产品名称: 二氢鸦胆子苷 A
英文名: Yadanzioside A
中文别名: 鸦胆子内脂A
英文别名:
Cas 号: 95258-15-4
产品编码:BP3460
分子式: C32H44O16
分子量: 684.688
来源:
物理性状:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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二氢鸦胆子苷A的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。从古老的植物药到现代靶向药物，自然界中蕴含的次生代谢产物以其独特的化学多样性和生物活性，持续为创新药物的研发提供着宝贵的先导化合物。在众多具有抗肿瘤潜力的天然产物中，来源于苦木科植物鸦胆子（Brucea javanica (L.) Merr.）的一系列苦木素类化合物，尤其是其糖苷类成分，因其显著的细胞毒活性和独特的化学结构，长期以来一直是天然产物化学与药理学研究的热点。
鸦胆子，又名老鸦胆、苦参子，是一种传统的中药材，其果实在中国、东南亚及非洲等地区有着悠久的药用历史，常用于治疗疟疾、阿米巴痢疾、疣、鸡眼及某些恶性肿瘤。现代药理学研究证实，鸦胆子提取物具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗寄生虫及免疫调节等。其中，抗肿瘤活性尤为引人注目，被认为是其最重要的药理作用之一。鸦胆子中的活性成分主要分为两类：一类是脂溶性的苦木素内酯类化合物，如鸦胆子素A、B、C、D等；另一类则是水溶性的苦木素糖苷类化合物，即鸦胆子苷（Yadanzioside）系列。
二氢鸦胆子苷A（Yadanzioside A，以下简称YA）是鸦胆子苷家族中的重要成员之一。作为一种从鸦胆子中分离得到的天然类皂苷化合物，YA在结构上属于苦木素型三萜的糖苷衍生物。与许多脂溶性的苦木素内酯相比，YA因其糖基部分的存在而展现出更好的水溶性，这为其在生物体内的转运和分布提供了有利条件。自其被分离鉴定以来，YA的抗肿瘤活性便受到广泛关注。研究表明，YA对多种人源肿瘤细胞系，如肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等，均表现出显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。其作用机制涉及多个层面，包括对细胞周期、凋亡信号通路、自噬以及肿瘤微环境的调控，显示出多靶点、多途径的作用特点。
然而，尽管YA展现出令人鼓舞的抗肿瘤潜力，其从实验室研究走向临床应用的道路仍面临诸多挑战。其复杂的化学结构、相对较低的天然丰度、潜在的毒副作用以及尚不完全清晰的药代动力学特性，都是制约其进一步开发的关键因素。近年来，随着现代药物化学、药理学、分析化学及纳米技术等学科的交叉融合，对YA的研究也进入了新的阶段。科学家们不仅在深入探索其抗肿瘤的分子机制，也在积极寻求通过结构修饰、新型制剂开发等手段来改善其成药性，以期将这一天然产物转化为有效的临床药物。
本文旨在系统综述二氢鸦胆子苷A的研究进展。文章将首先介绍其化学结构与理化性质，随后阐述其植物来源与提取分离方法，重点总结其抗肿瘤及其他药理活性，深入探讨其作用机制与分子靶点，并结合成药性参数对其药代动力学特征和潜在毒性进行评价，最后展望其临床应用前景与未来的研究方向。通过这篇综述，期望能为从事天然产物化学、药理学及药物开发的研究人员提供一份全面、深入的参考资料，共同推动这一具有重要开发价值的天然产物走向更广阔的应用舞台。
二氢鸦胆子苷A的化学结构是其生物活性的基础。从化学分类上讲，YA属于苦木素型（Quassinoid）三萜类化合物，具体而言，它是一种C-20型苦木素内酯的糖苷衍生物。苦木素类化合物以其高度氧化的三环或四环骨架为特征，通常含有多个内酯环和羟基，结构复杂且多变。YA的母核结构是一个具有五个环系的苦木素骨架，包括一个A/B反式稠合的双环[2.2.2]辛烷体系，以及一个特征性的δ-内酯环（C环）和一个γ-内酯环（D环）。这种独特的笼状结构被认为是其发挥抗肿瘤活性的关键药效团。
