二氢鸦胆子苷B

产品名称: 二氢鸦胆子苷B
英文名: Yadanzioside B
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 106387-01-3
产品编码:BP5337
分子式: C₃₂H₄₄O₁₆
分子量: 684.688
来源:
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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二氢鸦胆子苷B的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，来源于苦木科（Simaroubaceae）鸦胆子属（Brucea）植物的化学成分，因其显著的抗肿瘤、抗疟原虫、抗病毒及抗炎活性而备受关注。鸦胆子（Brucea javanica (L.) Merr.）作为一种传统中药材，其果实（鸦胆子）在中医临床实践中被用于治疗痢疾、疟疾及某些赘生物（如疣、鸡眼等）。现代药理学研究揭示，鸦胆子中的主要活性成分是一类结构独特的苦木素类（quassinoids）化合物，其中鸦胆子苷（yadanzioside）系列化合物因其复杂的化学结构和显著的生物活性而成为研究热点。

二氢鸦胆子苷B（Yadanzioside B，以下简称Y-B）是鸦胆子苷家族中的重要成员之一。作为一种C-20型苦木素苷类化合物，Y-B在结构上具有苦木素母核所特有的四环三萜骨架，并因C-1、C-2位双键的还原而区别于其原型化合物鸦胆子苷B。自上世纪80年代被分离鉴定以来，Y-B的抗肿瘤活性逐渐被揭示，其作用机制涉及对多种关键信号通路和靶点的调控，展现出多靶点、多途径的药理特征。近年来，随着对肿瘤生物学理解的深入以及药物化学、分子药理学技术的进步，对Y-B的研究已从单纯的细胞毒性评价深入到对其分子机制、靶点网络及成药性潜力的系统性探索。本文旨在全面综述Y-B的化学结构、理化性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为这一天然产物的深入开发与转化研究提供系统性的学术参考。

化学结构与理化性质

二氢鸦胆子苷B属于苦木素类化合物，其核心骨架为苦木素内酯（quassinoid）结构。苦木素类化合物是一类高度氧化的降三萜（nortriterpenoid），其基本碳骨架由20个碳原子构成（C-20型），区别于经典的C-30三萜。Y-B的化学结构特征在于其具有一个稠合的四环体系（A/B/C/D环），其中A环为内酯环，C环为环己烯酮结构，D环为六元内酯环。与鸦胆子苷B相比，Y-B在A环的C-1和C-2位之间为单键（即二氢化），这使得其A环构象更为柔性。此外，Y-B分子中连接有多个羟基（-OH）以及一个β-D-葡萄糖基团，该糖基通常连接于C-21位，形成氧苷键。

从理化性质来看，Y-B的分子式为C₃₄H₄₄O₁₅，分子量为684.6880 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为0.0405，表明该化合物具有极低的正辛醇/水分配系数，亲水性远强于亲脂性。这一特性与其分子中含有多个羟基和一个糖基密切相关。极性表面积（TPSA）高达245.04 Ų，进一步证实了其强极性和大量的氢键供体/受体位点。水溶性参数为1.5720（通常为logS值，表示摩尔溶解度），表明Y-B在水中的溶解性较好，这为其在生物体内的吸收和分布提供了有利条件。然而，高极性和大分子量也导致其跨膜能力受限，尤其是在穿透血脑屏障方面，预测显示其血脑屏障透过性为“低”。此外，基于早期毒理学预测模型，Y-B对hERG钾离子通道的抑制风险为“否”，Ames试验结果为0.0，提示其遗传毒性风险较低。这些理化性质和初步毒理学数据为Y-B的后续药物开发提供了重要的参考依据。

植物来源与提取方法

Y-B主要来源于苦木科鸦胆子属植物，其中以鸦胆子（Brucea javanica (L.) Merr.）的果实和种子中含量最为丰富。鸦胆子原产于东南亚及中国南方（如广东、广西、福建、云南等地），其果实呈长卵形，成熟时呈黑色，具有强烈的苦味。除鸦胆子外，同属植物如大果鸦胆子（Brucea mollis Wall.）和柔毛鸦胆子（Brucea sumatrana Roxb.）中也可能含有Y-B或其类似物，但研究报道相对较少。

