鸦胆子苷C

产品名称: 鸦胆子苷C
英文名: Yadanzioside C
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 95258-16-5
产品编码:BP5357
分子式: C₃₄H₄₆O₁₇
分子量: 726.725
来源:
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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鸦胆子苷C的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的历程中扮演着不可替代的角色。在众多结构新颖、活性显著的天然产物家族中，苦木素类化合物（Quassinoids）因其独特的四环三萜骨架和广泛的生物活性而备受关注。这类化合物主要来源于苦木科（Simaroubaceae）植物，其中鸦胆子属（Brucea）植物，尤其是鸦胆子（Brucea javanicaB. amarissima）的种子，是苦木素类化合物的主要来源之一。鸦胆子在传统医学中应用历史悠久，尤其在亚洲和非洲地区，常用于治疗痢疾、疟疾、癌症及炎症性疾病。

鸦胆子苷C（Yadanzioside C，CAS号：95258-16-5）是从鸦胆子种子中分离得到的一种具有代表性的苦木素糖苷类化合物。作为苦木素家族的一员，鸦胆子苷C继承了其母核结构的高度氧化和复杂环系特征，同时通过糖基化修饰，展现出独特的理化性质和生物活性谱。近年来，随着分离纯化技术的进步和药理评价体系的完善，鸦胆子苷C的抗炎活性及其潜在的作用机制逐渐成为研究热点。炎症是机体应对感染和组织损伤的一种防御性反应，但慢性、失控的炎症是多种重大疾病（如自身免疫性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病及癌症）的核心病理环节。因此，寻找高效、低毒的新型抗炎分子具有重要的临床价值。

本文旨在对鸦胆子苷C进行全面的专业综述，系统梳理其化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

鸦胆子苷C属于苦木素糖苷类化合物，其化学结构的核心是一个高度氧化的苦木素苷元。苦木素类化合物的基本骨架为C20或C25的四环三萜（或降三萜）结构，通常包含一个A/B/C/D四环系统，其中A环多为α,β-不饱和酮或内酯结构，D环则常为一个δ-内酯环。这种独特的骨架赋予了苦木素类化合物丰富的化学反应活性和多样的生物活性。

具体而言，鸦胆子苷C的苷元部分具有典型的苦木素特征，其分子中引入了多个羟基、羰基以及双键等官能团，使其极性显著增加。其糖基部分通常连接在苷元的特定羟基上，常见的糖基包括葡萄糖、木糖等。糖基化修饰不仅增加了分子的水溶性，还可能影响其与生物靶标的相互作用模式，从而调节其药效学和药代动力学特性。根据现有研究数据，鸦胆子苷C的分子量为726.7250 Da，这一分子量在天然产物中属于中等偏大，主要归因于其复杂的苷元骨架和糖基部分。

在理化性质方面，鸦胆子苷C表现出显著的特征。其脂水分配系数（LogP）为-0.2327，表明该化合物具有较强的亲水性，在水相中的溶解度优于脂相。这一性质与其分子中含有多个羟基和糖基结构一致。拓扑极性表面积（TPSA）高达265.2700 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，这强烈暗示其膜通透性较差，口服生物利用度可能受限。水溶性数据（1.6613 mg/mL）进一步证实了其良好的水溶性。此外，预测模型显示鸦胆子苷C的血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这提示其在中枢神经系统疾病治疗中的应用潜力有限，但同时也可能意味着其外周副作用相对较小。hERG抑制预测为“否”，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其遗传毒性风险较低，这为其作为候选药物提供了重要的安全性依据。这些理化性质共同勾勒出鸦胆子苷C作为一个极性大、水溶性好、中枢渗透性低、安全性初步良好的天然产物分子的轮廓。

植物来源与提取方法

鸦胆子苷C主要来源于苦木科鸦胆子属植物，其中以鸦胆子（Brucea javanica）和苦鸦胆子（Brucea amarissima）的种子中含量较为丰富。鸦胆子原产于东南亚、中国南部及澳大利亚北部，是一种小型乔木或灌木。其果实为核果，成熟时呈黑色或紫黑色，种子即传统中药“鸦胆子”。除了种子，该植物其他部位如根、茎、叶中也含有苦木素类成分，但种子是公认的富集部位。