YA与鸦胆子苷A（Yadanzioside A）的主要区别在于其C-15位或C-16位侧链的氢化程度。具体而言，“二氢”前缀通常指其分子中某个双键被还原为单键。根据现有文献，二氢鸦胆子苷A的结构特征在于其苦木素母核上，通常是与C-13位相连的侧链或内酯环上的双键被部分饱和。这种微小的结构差异可能导致其与鸦胆子苷A在生物活性和理化性质上存在细微差别。YA的分子式为C₃₄H₄₈O₁₆，精确分子量为684.6880 g/mol。其结构中含有一个或多个糖基单元，通常是D-葡萄糖或L-鼠李糖等，通过糖苷键连接在苦木素母核的特定羟基上（如C-3位或C-15位）。糖基的存在不仅增加了分子的水溶性，也可能通过影响分子与靶点的结合模式或改变其在体内的代谢途径来调节其生物活性。
从理化性质来看，YA呈现出典型的天然糖苷类化合物的特征。其计算得到的脂水分配系数（LogP）为-0.0693，表明该化合物具有极低的正辛醇-水分配系数，亲水性显著强于亲脂性。这一性质与其分子结构中包含多个羟基和糖基单元密切相关。高亲水性使得YA在水中的溶解度较好，其计算水溶性值为1.4559 mg/mL，这为其在生物体内的吸收和转运提供了便利，但也可能限制其通过被动扩散穿越细胞膜的能力。其极性表面积（TPSA）高达245.0400 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限。高TPSA值意味着该分子含有大量极性原子（如氧原子和羟基氢原子），这进一步印证了其强亲水性，并预示着其口服生物利用度可能较低，因为高极性的分子难以穿透肠道上皮细胞的脂质双分子层。此外，高TPSA值也通常与低血脑屏障穿透性相关联，计算结果显示YA的血脑屏障穿透能力为“低”，这意味着它在中枢神经系统中的分布有限，可能减少了中枢神经系统的毒性风险，但也限制了其在脑部肿瘤治疗中的应用潜力。综合来看，YA的理化性质决定了其可能更适合通过非口服途径（如静脉注射）给药，或者需要通过特定的药物递送系统来改善其膜通透性和口服吸收。
二氢鸦胆子苷A的唯一已知天然来源是苦木科（Simaroubaceae）植物鸦胆子（Brucea javanica (L.) Merr.）。该植物主要分布于亚洲和非洲的热带及亚热带地区，包括中国的福建、广东、广西、云南、台湾等省份，以及印度、缅甸、泰国、越南、印度尼西亚、菲律宾等国。鸦胆子为灌木或小乔木，其药用部位主要为成熟的果实。果实呈长卵形，表面黑色，具网状皱纹，内部含有种子。传统上，鸦胆子果实被直接用于治疗疾病，而现代研究则从果实、种子、枝叶乃至树皮中分离出了多种活性成分。
YA在鸦胆子植物中的含量通常较低，属于微量活性成分。其含量受多种因素影响，包括植物的地理来源、生长环境、采收季节、植株部位以及加工储存方式等。一般而言，成熟果实和种子中的苦木素类化合物含量相对较高。由于YA在植物中的丰度不高，且与结构相似的鸦胆子苷A、B、C、D、E、F、G等多种同系物共存，因此其提取、分离和纯化过程具有一定的挑战性，通常需要结合多种现代色谱技术。
经典的提取流程通常从干燥的鸦胆子果实或种子粉末开始。首先，为了去除脂溶性杂质（如油脂、蜡质和部分脂溶性苦木素内酯），常采用低极性溶剂如石油醚或正己烷进行脱脂处理。脱脂后的药渣再用极性较大的溶剂进行提取，以富集水溶性的糖苷类成分。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。例如，采用80%乙醇或甲醇在室温或加热条件下进行多次渗漉或回流提取，可以有效地将YA从植物基质中溶出。提取液经过滤、减压浓缩后，得到总浸膏。
接下来是对总浸膏进行初步的分离和富集。由于YA具有较好的水溶性，常采用液-液萃取法进行初步纯化。将总浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行萃取。YA因其极性较大，通常富集在正丁醇萃取层中。正丁醇萃取物经浓缩后，便得到了富含鸦胆子苷类成分的粗提物。
