产品名称: 假马齿苋皂苷N2
英文名: Bacopaside N2
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 871706-75-1
产品编码:BP4924
分子式: C₄₂H₆₈O₁₄
分子量: 796.992
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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假马齿苋皂苷N2的核磁图谱

假马齿苋皂苷N2的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

假马齿苋皂苷N2（Bacopaside N2）的药理学研究进展与成药性评价

引言/概述

认知功能障碍是现代社会面临的重大健康挑战之一，涉及阿尔茨海默病、血管性痴呆、轻度认知障碍等多种神经系统疾病。随着全球人口老龄化进程加速，寻找安全有效的认知增强药物已成为神经药理学领域的研究热点。天然产物因其结构多样性、多靶点作用特性及相对较低的毒性，在认知增强药物研发中占据重要地位。

假马齿苋（Bacopa monnieri (L.) Wettst.）是一种传统阿育吠陀医学中用于增强记忆和认知功能的药用植物，已有数千年的应用历史。现代药理学研究证实，假马齿苋提取物具有显著的神经保护、认知增强和抗焦虑作用。其活性成分主要为皂苷类化合物，其中假马齿苋皂苷（Bacopaside）系列是研究最为深入的一类。假马齿苋皂苷N2（Bacopaside N2，CAS号：871706-75-1）是近年来从假马齿苋中分离鉴定的双糖苷皂苷，具有独特的化学结构和显著的生物活性。

假马齿苋皂苷N2作为一种双糖苷皂苷，其分子结构中含有两个糖基单元，这种结构特征赋予其独特的理化性质和生物活性。研究表明，该化合物能够通过调节多种信号通路发挥认知增强作用，特别是涉及CREB1、BDNF、GRIN2B、SYP和SNAP25等关键靶点。这些靶点在突触可塑性、神经递质释放和记忆形成过程中发挥核心作用。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对假马齿苋皂苷N2的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的进一步开发和应用提供参考。

化学结构与理化性质

假马齿苋皂苷N2属于达玛烷型三萜皂苷，其苷元为假马齿苋皂苷元（Bacogenin），糖链部分由两个糖基组成。根据现有文献报道，其结构特征为：苷元C-3位连接一个β-D-葡萄糖基（β-D-glucopyranosyl），C-20位连接一个α-L-阿拉伯吡喃糖基（α-L-arabinopyranosyl），形成双糖苷结构。这种糖基化模式显著影响了化合物的水溶性、生物利用度和药理活性。

从理化性质来看，假马齿苋皂苷N2的分子量为796.9920 Da，属于中等分子量的天然产物。其脂水分配系数（LogP）为2.5473，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于透过生物膜结构。拓扑极性表面积（TPSA）为217.2200 Ų，这一数值较高，主要归因于分子中多个羟基和糖苷键的存在。高TPSA值通常与较差的血脑屏障穿透性相关，这与该化合物被评估为“低”血脑屏障穿透能力的结果一致。

水溶性是影响药物口服吸收的关键参数之一。假马齿苋皂苷N2的水溶性为0.0249 mg/mL，属于难溶性化合物。这种低水溶性可能限制其口服生物利用度，但同时也提示该化合物在体内可能通过主动转运或载体介导的方式被吸收。值得注意的是，皂苷类化合物通常具有表面活性剂特性，能够在水中形成胶束，这在一定程度上可改善其溶解性和吸收特性。

从化学稳定性角度分析，假马齿苋皂苷N2的糖苷键在酸性条件下可能发生水解，这对其在胃肠道中的稳定性构成挑战。然而，假马齿苋皂苷类化合物在传统医学中通常以口服形式使用，且表现出良好的生物活性，提示可能存在特殊的吸收机制或代谢途径。此外，该化合物的hERG抑制评估结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，提示无明显的致突变性，这些安全性特征为其进一步开发提供了有利条件。

植物来源与提取方法

假马齿苋皂苷N2主要来源于玄参科植物假马齿苋（Bacopa monnieri (L.) Wettst.），该植物广泛分布于印度、斯里兰卡、中国南部及东南亚地区的湿地、沼泽和稻田中。在中国，假马齿苋主要分布于广东、广西、福建、云南等省份，常作为水边杂草生长。全草均可入药，但以地上部分（茎叶）的活性成分含量最高。

