鸦胆子内酯A

产品名称: 鸦胆子内酯A

英文名: Bruceine H
中文别名: 鸦胆苦素 H；鸦胆子苦素 H
英文别名: Yadanziolide A
Cas 号: 95258-14-3
产品编码:BP3922
分子式: C₂₀H₂₆O₁₀
分子量: 426.418
来源: Seeds of Brucea javanica
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

鸦胆子内酯A的HPLC图谱

鸦胆子内酯A的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。从传统草药中分离鉴定具有显著生物活性的化合物，并阐明其作用机制，是现代药物化学与药理学研究的重要范式。苦木科（Simaroubaceae）植物鸦胆子（Brucea javanica (L.) Merr.）作为一种传统中药材，其干燥成熟果实（鸦胆子）在中医临床上常用于治疗痢疾、疟疾、鸡眼及某些恶性肿瘤。现代药理学研究揭示，鸦胆子富含多种结构独特的苦木素类（quassinoids）化合物，这些化合物展现出广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟原虫等。其中，鸦胆子内酯A（Yadanziolide A）作为一种具有代表性的苦木素内酯类化合物，因其显著的抗病毒和抗肿瘤活性而备受关注。

鸦胆子内酯A（CAS号：95258-14-3）最早从鸦胆子种子的乙醇提取物中分离得到。其化学结构属于高度氧化的苦木素骨架，具有复杂的多环体系。早期研究主要聚焦于其抗病毒活性，特别是对烟草花叶病毒（Tobacco Mosaic Virus, TMV）的抑制作用，其半数抑制浓度（IC₅₀）达到5.5 μM，显示出较强的抗植物病毒潜力。然而，随着研究的深入，鸦胆子内酯A在抗肿瘤领域的潜力逐渐显现。研究表明，该化合物能够通过调控多条关键的细胞信号通路，抑制多种肿瘤细胞的增殖、诱导凋亡，并可能影响肿瘤微环境。其作用靶点网络涉及MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等多个与肿瘤发生、发展、转移及耐药密切相关的蛋白。这些发现不仅揭示了鸦胆子内酯A作为先导化合物进行抗肿瘤药物开发的巨大潜力，也为理解苦木素类化合物的构效关系提供了重要线索。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对鸦胆子内酯A的研究进展进行系统综述，旨在为后续的基础研究与药物开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

鸦胆子内酯A属于苦木素类化合物，其核心骨架为C₂₀苦木素内酯（quassinoid），即具有一个完整的或开环的苦木素（picrasane）碳骨架。这类化合物通常具有高度氧化的特征，含有多个羟基、羰基以及一个或多个内酯环。鸦胆子内酯A的化学结构特征在于其复杂的多环体系，包括一个反式-十氢萘环系统，以及与其稠合的呋喃环或δ-内酯环。具体而言，其分子结构中通常包含一个C-13位连接的侧链，该侧链可能进一步环化形成另一个内酯环，从而构成其独特的“内酯-内酯”结构。这种高度刚性的多环结构是其与生物靶点特异性结合的结构基础。

从理化性质来看，鸦胆子内酯A的分子式为C₂₀H₂₆O₁₀，分子量为426.4180 g/mol。其计算脂水分配系数（LogP）为-1.0332，表明该化合物具有较高的亲水性，水溶性较好（水溶性参数为5.0132）。这一性质与其分子中含有多个羟基（-OH）和羰基（C=O）等极性基团密切相关。高水溶性有利于药物在体内的溶解和吸收，但也可能影响其穿透细胞膜的能力。拓扑极性表面积（TPSA）为173.9800 Ų，这一数值远高于通常认为的被动扩散阈值（约140 Ų），提示鸦胆子内酯A可能难以通过简单的被动扩散透过细胞膜，其细胞摄取可能依赖于特定的转运蛋白或内吞作用。此外，TPSA值较高也意味着该化合物形成氢键的能力强，这有助于其与靶点蛋白形成稳定的相互作用。