为了获得高纯度的YA单体，需要进一步采用各种色谱分离技术。经典的分离方法包括硅胶柱色谱、反相硅胶（如ODS）柱色谱、葡聚糖凝胶（如Sephadex LH-20）柱色谱以及制备型高效液相色谱（Preparative HPLC）。一个典型的分离流程如下：首先，将正丁醇萃取物进行硅胶柱色谱分离，使用氯仿-甲醇-水或二氯甲烷-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，根据薄层色谱（TLC）检测结果，将含有YA的流分合并。然后，对该流分进行ODS反相柱色谱分离，使用甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，进一步去除极性相近的杂质。接着，利用Sephadex LH-20柱色谱，以甲醇或甲醇-水为流动相，根据分子大小和吸附作用的差异进行精细分离。最后，通过制备型HPLC，使用高分辨率的C18反相柱，选择合适的流动相（如乙腈-水或甲醇-水-酸系统），在特定的紫外检测波长下（通常为254 nm或280 nm）进行纯化，即可获得纯度达到98%以上的YA单体。在整个分离过程中，化合物的结构鉴定通常依赖于核磁共振波谱（NMR）、高分辨质谱（HR-MS）以及红外光谱（IR）等现代分析技术，通过与已知化合物的光谱数据比对或进行全面的波谱解析来确定其化学结构。
二氢鸦胆子苷A的药理活性研究主要集中在其抗肿瘤作用上，同时也有少量研究涉及其抗炎、抗病毒等其他生物活性。
抗肿瘤活性
YA最核心的药理活性是其广谱的抗肿瘤作用。大量体外细胞实验证实，YA能够有效抑制多种人源肿瘤细胞系的增殖，其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在微摩尔（μM）级别，显示出较强的细胞毒性。
其他药理活性
除了抗肿瘤作用，YA还展现出其他潜在的药理活性。初步研究表明，YA具有一定的抗炎作用，能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的产生。此外，有报道称YA对某些病毒（如流感病毒、单纯疱疹病毒）的复制具有一定的抑制作用，但其抗病毒活性的具体机制和强度尚需进一步研究。值得注意的是，鸦胆子传统上也被用于治疗疟疾，但YA是否具有直接的抗疟活性，目前的研究证据尚不充分。
二氢鸦胆子苷A的抗肿瘤作用机制是复杂且多层次的，并非通过单一靶点发挥作用，而是涉及多个信号通路和细胞过程的调控。目前研究认为，其主要作用机制包括以下几个方面：
1. 诱导细胞凋亡
诱导凋亡是YA抗肿瘤作用的核心机制之一。YA主要通过两条经典途径触发凋亡：
- 线粒体途径（内源性途径）：YA处理肿瘤细胞后，可以诱导线粒体膜电位的下降，促进细胞色素c（Cytochrome c）从线粒体释放到细胞质中。释放的细胞色素c与Apaf-1和procaspase-9结合形成凋亡小体，进而激活Caspase-9，并级联激活下游的执行Caspase（如Caspase-3、Caspase-7），最终导致细胞凋亡。这一过程受到Bcl-2家族蛋白的严格调控。研究表明，YA能够上调促凋亡蛋白Bax、Bak的表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，从而打破Bax/Bcl-2的平衡，促进线粒体外膜通透化。
- 死亡受体途径（外源性途径）：YA也可能通过上调细胞膜上的死亡受体（如Fas、TRAIL-R1/R2）的表达，或激活其下游的Caspase-8，进而激活Caspase-3，启动外源性凋亡途径。在某些肿瘤细胞中，这两种途径可能存在交叉对话。
2. 诱导细胞周期阻滞
YA能够将肿瘤细胞阻滞在特定的细胞周期检查点，从而抑制其无限增殖。多数研究报道YA主要诱导G2/M期阻滞。其分子机制可能与下调细胞周期蛋白Cyclin B1、细胞周期蛋白依赖性激酶Cdc2（CDK1）的表达，以及上调周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21、p27的表达有关。此外，YA还可能通过激活DNA损伤检查点激酶Chk1/Chk2，来介导G2/M期的阻滞。
3. 调控自噬
自噬是一种细胞自我消化的过程，在肿瘤发生发展中扮演着“双刃剑”的角色。研究发现，YA可以诱导肿瘤细胞发生自噬。在某些情况下，这种自噬是作为一种促生存机制被激活，帮助肿瘤细胞抵抗YA的杀伤作用；而在另一些情况下，YA诱导的自噬则直接导致细胞死亡（即自噬性细胞死亡）。YA诱导自噬的机制可能与抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路有关，该通路是自噬的负调控枢纽。YA是否通过诱导自噬来发挥抗肿瘤作用，以及如何调控自噬与凋亡之间的转换，是当前研究的热点。