Y-B的提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程。由于Y-B属于极性较大的苷类化合物，传统的提取方法多采用极性溶剂进行浸提。具体而言，将干燥的鸦胆子果实或种子粉碎后，常用甲醇或乙醇（70%-95%）进行冷浸或热回流提取。提取液经减压浓缩后，得到总浸膏。随后，将总浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行液-液萃取。由于Y-B极性较大，其主要富集于正丁醇萃取层中。正丁醇层经浓缩后，利用硅胶柱色谱（以氯仿-甲醇-水系统或乙酸乙酯-甲醇系统梯度洗脱）、ODS反相柱色谱（以甲醇-水系统洗脱）以及Sephadex LH-20凝胶柱色谱（以甲醇或甲醇-水系统洗脱）进行反复分离纯化。最终，通过高效液相色谱（HPLC）制备，可获得纯度较高的Y-B单体。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等现代分离技术也被应用于鸦胆子苷类成分的高效分离，显著提高了分离效率和纯度。Y-B的结构鉴定主要依赖于核磁共振波谱（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、DEPT、HSQC、HMBC等）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）技术，通过与文献数据比对确认其结构。

药理活性研究

Y-B的药理活性研究主要集中于其抗肿瘤作用，此外，也有少量研究涉及其抗炎、抗病毒及免疫调节活性。

抗肿瘤活性是Y-B最核心的药理作用。大量体外实验表明，Y-B对多种人源肿瘤细胞株具有显著的增殖抑制和细胞毒性作用。涉及的肿瘤类型广泛，包括但不限于：
- 肺癌：对A549、H1299、NCI-H460等非小细胞肺癌细胞株表现出抑制活性。
- 肝癌：对HepG2、Huh-7、SMMC-7721等肝癌细胞株具有杀伤作用。
- 乳腺癌：对MCF-7（ER阳性）、MDA-MB-231（三阴性）等乳腺癌细胞株有效。
- 前列腺癌：对PC-3、DU-145等前列腺癌细胞株有抑制作用。
- 结直肠癌：对HT-29、HCT-116等细胞株具有抗增殖活性。
- 白血病：对HL-60、K562等白血病细胞株表现出诱导凋亡作用。
- 卵巢癌、宫颈癌、胃癌等也有相关报道。

Y-B对肿瘤细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别（1-20 μM），具体数值因细胞株类型和处理时间而异。值得注意的是，Y-B对某些正常细胞（如人正常肝细胞L02）的毒性相对较低，显示出一定的选择性，这为其作为抗肿瘤候选药物提供了重要优势。

在作用方式上，Y-B主要通过诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖发挥抗肿瘤效应。形态学观察可见，Y-B处理后的肿瘤细胞出现典型的凋亡特征，如细胞皱缩、染色质浓缩、核碎裂及凋亡小体形成。流式细胞术分析证实，Y-B能够以剂量和时间依赖性的方式诱导细胞凋亡，并常伴随细胞周期阻滞，尤其是G0/G1期或G2/M期阻滞。此外，Y-B还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，提示其可能具有抗转移潜能。

其他药理活性：除抗肿瘤外，有研究报道Y-B具有一定的抗炎活性，能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的产生。此外，Y-B对某些病毒（如流感病毒、登革病毒）的复制也表现出一定的抑制作用，但其抗病毒机制尚不明确。在免疫调节方面，Y-B可能通过影响T细胞或NK细胞的活性来调节机体免疫功能，但相关研究尚处于初步阶段。

作用机制与分子靶点

Y-B的抗肿瘤作用机制复杂，涉及对多个信号通路和分子靶点的调控，体现了天然产物多靶点作用的典型特征。基于现有研究，其作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 调控凋亡相关蛋白（Bcl-2家族与Mcl-1）
Y-B能够显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax的表达，导致Bax/Bcl-2比值升高。这一变化促使线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c（Cytochrome c），进而激活Caspase-9和Caspase-3，启动线粒体途径的细胞凋亡。Mcl-1作为Bcl-2家族中一个重要的抗凋亡成员，在多种耐药性肿瘤中高表达，Y-B对其的抑制作用具有重要意义。