其他关键的成药性参数显示，鸦胆子内酯A的血脑屏障（BBB）穿透能力预测为“低”，这可能是由于其高极性和高TPSA所致。这一特性对于治疗中枢神经系统疾病可能不利，但对于治疗外周实体瘤而言，则可能减少对中枢神经系统的潜在毒副作用。hERG（human Ether-à-go-go Related Gene）抑制预测结果为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个良好的安全性信号。Ames试验预测结果为0.0，提示其遗传毒性风险较低。这些初步的成药性评价结果，结合其明确的药理活性，为鸦胆子内酯A作为候选药物或先导化合物进行后续开发提供了积极的依据。

植物来源与提取方法

鸦胆子内酯A的主要植物来源为苦木科植物鸦胆子（Brucea javanica (L.) Merr.）的干燥成熟种子。鸦胆子原产于亚洲热带和亚热带地区，如中国南部（广东、广西、福建、云南等地）、印度、马来西亚、印度尼西亚等。该植物为灌木或小乔木，其果实为核果，成熟时呈黑色，内含种子。传统上，鸦胆子药材以种子入药，具有清热解毒、截疟、止痢、腐蚀赘疣的功效。

鸦胆子内酯A在植物中的含量相对较低，属于微量活性成分。其提取和分离通常需要借助现代色谱技术。经典的提取流程一般包括以下几个步骤：

1. 原料预处理：将干燥的鸦胆子种子粉碎，过筛，得到粗粉。
2. 溶剂提取：通常采用极性较大的有机溶剂进行提取，如乙醇、甲醇或其水溶液。常用的方法有冷浸法、渗漉法或回流提取法。例如，用95%乙醇在室温下多次渗漉或回流提取，合并提取液，减压浓缩得到总浸膏。
3. 初步分离：将总浸膏悬浮于水中，依次用不同极性的有机溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行液-液萃取。由于鸦胆子内酯A极性较大，通常富集在正丁醇或乙酸乙酯萃取层中。
4. 色谱分离：对活性萃取部位（如乙酸乙酯层或正丁醇层）进行系统的色谱分离。常用的方法包括：
   • 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，根据极性差异初步分离。
   • 反相柱色谱：使用ODS（C₁₈）反相硅胶柱，以甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，进一步纯化。
   • 凝胶柱色谱：使用Sephadex LH-20凝胶柱，以甲醇或氯仿-甲醇系统洗脱，根据分子大小进行分离。
   • 制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）：作为最终纯化手段，使用反相C₁₈制备柱，通过精确控制流动相比例，获得高纯度的鸦胆子内酯A单体。
5. 结构鉴定：通过核磁共振波谱（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、DEPT、COSY、HSQC、HMBC等）、高分辨质谱（HR-MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等技术对分离得到的化合物进行结构确证。

值得注意的是，由于鸦胆子内酯A在植物中含量较低，且与多种结构类似的苦木素类化合物共存，其分离纯化过程较为繁琐，产率不高。近年来，随着高速逆流色谱（HSCCC）等高效分离技术的发展，为鸦胆子内酯A的快速、高效制备提供了新的途径。此外，为了满足后续药理研究和药物开发的需求，探索鸦胆子内酯A的全合成或半合成方法也具有重要的科学意义和应用价值。

药理活性研究

鸦胆子内酯A的药理活性研究主要集中在其抗病毒和抗肿瘤两个方面，近年来也逐步扩展到其他领域。

抗病毒活性

鸦胆子内酯A最初因其显著的抗植物病毒活性而被发现。研究表明，该化合物对烟草花叶病毒（TMV）具有强烈的抑制作用，其IC₅₀值为5.5 μM。TMV是一种典型的单链RNA病毒，对烟草、番茄等经济作物危害巨大。鸦胆子内酯A通过抑制TMV的复制或组装过程，有效阻止病毒在植物体内的传播。这一发现不仅为开发新型植物源抗病毒农药提供了先导化合物，也暗示了其可能对某些动物或人类病毒具有潜在活性。然而，目前关于鸦胆子内酯A抗人类病毒（如流感病毒、肝炎病毒、冠状病毒等）的报道尚不多见，这将是未来值得探索的重要方向。