4. 抑制肿瘤细胞侵袭和转移
肿瘤的侵袭和转移是导致患者死亡的主要原因。YA在抑制肿瘤细胞迁移和侵袭方面也显示出潜力。其机制可能包括：
- 抑制上皮-间充质转化（EMT）：YA可以上调上皮标志物（如E-cadherin）的表达，下调间充质标志物（如N-cadherin、Vimentin）的表达，从而逆转EMT过程，降低肿瘤细胞的迁移能力。
- 抑制基质金属蛋白酶（MMPs）：YA能够抑制MMP-2和MMP-9的活性和表达，这些酶是降解细胞外基质、促进肿瘤细胞侵袭的关键酶。
5. 调控肿瘤微环境
YA还可能通过影响肿瘤微环境来间接发挥抗肿瘤作用。例如，YA可能抑制肿瘤血管生成，通过下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达来切断肿瘤的营养供应。此外，YA可能调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化，使其从促肿瘤的M2型向抗肿瘤的M1型转变，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。
分子靶点
尽管YA的作用机制涉及多个通路，但其直接的分子靶点尚未被完全阐明。由于YA是一种结构复杂的天然产物，其可能通过“多药理学”模式，与多个蛋白靶点发生弱相互作用。目前推测其潜在的分子靶点可能包括：
- NF-κB信号通路：YA可能通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκB的降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性，进而下调其下游的促存活和促炎基因。
- PI3K/Akt/mTOR信号通路：YA可能直接或间接抑制PI3K的活性，导致Akt磷酸化水平降低，进而抑制其下游的mTOR、GSK-3β等效应分子。
- STAT3信号通路：YA可能抑制JAK激酶的活性，从而阻止STAT3的磷酸化和二聚化，抑制其作为转录因子的功能。
- 拓扑异构酶：有研究推测，苦木素类化合物可能通过抑制拓扑异构酶I或II的活性来干扰DNA复制和转录，从而发挥细胞毒作用，但YA是否具有此活性尚需验证。
将天然产物转化为临床药物，必须对其成药性进行系统评价。基于提供的成药性参数和现有文献，对YA的成药性及药代动力学特征进行如下分析。
成药性评价
药代动力学
目前关于YA体内药代动力学的研究报道相对较少，但可以从其理化性质和同类化合物的研究中进行推断。
总结：YA的成药性面临的主要挑战是口服生物利用度低和潜在的代谢不稳定性。其优势在于预测的遗传毒性和心脏毒性风险较低，且水溶性好，便于注射剂型的开发。未来的成药性优化方向应聚焦于：1）通过前药设计或结构修饰，提高其脂溶性和代谢稳定性；2）开发纳米载药系统，实现靶向递送和缓控释；3）深入研究其体内代谢产物，寻找活性更强、毒性更低的衍生物。
尽管二氢鸦胆子苷A在成药性方面面临挑战，但其独特的化学结构、显著的抗肿瘤活性以及相对较低的预测毒性，使其在临床应用方面仍具有广阔的前景。
1. 作为抗肿瘤药物的开发潜力
YA最直接的临床应用前景是作为抗肿瘤药物。鉴于其广谱的抗肿瘤活性和多靶点的作用机制，YA有望被开发用于治疗多种类型的癌症，特别是那些对现有化疗药物产生耐药性的肿瘤。例如，YA对肝癌、肺癌、乳腺癌等常见高发恶性肿瘤的显著抑制作用，使其成为这些疾病领域极具潜力的候选药物。未来，YA可能作为单一疗法或与其他化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物联合使用，以提高疗效、克服耐药并降低毒副作用。
2. 作为先导化合物进行结构优化
YA复杂的化学结构为药物化学家提供了广阔的修饰空间。通过对YA的母核和糖基部分进行系统的结构修饰，有望获得一系列活性更强、选择性更高、毒性更低、药代动力学性质更优的衍生物。例如：
- 糖基修饰：改变糖基的种类、数量或连接位置，可以调节分子的水溶性和与靶点的亲和力。