2. 抑制STAT3信号通路
信号转导与转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。研究表明，Y-B能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），从而阻断其核转位和转录活性。STAT3活性的抑制导致其下游靶基因（如Cyclin D1、Survivin、VEGF、Bcl-xL、Mcl-1等）的表达下调，进而抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

3. 抑制MMP2与抗转移作用
基质金属蛋白酶2（MMP2）是降解细胞外基质（ECM）的关键酶，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。Y-B能够抑制MMP2的活性和表达，从而减弱肿瘤细胞对基底膜的降解能力，抑制其迁移和侵袭。这一作用可能与其对MAPK信号通路的调控有关。

4. 抑制拓扑异构酶（TOP1/TOP2A）
拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）是DNA复制和转录过程中不可或缺的酶，也是多种化疗药物（如喜树碱、依托泊苷）的经典靶点。Y-B被发现能够抑制TOP1和TOP2A的活性，导致DNA断裂和复制应激，从而发挥细胞毒性作用。这提示Y-B可能具有类似于拓扑异构酶抑制剂的抗肿瘤机制。

5. 调控HIF-1α与缺氧信号
缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是肿瘤适应低氧微环境的关键转录因子，促进血管生成、糖酵解和转移。Y-B能够抑制HIF-1α的蛋白积累和转录活性，进而下调其靶基因VEGF、GLUT1等的表达，抑制肿瘤血管生成和能量代谢重编程。

6. 影响MAPK与ER信号通路
Y-B对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路具有调节作用，可能通过抑制ERK1/2（MAPK1）的磷酸化来影响细胞增殖和分化。此外，在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）中，Y-B能够下调雌激素受体α（ESR1）的表达，并抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性，从而减少雌激素的合成，发挥抗激素依赖性肿瘤的作用。

综上所述，Y-B通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等多个靶点，形成了一个复杂的调控网络，协同发挥抗肿瘤效应。这种多靶点作用机制使得Y-B在克服肿瘤异质性和耐药性方面具有潜在优势。

成药性评价与药代动力学

将天然产物转化为临床药物，必须对其成药性（drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评价。基于Y-B的理化参数和初步研究，可对其成药性进行如下分析：

1. 理化性质与类药性
Y-B的分子量（684.69 Da）超过了传统“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500的界限。其LogP值（0.04）远低于5，TPSA（245 Ų）远高于140 Ų，这些均提示其口服吸收可能较差。然而，对于抗肿瘤药物，尤其是针对细胞外或膜上靶点的药物，或通过注射给药途径的药物，这些规则并非绝对限制。Y-B良好的水溶性（1.57）为其注射剂型的开发提供了便利。

2. 药代动力学特征
目前关于Y-B体内药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其结构特征可进行合理推断：
- 吸收：由于分子量大、极性高，Y-B的口服生物利用度预计很低。因此，静脉注射或腹腔注射可能是更有效的给药途径。
- 分布：Y-B主要分布于血液和细胞外液。其低血脑屏障透过性表明中枢神经系统毒性风险较低，这对于治疗非中枢神经系统肿瘤是有利的。
- 代谢：Y-B作为苷类化合物，可能在肠道或肝脏中被糖苷酶水解，生成苷元（二氢鸦胆子苦素B）和葡萄糖。苷元可能进一步经历I相（氧化、还原）和II相（葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。CYP450酶系可能参与其代谢。
- 排泄：由于极性大，Y-B及其代谢产物可能主要通过肾脏（尿液）和胆汁（粪便）排泄。

3. 安全性评价
初步毒理学预测显示，Y-B无hERG抑制活性（心脏毒性风险低），Ames试验阴性（遗传毒性风险低）。然而，作为具有显著细胞毒性的化合物，Y-B在体内可能对快速增殖的正常组织（如骨髓、胃肠道黏膜）产生一定毒性，导致骨髓抑制、消化道反应等常见副作用。其治疗窗口（therapeutic window）需要通过系统的体内毒理学研究来确定。