抗肿瘤活性

抗肿瘤活性是鸦胆子内酯A当前研究的热点。大量体外细胞实验证实，鸦胆子内酯A对多种人源肿瘤细胞系表现出增殖抑制和细胞毒性作用，包括但不限于：

• 肺癌：对A549、H1299等非小细胞肺癌细胞系具有抑制作用。
• 乳腺癌：对MCF-7、MDA-MB-231等乳腺癌细胞系（包括雌激素受体阳性和三阴性乳腺癌）显示出活性。
• 肝癌：对HepG2、Huh7等肝癌细胞系有抑制作用。
• 结直肠癌：对HCT-116、SW480等结直肠癌细胞系有效。
• 前列腺癌：对PC-3、LNCaP等前列腺癌细胞系具有抗增殖作用。
• 白血病：对HL-60、K562等白血病细胞系表现出细胞毒性。

其抗肿瘤作用机制复杂，涉及多个方面：

1. 诱导细胞凋亡：鸦胆子内酯A能够通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导肿瘤细胞凋亡。研究表明，它可以下调抗凋亡蛋白BCL2和MCL1的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素c，进而激活Caspase级联反应（如Caspase-9和Caspase-3），最终导致细胞凋亡。
2. 抑制细胞增殖：通过调控细胞周期相关蛋白，将肿瘤细胞阻滞在G₁/S或G₂/M期，从而抑制其增殖。这可能与抑制MAPK1（ERK2）等增殖信号通路的磷酸化有关。
3. 抑制肿瘤转移：鸦胆子内酯A能够显著降低基质金属蛋白酶MMP2的表达和活性，MMP2是降解细胞外基质、促进肿瘤细胞侵袭和转移的关键酶。此外，它还可能通过抑制STAT3信号通路的活化，下调其下游靶基因（如VEGF、MMP2等）的表达，从而抑制肿瘤的血管生成和转移。
4. 抑制拓扑异构酶活性：鸦胆子内酯A被发现能够抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性。拓扑异构酶是DNA复制和转录所必需的酶，抑制其活性会导致DNA损伤，从而诱导肿瘤细胞死亡。这类似于临床常用的化疗药物喜树碱（TOP1抑制剂）和依托泊苷（TOP2抑制剂）的作用机制。
5. 影响肿瘤微环境：通过抑制缺氧诱导因子HIF1A的表达，鸦胆子内酯A可能干扰肿瘤细胞在缺氧环境下的适应性反应，包括抑制糖酵解和血管生成。此外，其对雌激素受体ESR1和芳香化酶CYP19A1的潜在调控作用，提示其在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）治疗中可能具有特殊价值。

作用机制与分子靶点

鸦胆子内酯A的抗肿瘤作用并非单一靶点驱动，而是通过一个复杂的、多靶点、多通路网络实现的。其核心作用机制可归纳为对细胞存活、增殖、凋亡、转移及代谢等多个关键过程的调控。基于现有研究，其关键分子靶点及信号通路如下：

1. 凋亡调控通路：BCL2家族与STAT3

• MCL1与BCL2：MCL1和BCL2是BCL2家族中关键的抗凋亡蛋白，在多种肿瘤中高表达，与肿瘤的发生、发展及化疗耐药密切相关。鸦胆子内酯A能够直接或间接下调MCL1和BCL2的蛋白水平。下调MCL1和BCL2会解除它们对BAX/BAK等促凋亡蛋白的抑制，促进线粒体外膜通透化（MOMP），释放细胞色素c，激活Caspase-9，进而启动Caspase-3依赖的凋亡程序。
• STAT3：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是一个重要的转录因子，持续激活的STAT3能够转录上调MCL1、BCL2、Survivin、Cyclin D1、VEGF和MMP2等多种与细胞存活、增殖、血管生成和转移相关的基因。鸦胆子内酯A能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其形成二聚体并入核，从而抑制其转录活性。因此，抑制STAT3信号通路是鸦胆子内酯A下调MCL1、BCL2、MMP2等靶点表达的上游机制之一。

2. 增殖与转移调控通路：MAPK/ERK与MMP2

• MAPK1 (ERK2)：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）通路是调控细胞增殖、分化和存活的核心通路。鸦胆子内酯A可能通过抑制上游激酶（如Raf或MEK）的活性，或直接作用于ERK，降低磷酸化ERK（p-ERK）的水平，从而阻断生长因子等促增殖信号向细胞核的传递，抑制肿瘤细胞增殖。
• MMP2：基质金属蛋白酶2（MMP2）是降解IV型胶原（基底膜主要成分）的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起决定性作用。鸦胆子内酯A能够显著抑制MMP2的mRNA和蛋白表达水平，并可能抑制其酶活性。这一作用部分是通过抑制STAT3和/或MAPK通路实现的，因为这两个通路都可调控MMP2的转录。

