亚洲热带和亚热带地区，如中国南方、东南亚各国。在中医及东南亚传统医学体系中，鸦胆子的果实（鸦胆子）具有悠久的药用历史。

传统上，鸦胆子被认为性寒、味极苦，有小毒，归大肠、肝经。其主要功效为清热解毒、截疟、止痢、腐蚀赘疣。临床上常用于：
1. 治疗痢疾，尤其是阿米巴痢疾：取其清热燥湿、解毒止痢之效。
2. 抗疟疾：在奎宁出现之前，鸦胆子是重要的抗疟药物之一。
3. 治疗赘疣、鸡眼：外用其仁或油，利用其腐蚀作用。
4. 抗肿瘤：民间用于治疗食管癌、胃癌、直肠癌等消化道肿瘤和宫颈癌，多外用或内服。

现代药理学研究证实，鸦胆子提取物及其所含的多种苦木素类化合物（如鸦胆子苦素A、B、C、D，以及鸦胆子苦醇等）是其发挥抗肿瘤、抗炎、抗寄生虫等活性的物质基础。其中，鸦胆子苦醇作为含量较高的活性成分之一，其强大的Nrf2抑制和化疗增敏作用，为传统“以毒攻毒”治疗肿瘤的经验提供了现代分子生物学层面的科学解释。从传统草药到明确的作用靶点，鸦胆子苦醇的研究是中药现代化和天然产物新药开发的典范。

4. 药理活性与作用机制

鸦胆子苦醇的药理活性广泛，但其最引人注目的核心作用是作为Nrf2通路抑制剂，并由此衍生出强大的化疗增敏和抗癌效应。

4.1 核心机制：抑制Nrf2通路

Nrf2在正常情况下与Keap1蛋白结合，被泛素化降解。在氧化应激或亲电试剂刺激下，Nrf2与Keap1解离，进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白（如HO-1, NQO1, GCLC等）的转录，保护细胞。然而，在多种癌症中，Nrf2发生突变或Keap1功能失活，导致Nrf2通路组成性激活。这虽然使癌细胞更能抵抗氧化应激，但也使其对依赖氧化应激杀伤的化疗药物（如顺铂）产生耐药。

鸦胆子苦醇能特异性且有效地抑制Nrf2通路。研究表明，它并非通过影响Keap1-Nrf2相互作用，而是通过抑制Nrf2蛋白的合成来实现。具体来说，鸦胆子苦醇能抑制全局蛋白质翻译，其中Nrf2蛋白的半衰期较短，对其合成抑制尤为敏感，从而导致Nrf2蛋白水平迅速下降。当Nrf2这道“保护伞”被移除后，癌细胞的抗氧化防御系统被削弱，其对化疗药物诱导的氧化损伤和细胞凋亡变得更加敏感。

4.2 对特定癌症的作用机制与靶点关联

数据库提供的靶点信息（TP53, CDKN2A, RB1, HPV-E6, HPV-E7）主要指向宫颈癌，这揭示了鸦胆子苦醇在该疾病中可能的作用网络。
- HPV相关宫颈癌：高危型人乳头瘤病毒（HPV）的E6和E7癌蛋白是导致宫颈癌的关键。E6蛋白促进抑癌蛋白p53（由TP53基因编码）的降解，E7蛋白则使视网膜母细胞瘤蛋白（pRb，由RB1基因编码）失活，并影响p16INK4a（由CDKN2A基因编码）的功能。这三大抑癌通路（p53, pRb, p16）的失活共同驱动细胞无限增殖。
- 鸦胆子苦醇的干预：研究表明，鸦胆子苦醇不仅能通过抑制Nrf2增敏化疗，还可能通过调控这些关键靶点来发挥直接抗癌作用。例如，在缺氧环境下（实体瘤常见），鸦胆子苦醇通过抑制c-Myc/ROS信号通路，促进脯氨酰羟化酶（PHD）活性，从而加速缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的降解。HIF-1α是肿瘤适应缺氧、促进血管生成和转移的关键因子。同时，HIF-1α的减少与p53通路的调节存在交叉对话。此外，鸦胆子苦醇诱导的强烈氧化应激和蛋白质合成抑制，可能间接影响HPV E6/E7癌蛋白的稳定性或功能，从而解除其对p53和pRb的抑制，重新激活这些抑癌通路，最终导致癌细胞周期阻滞和凋亡。

4.3 其他药理活性

• 抗病毒：对丙型肝炎病毒（HCV）具有抑制作用，机制可能与干扰病毒生命周期和调节宿主细胞应答有关。
• 抗寄生虫：对伊氏锥虫（Trypanosoma evansi）的锥鞭毛体具有杀伤活性。
• 抗炎与保护β细胞：在体外能抑制促炎细胞因子对胰岛β细胞的损伤，提示其在糖尿病治疗中的潜在价值。

综上所述，鸦胆子苦醇通过“多靶点、多通路”的方式发挥作用，其核心是抑制Nrf2，并由此扰动癌细胞内稳态，协同影响p53、RB等关键抑癌网络，最终导致癌细胞死亡。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，结合经典的“Lipinski五规则”（Rule of Five，Ro5）等标准，可以对鸦胆子苦醇的成药潜力进行初步评估：