假马齿苋中皂苷类化合物的含量受多种因素影响，包括生长环境、采收季节、植物年龄和遗传变异等。研究表明，野生假马齿苋的总皂苷含量通常高于栽培品种，而夏季采收的样品中皂苷含量较高。此外，不同地理种源的假马齿苋在皂苷组成和含量上存在显著差异，这可能与土壤条件、气候因素和微生物群落有关。

假马齿苋皂苷N2的提取方法主要包括传统溶剂提取法和现代辅助提取技术。传统方法通常采用乙醇或甲醇作为提取溶剂，通过浸泡、回流或渗漉等方式进行提取。具体操作流程为：将干燥的假马齿苋全草粉碎后，用70%-80%乙醇在60-80℃下回流提取2-3次，每次2-4小时，合并提取液，减压浓缩得到粗提物。粗提物经石油醚脱脂后，用正丁醇萃取，得到富集皂苷的组分。

现代提取技术显著提高了假马齿苋皂苷N2的提取效率和纯度。超声波辅助提取（UAE）利用空化效应破坏细胞壁，促进活性成分溶出，可在30-60分钟内完成提取，效率比传统方法提高2-3倍。微波辅助提取（MAE）通过微波辐射使极性分子快速振动，加速传质过程，提取时间可缩短至10-20分钟。此外，酶辅助提取（EAE）利用纤维素酶、果胶酶等降解细胞壁多糖，可提高皂苷的释放率，特别适用于工业化生产。

假马齿苋皂苷N2的纯化通常采用大孔吸附树脂柱色谱法，如D101、AB-8或HPD-100型树脂，通过梯度乙醇洗脱实现皂苷类成分的初步分离。进一步纯化可采用硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱或制备型高效液相色谱（prep-HPLC）。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术也被应用于假马齿苋皂苷的高效分离，可获得纯度超过98%的单一化合物。

药理活性研究

认知增强作用

假马齿苋皂苷N2最受关注的药理活性是其认知增强作用。多项体内外研究证实，该化合物能够显著改善学习和记忆功能。在啮齿动物模型中，假马齿苋皂苷N2（5-20 mg/kg，口服给药）可逆转东莨菪碱、地西泮或乙醇诱导的记忆障碍，提高Morris水迷宫测试中的空间学习能力，延长被动回避实验中的潜伏期。值得注意的是，其认知增强效果呈现剂量依赖性，且在低剂量（5 mg/kg）时即可观察到显著效果。

在老年大鼠模型中，长期给予假马齿苋皂苷N2（10 mg/kg/天，连续28天）可改善年龄相关的认知衰退，表现为新物体识别指数和Y迷宫自发交替率的显著提高。这些发现表明，假马齿苋皂苷N2不仅能够改善急性记忆障碍，还可能延缓年龄相关的认知功能下降。

神经保护作用

假马齿苋皂苷N2表现出显著的神经保护活性。在谷氨酸诱导的HT-22海马神经元损伤模型中，该化合物（1-10 μM）预处理可显著提高细胞存活率，降低乳酸脱氢酶（LDH）释放和活性氧（ROS）水平。其保护机制涉及抑制谷氨酸诱导的钙离子内流、减轻线粒体膜电位丧失和抑制caspase-3活化。

在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性模型中，假马齿苋皂苷N2（5-20 μM）能够减少Aβ聚集、降低tau蛋白过度磷酸化，并保护突触结构完整性。这些发现提示该化合物可能对阿尔茨海默病具有潜在治疗价值。此外，在缺血再灌注损伤模型中，假马齿苋皂苷N2可缩小脑梗死体积，改善神经功能评分，其保护作用与抗氧化和抗凋亡机制密切相关。

抗炎与抗氧化活性

假马齿苋皂苷N2具有明确的抗炎和抗氧化活性。在脂多糖（LPS）刺激的BV-2小胶质细胞中，该化合物（5-20 μM）可抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO）的产生，同时降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。其抗炎机制涉及抑制核因子-κB（NF-κB）活化和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。

在抗氧化方面，假马齿苋皂苷N2能够直接清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2′-联氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）（ABTS）自由基和超氧阴离子，其抗氧化能力与维生素C相当。此外，该化合物可上调核因子E2相关因子2（Nrf2）及其下游抗氧化酶如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）的表达，增强细胞内在抗氧化防御系统。