3. DNA损伤与修复通路：TOP1与TOP2A

• TOP1与TOP2A：拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）是DNA复制、转录和染色体分离过程中必不可少的核酶。鸦胆子内酯A被证实能够抑制这两种酶的活性。其作用机制可能是通过稳定“酶-DNA可裂解复合物”，阻止DNA链的重新连接，导致DNA单链或双链断裂的积累，从而触发DNA损伤反应（DDR），最终诱导细胞周期阻滞和凋亡。这种双重抑制TOP1和TOP2活性的特点，在天然产物中较为罕见，可能赋予其独特的抗肿瘤谱和克服耐药性的潜力。

4. 肿瘤微环境与代谢调控：HIF1A、ESR1与CYP19A1

• HIF1A：缺氧诱导因子1α（HIF1A）是细胞适应低氧环境的关键转录因子，在实体瘤中普遍高表达，驱动血管生成（通过VEGF）、糖酵解（通过GLUT1、LDHA）和转移等过程。鸦胆子内酯A可能通过抑制HIF1A的蛋白合成或促进其降解，降低HIF1A的蛋白水平，从而削弱肿瘤在缺氧环境下的生存和适应能力。
• ESR1与CYP19A1：雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）是乳腺癌，特别是激素受体阳性乳腺癌治疗的关键靶点。CYP19A1催化雄激素转化为雌激素，是雌激素合成最后一步的关键酶。鸦胆子内酯A对ESR1和CYP19A1的潜在调控作用，提示它可能通过影响雌激素信号通路来抑制乳腺癌细胞的生长。这可能是一种直接拮抗ESR1或抑制CYP19A1活性的机制，类似于他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的作用。

综上所述，鸦胆子内酯A通过同时作用于凋亡、增殖、转移、DNA损伤和代谢等多个关键环节，形成了一个协同的抗肿瘤网络。这种多靶点的作用模式是其强效抗肿瘤活性的基础，但也增加了其作用机制研究的复杂性。

成药性评价与药代动力学

将鸦胆子内酯A从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性进行系统评价，并深入了解其在体内的药代动力学（ADME）特征。

成药性评价

基于计算预测和初步实验数据，鸦胆子内酯A的成药性呈现出“机遇与挑战并存”的特点。

• 优势：

  1. 良好的水溶性：LogP为-1.0332，水溶性参数为5.0132，表明其在水中的溶解性较好，这有利于药物制剂的开发（如注射剂、口服液）和体内吸收。
  2. 低心脏毒性风险：hERG抑制预测为阴性，降低了诱发致命性心律失常的风险，这是一个重要的安全性优势。
  3. 低遗传毒性风险：Ames试验预测为阴性，表明其致突变风险较低。
  4. 明确的药理活性与新颖的作用机制：多靶点作用模式，特别是对TOP1/TOP2的双重抑制，可能克服传统化疗药物的耐药性。

• 挑战：

  1. 低膜通透性：TPSA高达173.98 Ų，远高于被动扩散的阈值，预示其细胞膜通透性较差。这可能导致口服生物利用度低，需要依赖特殊给药途径（如静脉注射）或采用药物递送系统（如脂质体、纳米粒）来改善其细胞摄取。
  2. 代谢稳定性：分子中含有多个羟基和酯键，是体内I相和II相代谢酶的潜在作用位点。其代谢稳定性如何，是否存在首过效应，尚需实验验证。高极性也可能导致其快速经肾脏排泄，半衰期可能较短。
  3. 血浆蛋白结合率：高极性化合物通常血浆蛋白结合率较低，这有利于药物分布，但也可能导致其快速被清除。
  4. 来源与成本：从植物中提取分离纯化难度大、成本高，限制了其大规模供应。全合成或半合成路线的开发是解决该问题的关键。