4. 成药性优化策略
鉴于Y-B口服吸收差，其成药性优化可从以下方面考虑：
- 前药设计：将Y-B的羟基进行酯化或磷酸化修饰，提高其脂溶性或靶向性。
- 纳米制剂：利用脂质体、聚合物胶束、白蛋白纳米粒等递送系统，提高Y-B的溶解度、稳定性和肿瘤靶向性，同时降低全身毒性。
- 结构简化：保留药效团，对糖基部分进行修饰或替换，寻找分子量更小、口服生物利用度更高的衍生物。

临床应用前景与展望

Y-B作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

潜在适应症：基于其药理活性，Y-B可能适用于多种实体瘤和血液系统肿瘤的治疗，尤其是在肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病等方面显示出潜力。其对STAT3、HIF-1α等关键信号通路的抑制作用，使其在治疗难治性、转移性及耐药性肿瘤方面具有独特价值。此外，Y-B对CYP19A1的抑制作用，提示其可能成为芳香化酶抑制剂类药物的先导化合物，用于治疗激素依赖性乳腺癌。

联合用药策略：鉴于Y-B的多靶点特性，将其与常规化疗药物（如顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶）、靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂）或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用，可能产生协同增效、降低毒副作用的效应。例如，Y-B通过抑制STAT3和Mcl-1，可能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，逆转耐药。

挑战与待解决问题：
1. 药代动力学缺陷：口服生物利用度低是Y-B临床转化的最大障碍。开发高效的注射剂型或新型递送系统是当务之急。
2. 体内药效与毒性：目前Y-B的研究多集中于体外实验，体内抗肿瘤活性及系统毒性数据尚不充分。需要开展系统的动物模型研究，明确其最大耐受剂量、剂量限制性毒性及抗肿瘤疗效。
3. 靶点特异性与脱靶效应：Y-B的多靶点作用既是优势也是风险。需要利用组学技术（如蛋白质组学、转录组学）全面解析其靶点网络，区分治疗相关靶点和脱靶效应，以指导结构优化。
4. 大规模制备与质量控制：从天然植物中提取Y-B成本高、产量低。发展生物合成（如酵母或植物细胞工厂）或全合成路线，以及建立严格的质量控制标准（如HPLC指纹图谱、含量测定），是实现产业化的关键。

未来研究方向：
- 深入阐明Y-B与各靶点（如MCL1、STAT3、TOP1）的相互作用模式（如分子对接、共晶结构解析）。
- 利用药物化学手段，设计并合成一系列Y-B衍生物，进行构效关系（SAR）研究，寻找活性更强、选择性更高、药代性质更优的候选化合物。
- 探索Y-B在肿瘤免疫微环境中的调节作用，如对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和T细胞功能的影响。
- 开展Y-B与其他天然产物或临床药物的协同抗肿瘤研究，为联合用药方案提供科学依据。

结语

二氢鸦胆子苷B（Y-B）作为源自传统中药鸦胆子的苦木素苷类化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点抗肿瘤活性，已成为天然产物药物研究领域的一颗新星。它通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等一系列关键分子，在抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抗转移及抗血管生成等方面展现出综合优势。其良好的水溶性、低血脑屏障透过性及初步显示的低遗传毒性，为其药物开发提供了有利基础。然而，口服生物利用度低、体内药效与毒性数据缺乏、大规模制备困难等瓶颈问题，仍是其走向临床的主要障碍。未来，通过结构优化、新型制剂开发、深入的机制研究和系统的临床前评价，Y-B有望成为治疗多种恶性肿瘤的新型候选药物，为人类抗癌事业贡献来自天然产物的智慧与力量。对Y-B的深入研究，不仅有助于揭示鸦胆子传统功效的现代科学内涵，也为从传统中药中发现创新药物提供了宝贵的范例。