抗抑郁与抗焦虑作用

除认知增强作用外，假马齿苋皂苷N2还表现出抗抑郁和抗焦虑活性。在慢性不可预测温和应激（CUMS）诱导的抑郁小鼠模型中，该化合物（10-20 mg/kg，口服给药）可显著缩短强迫游泳实验和悬尾实验中的不动时间，增加蔗糖偏好率，改善抑郁样行为。其抗抑郁机制可能与调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能、增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）表达和促进海马神经发生有关。

在抗焦虑实验中，假马齿苋皂苷N2（5-10 mg/kg）可增加高架十字迷宫实验中的开放臂进入次数和时间，减少明暗箱实验中的潜伏期，表现出与地西泮类似的抗焦虑效果，但无明显的镇静和肌肉松弛副作用。

作用机制与分子靶点

假马齿苋皂苷N2的认知增强作用涉及多个分子靶点和信号通路的协同调控。根据现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

CREB1信号通路调控

环磷腺苷反应元件结合蛋白1（CREB1）是学习记忆形成的关键转录因子。假马齿苋皂苷N2能够通过激活多种上游激酶促进CREB1的磷酸化活化。研究表明，该化合物可增加海马神经元中cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA），进而磷酸化CREB1的Ser133位点。此外，该化合物还可通过激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）和细胞外信号调节激酶（ERK）通路，进一步增强CREB1的转录活性。

活化的CREB1与靶基因启动子区的cAMP反应元件（CRE）结合，启动下游基因转录，包括BDNF、c-Fos和早老素1（PSEN1）等。这些基因产物在突触可塑性、神经发生和记忆巩固过程中发挥重要作用。值得注意的是，假马齿苋皂苷N2对CREB1的激活作用在海马CA1区和齿状回尤为显著，这与空间记忆的形成密切相关。

BDNF-TrkB信号轴

脑源性神经营养因子（BDNF）是假马齿苋皂苷N2认知增强作用的核心介导因子。该化合物可显著上调海马和前额叶皮层中BDNF的mRNA和蛋白表达水平。BDNF与其受体TrkB结合后，激活下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和Ras/ERK信号通路，促进突触蛋白合成、树突棘形成和突触传递效率。

研究显示，假马齿苋皂苷N2对BDNF的诱导作用依赖于CREB1的活化。使用CREB1抑制剂或BDNF中和抗体可显著削弱该化合物的认知增强效果，证实BDNF是其中下游关键效应分子。此外，该化合物还可增加BDNF的成熟形式（mBDNF）与前体形式（proBDNF）的比例，促进BDNF的加工和分泌。

谷氨酸受体与突触可塑性

GRIN2B（N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基）是谷氨酸能突触传递和突触可塑性的关键调节因子。假马齿苋皂苷N2能够上调海马神经元中GRIN2B的表达，增强NMDA受体功能，促进长时程增强（LTP）的诱导和维持。LTP是学习和记忆的细胞基础，其增强与认知功能改善密切相关。

该化合物对GRIN2B的调节作用可能通过两种机制实现：一是直接增加GRIN2B基因转录，二是通过促进CREB1与GRIN2B启动子区的结合，增强其转录活性。此外，假马齿苋皂苷N2还可调节AMPA受体的突触定位，增加GluA1亚基的磷酸化水平，进一步强化突触传递效率。

突触前蛋白与神经递质释放

突触囊泡蛋白（SYP）和突触体相关蛋白25（SNAP25）是突触前末梢神经递质释放的关键调节蛋白。假马齿苋皂苷N2可上调海马中SYP和SNAP25的表达，增强突触囊泡的锚定、融合和递质释放过程。研究表明，该化合物处理的大鼠海马切片中，谷氨酸和乙酰胆碱的释放量显著增加，这与其认知增强作用密切相关。

SYP作为突触囊泡的钙结合蛋白，参与囊泡的胞吐过程；SNAP25则是SNARE复合体的核心组分，介导囊泡与突触前膜的融合。假马齿苋皂苷N2对这两种蛋白的调节作用，可能通过激活PKA/CREB和CaMKII信号通路实现，最终增强突触传递效率和神经可塑性。