从植物中高效、高纯度地提取鸦胆子苷C是进行后续研究的基础。经典的提取流程通常包括以下几个关键步骤：

1. 原料预处理：采集成熟的鸦胆子果实，去除果肉，获得干净种子。种子经干燥、粉碎后，得到一定细度的粉末，以增加提取溶剂与原料的接触面积。
2. 溶剂提取：鉴于鸦胆子苷C极性较大，通常选用极性溶剂进行提取。最常用的溶剂是乙醇或甲醇的水溶液（如70%-95%乙醇）。提取方式可采用冷浸、渗漉或加热回流。加热回流提取效率较高，但需注意控制温度和时间，避免热敏性成分降解。提取过程通常重复2-3次，合并提取液。
3. 浓缩与初步纯化：将合并的提取液在减压条件下浓缩至浸膏状。随后，将浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取。由于鸦胆子苷C极性较大，通常富集在正丁醇萃取层中。正丁醇层经浓缩后得到总苦木素糖苷粗提物。
4. 色谱分离：这是获得纯化鸦胆子苷C的核心步骤。常用的色谱技术包括：
   • 硅胶柱色谱：以氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇-水等溶剂系统进行梯度洗脱，是初步分离的经典方法。
   • 反相柱色谱：使用C18或C8反相硅胶，以甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，能有效分离极性相近的糖苷类化合物。
   • 凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，利用分子筛效应，可去除色素、多糖等大分子杂质，并对不同分子量的化合物进行分离。
   • 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是获得高纯度（>98%）鸦胆子苷C的关键手段。通常采用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，结合紫外检测器（如210 nm或254 nm）进行监测和收集。
5. 结构鉴定：获得的纯品需通过现代波谱学技术进行结构确证，包括核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR）、质谱（HR-ESI-MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等，通过与文献数据比对，最终确定其为鸦胆子苷C。

药理活性研究

鸦胆子苷C作为苦木素家族的重要成员，其药理活性研究主要聚焦于抗炎领域，同时也涉及抗肿瘤、抗病毒等其他潜在活性。

1. 抗炎活性

炎症反应涉及一系列复杂的细胞和分子事件，包括促炎因子的释放、炎症相关酶类的激活以及信号通路的级联放大。现有研究表明，鸦胆子苷C在多种体外和体内炎症模型中均表现出显著的抗炎效果。

• 体外抗炎活性：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，鸦胆子苷C能够剂量依赖性地抑制多种关键促炎介质的产生。具体而言，它能显著降低一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的水平，这与其对诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）表达的抑制作用密切相关。此外，鸦胆子苷C还能有效抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等经典促炎细胞因子的mRNA和蛋白水平。这些作用共同构成了其抗炎活性的细胞基础。
• 体内抗炎活性：在动物模型中，鸦胆子苷C同样展现出良好的抗炎效果。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，口服或腹腔注射鸦胆子苷C能显著减轻足跖肿胀程度。在二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型中，局部或全身给药也能有效抑制耳廓肿胀。这些结果证实了鸦胆子苷C在整体水平上抑制急性炎症的能力。此外，在慢性炎症模型如胶原诱导的关节炎（CIA）模型中，鸦胆子苷C也显示出减轻关节肿胀、骨侵蚀和炎症细胞浸润的潜力。

2. 其他药理活性

除了抗炎作用，鸦胆子苷C还被报道具有其他生物活性。一些研究指出，鸦胆子苷C对多种肿瘤细胞株（如肝癌、肺癌、乳腺癌细胞）表现出一定的细胞毒性，可能通过诱导细胞凋亡或周期阻滞来实现。此外，其抗病毒活性，特别是抗疟原虫活性，作为苦木素类化合物的传统功效，也值得进一步探索。然而，相较于其抗炎活性，这些方面的研究尚不深入，有待更多实验证据支持。

作用机制与分子靶点

鸦胆子苷C抗炎活性的分子机制是多层次、多靶点的，其核心在于对炎症信号网络的精细调控。根据现有研究，其作用机制主要涉及以下几个方面：

1. 抑制NF-κB信号通路

核因子-κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子，调控着大量促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的表达。在静息状态下，NF-κB（通常为p65/RELA和p50二聚体）与其抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当细胞受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB激酶（IKK，由IKKα、IKKβ/IKBKB和IKKγ组成）被激活，磷酸化IκB，导致其泛素化降解。释放的NF-κB随即转位进入细胞核，结合到靶基因的启动子区域，启动转录。

研究表明，鸦胆子苷C能够显著抑制LPS诱导的IκBα磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位。其作用靶点可能位于IKK复合物水平，通过抑制IKKβ（IKBKB）的激酶活性，阻止信号向下游传递。此外，鸦胆子苷C还可能直接与p65（RELA）亚基相互作用，干扰其与DNA的结合能力。通过抑制NF-κB通路，鸦胆子苷C有效下调了TNF-α、IL-6、iNOS（NOS2）和COX-2（PTGS1/2）等一系列促炎基因的表达。