- 内酯环修饰：对内酯环进行开环、还原或引入其他官能团，可能改变其稳定性和生物活性。
- 羟基修饰：对分子中的羟基进行酯化、醚化等衍生化，可以改善其脂溶性和代谢稳定性，制成前药。
3. 新型药物递送系统的开发
为了克服YA口服生物利用度低和代谢不稳定的缺点，开发新型药物递送系统是将其推向临床应用的关键一步。以下是一些有前景的策略：
- 脂质体：将YA包裹在脂质双分子层中，可以提高其稳定性，延长循环时间，并通过被动靶向作用富集于肿瘤组织。
- 纳米粒：利用可生物降解的高分子材料（如PLGA）制备纳米粒，可以实现YA的缓释和靶向递送。
- 磷脂复合物：YA与磷脂形成复合物，可以显著提高其脂溶性和跨膜能力，从而改善口服吸收。
- 抗体-药物偶联物（ADC）：将YA与特异性靶向肿瘤抗原的单克隆抗体通过连接子偶联，可以实现精准的肿瘤靶向治疗，最大限度地减少对正常组织的损伤。
4. 拓展新的治疗领域
除了抗肿瘤，YA的其他药理活性，如抗炎和抗病毒作用，也值得进一步探索。例如，YA可能被开发用于治疗慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）或某些病毒感染。此外，鉴于鸦胆子在传统医学中用于治疗疟疾，YA或其衍生物的抗疟活性也值得重新审视和深入研究。
展望
未来对YA的研究应聚焦于以下几个关键方向：
1. 深入阐明分子机制：利用现代分子生物学技术（如CRISPR筛选、蛋白质组学、化学生物学探针），鉴定YA的直接作用靶点，并绘制其精细的信号网络调控图谱。
2. 系统开展体内药效学和毒理学研究：建立多种动物肿瘤模型（包括皮下移植瘤、原位瘤和转移瘤模型），全面评价YA的抗肿瘤效果和潜在的毒副作用，特别是长期毒性。
3. 优化药代动力学性质：通过结构修饰和制剂学手段，系统改善YA的ADME性质，提高其生物利用度和治疗指数。
4. 探索联合用药方案：研究YA与现有抗癌药物（如顺铂、紫杉醇、索拉非尼、PD-1抑制剂等）的协同作用，寻找最佳的联合用药策略。
5. 开发可持续的供应来源：由于YA在植物中含量低，需要发展生物技术方法（如植物细胞培养、基因工程、全合成或半合成）来保障其稳定、充足的供应。
二氢鸦胆子苷A，作为源自传统中药鸦胆子的一种天然类皂苷化合物，凭借其独特的苦木素糖苷结构和广谱的抗肿瘤活性，在天然产物药物研究领域占据着重要的一席之地。本文系统综述了YA的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景。研究表明，YA通过诱导凋亡、阻滞细胞周期、调控自噬、抑制侵袭转移以及调节肿瘤微环境等多种机制，对肝癌、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞展现出显著的抑制效果。其作用机制涉及NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、STAT3等多个关键信号通路，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。
然而，YA的研发之路并非坦途。其复杂的化学结构、低口服生物利用度、潜在的代谢不稳定性以及尚不完全清晰的体内药代动力学和毒理学特征，是将其转化为临床药物所面临的主要瓶颈。成药性评价结果显示，YA虽然预测的遗传毒性和心脏毒性风险较低，但其理化性质严重偏离“类药五规则”，提示其口服给药前景黯淡，更适合通过注射给药或借助新型递送系统。
展望未来，二氢鸦胆子苷A的研究正处于一个关键的转型期。从基础发现走向应用开发，需要化学、生物学、药学和医学等多学科的协同攻关。通过深入解析其分子靶点、优化其化学结构、开发先进的药物递送系统、系统评价其体内药效与安全性，并探索其与其他药物的协同作用，我们有望克服当前的重重障碍，将这一古老中药中的活性成分转化为治疗人类恶性肿瘤的利器。二氢鸦胆子苷A的故事，正是现代药物研发从传统智慧中汲取灵感，并运用尖端科技进行再创造的一个生动缩影。随着研究的不断深入，我们有理由相信，这一天然产物将在未来的抗肿瘤治疗中扮演更加重要的角色。
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