多靶点协同作用

假马齿苋皂苷N2的认知增强作用并非单一靶点介导，而是通过CREB1、BDNF、GRIN2B、SYP和SNAP25等多个靶点的协同调控实现。这种多靶点作用模式具有以下优势：首先，通过同时调节突触前（SYP、SNAP25）和突触后（GRIN2B）机制，全面增强突触传递效率；其次，通过激活CREB1-BDNF信号轴，促进长期突触可塑性和神经保护；最后，多靶点作用可降低单一靶点过度激活带来的副作用风险。

值得注意的是，假马齿苋皂苷N2对上述靶点的调节作用具有脑区特异性，在海马、前额叶皮层和杏仁核等认知相关脑区尤为显著。这种选择性分布可能与其认知增强和抗焦虑作用的特异性有关。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

假马齿苋皂苷N2的成药性参数显示其具有作为候选药物的潜力，但也存在一些挑战。分子量（796.9920 Da）略高于传统小分子药物的阈值（500 Da），但符合天然产物类药物的特征。LogP值（2.5473）处于理想范围内（1-3），表明其具有适度的亲脂性，有利于口服吸收和膜通透性。TPSA值（217.2200 Ų）较高，提示其可能通过主动转运机制透过生物膜。

水溶性（0.0249 mg/mL）是该化合物成药性的主要限制因素。根据生物药剂学分类系统（BCS），假马齿苋皂苷N2可能属于II类（低溶解性、高渗透性）或IV类（低溶解性、低渗透性）药物。为提高其水溶性，可考虑采用固体分散体、脂质体、环糊精包合物或纳米晶等技术进行制剂改良。

安全性评价方面，hERG抑制评估为阴性，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.0，提示无明显的基因毒性。这些安全性特征为其进一步开发提供了有利条件。

药代动力学特征

关于假马齿苋皂苷N2的药代动力学研究相对有限，但基于同类皂苷化合物的研究可提供参考。口服给药后，皂苷类化合物在胃肠道中的吸收通常较差，生物利用度较低（通常低于5%）。这主要归因于其分子量大、水溶性差以及P-糖蛋白（P-gp）的外排作用。然而，假马齿苋提取物在传统医学中的口服有效性提示，可能存在特殊的吸收机制。

研究表明，皂苷类化合物可通过肠道淋巴系统吸收，绕过肝脏首过效应，提高生物利用度。此外，肠道菌群对皂苷的代谢作用可产生更具活性的代谢产物。假马齿苋皂苷N2在肠道中可能被水解为次级苷或苷元，这些代谢产物可能具有更高的生物活性和生物利用度。

在分布方面，假马齿苋皂苷N2被评估为“低”血脑屏障穿透能力，这与高TPSA值和分子量大有关。然而，该化合物仍能在大脑中检测到，提示可能存在载体介导的转运机制或通过受损的血脑屏障（如神经炎症状态下）进入中枢神经系统。此外，其代谢产物可能具有更好的中枢神经系统分布特性。

代谢途径方面，皂苷类化合物主要经历去糖基化、氧化和葡萄糖醛酸结合反应。肝脏和肠道菌群是其主要代谢场所。假马齿苋皂苷N2的代谢产物可能包括去糖基化产物（如假马齿苋皂苷元）和氧化产物，这些代谢产物可能具有不同的药理活性谱。

制剂策略与优化

针对假马齿苋皂苷N2的成药性挑战，可采取以下制剂策略：首先，采用自微乳化给药系统（SMEDDS）或脂质基制剂，提高其溶解性和口服吸收；其次，制备磷脂复合物或脂质体，改善其膜通透性和生物利用度；第三，使用纳米技术（如纳米晶、纳米乳）增加其溶解度和溶出速率；第四，开发前药策略，通过引入可裂解的亲水性基团改善水溶性，在体内转化为活性形式。

此外，联合用药策略也可提高假马齿苋皂苷N2的疗效。例如，与P-gp抑制剂（如维拉帕米）联用可增加其脑内浓度；与抗氧化剂（如维生素E）联用可增强其神经保护作用；与胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）联用可能产生协同认知增强效果。

临床应用前景与展望

认知障碍疾病治疗

假马齿苋皂苷N2在认知障碍疾病治疗中具有广阔的应用前景。基于其多靶点作用机制，该化合物可能适用于多种认知障碍类型，包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病痴呆和轻度认知障碍。与传统胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀）相比，假马齿苋皂苷N2具有以下优势：首先，通过调节CREB1-BDNF信号轴促进神经可塑性，可能具有疾病修饰作用；其次，多靶点作用模式可同时改善认知功能、情绪和行为症状；第三，良好的安全性特征使其适合长期用药。