1. Lipinski五规则符合性：

   • 分子量（MW）：520.53 Da > 500 Da（违反1项）。
   • 脂水分配系数（计算LogP）：0.99 < 5（符合）。
   • 氢键供体（HBD，根据结构式估算约4-5个）：> 5个（可能违反1项）。
   • 氢键受体（HBA，根据结构式估算约11个）：> 10个（违反1项）。
   • 可旋转键数（未直接给出，但从复杂结构推断较多）：通常>10个可能影响口服生物利用度。
   • 结论：鸦胆子苦醇明显违反了Lipinski规则中的多项（分子量、氢键供受体），这预示着其口服生物利用度可能较低。这是许多天然活性产物面临的共同挑战。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性：

   • 吸收：良好的Caco-2渗透性（3.7802）和Peff（0.8573）提示其具有跨膜吸收的潜力，但较差的水溶性和较大的分子量可能限制其在胃肠道的溶出和被动扩散。
   • 分布：中等血浆蛋白结合率（~65%），BBB穿透性低，表明其主要分布于外周组织，不易进入大脑，这对于减少中枢副作用有利。
   • 代谢与毒性：
     • Ames试验结果为0.0，通常解读为无致突变性，遗传毒性风险低。
     • 但染色体畸变测试为“有”，这是一个重要的红色警告信号，表明化合物可能引起染色体损伤，具有潜在的遗传毒性和致癌风险，是药物开发中需要极度关注和深入评估的安全性指标。
     • hERG抑制为“否”，提示其引起心脏QT间期延长的风险较低。
     • 在血清生化指标中，提示可能引起碱性磷酸酶（Ser_ALK）和谷丙转氨酶（Ser_ALT）升高，意味着潜在的肝毒性风险，这与许多苦木素类化合物的报道一致。
   • 排泄：相关参数未直接给出，需进一步实验。

3. 综合评估：
   鸦胆子苦醇作为一个先导化合物，具有显著的药理活性和明确的作用机制，但其成药性面临严峻挑战：

   • 优势：靶点新颖（Nrf2），作用机制独特，体外活性强，渗透性尚可。
   • 劣势：分子结构复杂，可能口服生物利用度差；最关键的是存在潜在的染色体畸变毒性和肝毒性，这是推进其临床前和临床研究的重大障碍。
   • 开发策略：它更适合作为化学探针用于研究Nrf2通路生物学，或作为先导化合物进行结构优化。药物化学家可能通过简化结构、制备前药、开发新型给药系统（如纳米制剂、脂质体）等方式，在保留其核心药效团的同时，改善其溶解性、降低毒副作用。

6. 研究现状与应用前景

研究现状：
目前，鸦胆子苦醇的研究主要处于临床前阶段。大量体外和动物实验证实了其在逆转肿瘤化疗耐药（尤其是对顺铂、索拉非尼等）、抑制肿瘤生长和转移方面的显著效果。研究范围已从最初的宫颈癌、结直肠癌、肝癌扩展到肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种实体瘤。其作用机制的研究也从单一的Nrf2抑制，拓展到与HIF-1α、c-Myc、STAT3等多条信号通路的交叉调控。然而，其体内药代动力学性质不佳和潜在的毒性问题（特别是遗传毒性） 是制约其向临床应用转化的主要瓶颈。目前尚无公开的鸦胆子苦醇作为单一药物或辅助药物进入临床试验的注册信息。

应用前景与未来方向：
1. 作为化疗/靶向治疗增敏剂：这是最具前景的方向。将鸦胆子苦醇或其优化衍生物与现有标准化疗方案联用，有望克服肿瘤耐药，提高疗效，降低化疗药物用量从而减轻副作用。需要寻找最佳联用组合和给药窗口。
2. 结构优化与衍生物开发：药物化学的核心任务。通过半合成或全合成方法，对鸦胆子苦醇的分子结构进行修饰，旨在提高活性、降低毒性、改善药代性质。例如，修饰其易代谢的酯键或引入增溶基团。
3. 新型给药系统研究：利用纳米技术（如聚合物纳米粒、胶束、脂质体）包裹鸦胆子苦醇，可以增强其靶向肿瘤部位的能力（通过EPR效应或主动靶向），提高溶解度，控制释放，并可能降低其对正常组织的毒性。
4. 作用机制的深度挖掘：进一步阐明其引起染色体畸变的具体机制至关重要。是直接损伤DNA，还是通过干扰有丝分裂等间接途径？明确这一点有助于通过结构设计规避该毒性。
5. 拓展疾病领域：除了癌症，其在抗病毒（如HCV）、抗寄生虫病以及炎症相关疾病（如糖尿病并发症）中的价值也值得探索。

总之，鸦胆子苦醇是大自然赋予的一个强大而复杂的“化学武器”，它为我们对抗癌症，尤其是克服耐药性，打开了一扇新的窗户。尽管通往成药之路布满荆棘，但其独特的价值驱动着科学家们不断探索。未来，通过多学科交叉合作，将现代药物设计理念与传统草药智慧相结合，有望将这一古老植物成分转化为惠及患者的现代药物，或至少为我们提供更深刻的对生命调控机制的理解。