药代动力学

目前，关于鸦胆子内酯A体内药代动力学的详细研究报道相对有限，但根据其理化性质和同类化合物的研究可以推测：

• 吸收：口服吸收可能较差，生物利用度低。静脉注射可能是主要的给药途径。
• 分布：由于高极性和低BBB穿透性，其分布容积可能较小，主要分布在血液和细胞外液中，不易进入中枢神经系统。其组织分布特征有待进一步研究。
• 代谢：很可能在肝脏中被广泛代谢。主要的代谢途径可能包括：羟基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化等II相结合反应，以及内酯环的水解等I相反应。
• 排泄：由于水溶性高，其主要排泄途径可能是通过肾脏以原形或代谢产物的形式随尿液排出。

未来的药代动力学研究需要建立灵敏、特异的生物样品分析方法（如LC-MS/MS），并开展动物实验，系统评价其在不同给药途径下的药时曲线、生物利用度、组织分布、代谢产物鉴定和排泄途径。这些数据对于确定给药方案、预测药物相互作用和评估潜在毒性至关重要。

临床应用前景与展望

鸦胆子内酯A作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但仍面临诸多挑战。未来的研究方向应聚焦于以下几个方面：

1. 深入机制研究与新靶点发现：利用组学技术（如转录组学、蛋白质组学、代谢组学）和化学生物学方法，系统阐明鸦胆子内酯A的完整作用网络，特别是其在调控肿瘤免疫微环境、肿瘤干细胞、自噬以及非编码RNA（如miRNA、lncRNA）等方面的作用。鉴定其直接结合的蛋白靶点，将有助于理解其精确的分子机制。

2. 结构优化与构效关系研究：以鸦胆子内酯A为先导化合物，通过半合成或全合成方法，对其分子结构进行修饰，旨在提高其活性和选择性，改善其药代动力学性质（如提高膜通透性、代谢稳定性）。例如，对羟基进行酯化或醚化，或对内酯环进行修饰，可能改变其极性和活性。系统研究构效关系，为设计更优的衍生物提供指导。

3. 药物递送系统开发：鉴于其膜通透性差，开发高效的药物递送系统是提升其成药性的关键。脂质体、聚合物纳米粒、胶束、环糊精包合物等纳米技术可以显著提高其溶解度、稳定性、靶向性和生物利用度。特别是，设计能够响应肿瘤微环境（如pH、酶）的智能递送系统，可实现药物的精准释放。

4. 联合用药策略探索：基于其多靶点作用机制，鸦胆子内酯A与现有化疗药物、靶向药物或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的联合应用可能产生协同增效、减毒的作用。例如，与BCL2抑制剂（如Venetoclax）联用可能增强凋亡诱导效果；与免疫治疗药物联用可能通过调节肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫应答。

5. 扩大适应症研究：除了抗肿瘤，其抗病毒活性（特别是对TMV）提示其可能对其他病毒有效。应系统评估其对人类致病病毒（如流感病毒、肝炎病毒、肠道病毒、SARS-CoV-2等）的活性。此外，其抗炎、抗氧化等其他潜在药理活性也值得探索。

6. 毒理学与安全性评价：在进入临床试验前，需要进行全面的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等，以评估其安全窗口和潜在的不良反应。

结语

鸦胆子内酯A作为源自传统中药鸦胆子的一种代表性苦木素内酯化合物，以其独特的化学结构和显著的抗病毒、抗肿瘤活性，引起了天然产物化学和药理学领域的广泛关注。其抗肿瘤作用机制涉及对MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、TOP2A、HIF1A等多个关键靶点的协同调控，展现出多通路、多靶点的作用特征。初步的成药性评价显示其具有良好的水溶性和较低的hERG及遗传毒性风险，但也面临着膜通透性差、代谢稳定性未知等挑战。未来，通过深入的作用机制研究、系统的结构优化、先进的药物递送技术开发以及合理的联合用药策略探索，鸦胆子内酯A及其衍生物有望克服现有瓶颈，发展成为一类具有自主知识产权的新型抗肿瘤候选药物。对鸦胆子内酯A的深入研究，不仅有助于揭示苦木素类化合物的药理活性奥秘，也为从传统中药宝库中挖掘创新药物提供了成功范例。从实验室到临床的转化之路虽然漫长且充满挑战，但其独特的化学空间和生物学潜力，使其成为天然产物药物发现领域中一颗值得持续投入和期待的明珠。