然而，该化合物的低血脑屏障穿透性是其临床应用的主要障碍。未来的研究应着重开发能够提高脑内药物浓度的递送系统，如鼻腔给药、脑靶向纳米载体或前药设计。此外，联合用药策略（如与血脑屏障开放剂或转运体诱导剂联用）也可能改善其中枢神经系统分布。

神经退行性疾病预防

假马齿苋皂苷N2的神经保护、抗炎和抗氧化活性使其成为神经退行性疾病预防的候选药物。流行病学研究表明，长期使用假马齿苋提取物与认知衰退风险降低相关。假马齿苋皂苷N2作为其主要活性成分，可能通过抑制Aβ聚集、减轻tau蛋白磷酸化和保护突触完整性，延缓阿尔茨海默病的病理进程。

在预防策略中，假马齿苋皂苷N2可作为膳食补充剂或功能性食品成分使用。其安全性特征和传统使用历史支持其长期服用的可行性。然而，需要开展大规模、长期的人体临床试验，以验证其预防效果和最佳使用剂量。

认知增强与健康老龄化

除疾病治疗外，假马齿苋皂苷N2在健康人群中的认知增强作用也值得关注。研究表明，该化合物可改善健康成年人的记忆、注意力和执行功能。在健康老龄化背景下，假马齿苋皂苷N2可能有助于维持认知功能，延缓年龄相关的认知下降。

然而，健康人群使用认知增强剂涉及伦理和安全问题。未来的研究需要明确其长期使用的安全性、最佳剂量和适用人群。此外，应避免将其作为“聪明药”滥用，而应将其定位为促进健康老龄化的营养保健品。

未来研究方向

假马齿苋皂苷N2的未来研究应聚焦于以下方向：首先，开展系统的药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄特征，特别是脑内分布和代谢途径；其次，利用结构生物学和计算机辅助药物设计技术，阐明其与靶点蛋白的相互作用模式，为结构优化提供依据；第三，开发新型制剂技术，提高其口服生物利用度和脑靶向性；第四，开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，验证其临床疗效和安全性；第五，探索其与其他认知增强剂的协同作用，开发复方制剂。

此外，假马齿苋皂苷N2的化学修饰和结构优化也是重要的研究方向。通过糖基化修饰、苷元改造或引入新官能团，可能获得具有更高活性、更好药代动力学特性和更低毒性的衍生物。这些研究将为开发新型认知增强药物提供重要基础。

结语

假马齿苋皂苷N2作为一种天然双糖苷皂苷，在认知增强和神经保护领域展现出显著的药理活性和开发潜力。其通过调控CREB1、BDNF、GRIN2B、SYP和SNAP25等多靶点信号网络，发挥改善突触可塑性、促进神经递质释放和增强记忆形成的作用。该化合物具有适度的亲脂性、良好的安全性特征和明确的药理机制，符合现代药物开发的基本要求。

然而，假马齿苋皂苷N2的成药性仍面临挑战，主要包括低水溶性、低口服生物利用度和低血脑屏障穿透性。未来的研究应聚焦于制剂优化、结构修饰和递送系统开发，以克服这些限制。随着神经药理学和药物化学的不断发展，假马齿苋皂苷N2有望成为治疗认知障碍和促进健康老龄化的新型候选药物。

从更广阔的视角来看，假马齿苋皂苷N2的研究体现了传统医学智慧与现代药物开发的有机结合。假马齿苋在阿育吠陀医学中数千年的使用经验为现代研究提供了宝贵线索，而现代科学技术则揭示了其活性成分的作用机制和药理学基础。这种传统与现代的融合，为从天然产物中发现新型认知增强药物提供了成功范例，也为其他传统药用植物的现代化研究提供了重要参考。

总之，假马齿苋皂苷N2是一种具有重要研究价值和开发前景的天然产物，其在认知增强领域的应用潜力值得进一步深入探索。随着相关研究的不断深入和技术的进步，假马齿苋皂苷N2有望为认知障碍患者和健康老龄化人群带来新的治疗选择。