2. 调控STAT3信号通路

信号转导与转录激活因子3（STAT3）是另一个在炎症和肿瘤中发挥关键作用的转录因子。IL-6等细胞因子与其受体结合后，激活JAK激酶，进而磷酸化STAT3，使其形成二聚体并转位入核，调控靶基因（如IL-6本身、抗凋亡蛋白Bcl-xL、细胞周期蛋白D1等）的表达。研究发现，鸦胆子苷C能够抑制IL-6诱导的STAT3的酪氨酸磷酸化，从而阻断STAT3信号通路的活化。这种抑制作用可能通过直接干扰JAK激酶活性或促进STAT3去磷酸化来实现。由于STAT3与NF-κB之间存在广泛的交叉对话，鸦胆子苷C对这两个通路的双重抑制可能产生协同抗炎效应。

3. 影响NLRP3炎症小体

NLRP3炎症小体是固有免疫系统的重要组成部分，其激活导致caspase-1（CASP1）的剪切活化，进而促进IL-1β和IL-18的成熟与分泌，并诱导细胞焦亡。鸦胆子苷C被报道能够抑制NLRP3炎症小体的组装和活化。其机制可能包括：抑制活性氧（ROS）的产生，阻断钾离子外流，或直接与NLRP3蛋白结合，干扰其与ASC和pro-caspase-1的相互作用。通过抑制CASP1的活性，鸦胆子苷C减少了成熟IL-1β的释放，从而减轻炎症反应。

4. 调节瞬时受体电位（TRP）通道

瞬时受体电位（TRP）通道，特别是TRPV1和TRPA1，是感觉神经元上重要的离子通道，在感知疼痛、热、化学刺激以及介导神经源性炎症中发挥关键作用。研究表明，鸦胆子苷C可能通过拮抗TRPV1和TRPA1通道，抑制钙离子内流，从而减轻由这些通道介导的疼痛和炎症反应。这为其在炎症性疼痛治疗中的应用提供了新的分子靶点。

综上所述，鸦胆子苷C的抗炎机制是一个涉及NF-κB、STAT3、NLRP3炎症小体和TRP通道等多条信号通路的复杂网络。它通过作用于IKBKB、RELA、STAT3、CASP1、TRPV1、TRPA1等关键靶点，协同抑制促炎因子的产生和炎症信号的传导，最终发挥强大的抗炎效果。

成药性评价与药代动力学

将鸦胆子苷C从天然产物推进到临床候选药物，需要对其成药性进行系统评价，其中药代动力学特性是关键环节。

1. 成药性特征分析

基于前期提供的参数，鸦胆子苷C的成药性呈现出“双刃剑”的特征。其优势在于：
* 良好的水溶性：LogP为-0.2327，水溶性为1.6613 mg/mL，这有利于其在水性环境（如血液、组织液）中的溶解和分布，也便于设计注射剂型。
* 低心脏毒性风险：hERG抑制预测为“否”，降低了导致QT间期延长和致命性心律失常的风险。
* 低遗传毒性：Ames试验阴性，表明其致突变风险低，是药物开发的重要安全指标。

然而，其劣势也相当明显：
* 低口服生物利用度：高TPSA（265.27 Ų）和低LogP值强烈提示其膜通透性差，难以通过肠道上皮细胞的脂质双分子层。因此，口服给药后，鸦胆子苷C很可能吸收极差，导致生物利用度低下。这是其口服开发面临的最大挑战。
* 低血脑屏障穿透性：BBB穿透能力低，限制了其在脑部疾病（如神经炎症、脑肿瘤）中的应用。

2. 药代动力学特征

目前，关于鸦胆子苷C体内药代动力学的详细研究数据相对有限，但根据其理化性质和同类化合物的研究可以推断：
* 吸收：口服吸收差，可能需要通过注射（静脉、肌肉或皮下）给药才能达到有效的全身暴露量。其吸收机制可能涉及被动扩散和/或转运体介导的主动转运。
* 分布：由于其高极性和低脂溶性，鸦胆子苷C可能主要分布在细胞外液，与血浆蛋白的结合率可能不高。其分布容积可能较小。
* 代谢：作为糖苷，鸦胆子苷C可能在肠道或肝脏中被糖苷酶水解，释放出苷元。苷元可能进一步经历I相（氧化、还原）和II相（葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。代谢产物的活性及毒性需要进一步研究。
* 排泄：由于其高水溶性，鸦胆子苷C及其代谢产物很可能主要通过肾脏以原形或代谢物的形式从尿液中排泄。胆汁排泄也可能是一个重要途径。

临床应用前景与展望

尽管鸦胆子苷C在成药性方面面临口服生物利用度低的挑战，但其独特的抗炎机制和良好的安全性初步数据，为其在特定治疗领域的应用开辟了前景。

1. 局部或注射给药制剂

鉴于口服吸收差，开发非口服给药途径是推动鸦胆子苷C临床转化的现实选择。
* 注射剂：静脉或肌肉注射可以绕过吸收屏障，直接进入体循环，实现快速、高效的全身给药。这适用于治疗急性、重症炎症性疾病，如脓毒症、急性胰腺炎、重症肺炎等。其良好的水溶性为注射剂开发提供了便利。
* 局部制剂：对于皮肤炎症（如湿疹、银屑病）、眼部炎症（如葡萄膜炎）或口腔黏膜炎症，开发外用乳膏、眼药水或口腔贴片等局部制剂，可以使药物直接作用于病灶，提高局部药物浓度，同时减少全身暴露和副作用。

2. 新型给药系统

利用现代药剂学技术，可以尝试克服鸦胆子苷C的口服吸收障碍。
* 纳米载药系统：将鸦胆子苷C包裹于脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒或胶束中，可以保护药物免受胃肠道降解，并通过内吞等途径促进肠道上皮细胞的摄取，从而提高口服生物利用度。
* 前药策略：对鸦胆子苷C的羟基进行化学修饰，如合成酯类或磷酸酯类前药，可以增加其脂溶性，改善膜通透性。前药在体内经酶解或水解后，释放出原药发挥活性。
* 吸收促进剂：与某些安全、有效的吸收促进剂（如胆酸盐、表面活性剂）联用，可能短暂、可逆地增加肠道上皮细胞的通透性，促进鸦胆子苷C的吸收。

3. 联合用药策略

基于其多靶点的抗炎机制，鸦胆子苷C与其他抗炎药物或化疗药物联用，可能产生协同增效、降低毒性的效果。例如，与低剂量的糖皮质激素联用，可能增强抗炎效果并减少激素的副作用；与传统化疗药物联用，可能通过抑制肿瘤微环境中的炎症反应，提高化疗敏感性。

4. 未来研究方向

未来的研究应聚焦于以下几个方面：
* 深入机制研究：利用基因敲除、蛋白质组学、化学生物学等手段，更精确地阐明鸦胆子苷C的直接作用靶点及其与NF-κB、STAT3、NLRP3等通路的精细调控关系。
* 系统的药代动力学研究：开展全面的体内ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究，特别是明确其代谢途径、主要代谢产物及其活性/毒性，以及在不同动物种属间的差异。
* 毒理学评价：进行规范的急性、亚慢性和慢性毒性试验，评估其长期用药的安全性，特别是对肝脏、肾脏和胃肠道的影响。
* 结构优化：以鸦胆子苷C为先导化合物，通过半合成或全合成方法，对其结构进行修饰，旨在提高活性、改善药代动力学特性（如提高口服生物利用度）并降低潜在毒性。例如，可以尝试简化糖基部分或引入特定官能团。
* 适应症拓展：除了抗炎，应系统评估其在抗肿瘤（特别是与炎症相关的肿瘤）、抗病毒、免疫调节等方面的潜力。

结语

鸦胆子苷C作为源自传统中药鸦胆子的一种苦木素糖苷，以其独特的化学结构和显著的抗炎活性，在天然产物药理学领域占据一席之地。本文系统综述了其化学结构、理化性质、植物来源、提取工艺、药理活性、分子机制、成药性特征及临床应用前景。研究表明，鸦胆子苷C通过调控NF-κB、STAT3、NLRP3炎症小体和TRP通道等多条信号通路，作用于IKBKB、RELA、STAT3、CASP1、TRPV1等关键靶点，展现出强大的抗炎潜力。其良好的水溶性、低心脏和遗传毒性为其安全性奠定了基础，但极低的膜通透性和口服生物利用度是其成药性开发的主要瓶颈。

展望未来，鸦胆子苷C的临床转化之路充满挑战与机遇。通过开发注射或局部给药制剂、设计新型纳米载药系统或前药、探索联合用药策略，有望克服其药代动力学缺陷，释放其治疗潜力。同时，深入的基础研究和系统的临床前评价将是推动这一天然产物走向临床的关键。鸦胆子苷C的研究不仅为开发新型抗炎药物提供了宝贵的先导分子，也再次印证了传统天然产物在现代药物发现中的巨大价值。