4'-甲基金连木黄酮

产品名称: 4'-甲基金连木黄酮
英文名: Ochnaflavone 4'-methyl ether
中文别名: 4'-甲基似梨木双黄酮；4'-甲基醚金连木黄酮

英文别名:
Cas 号: 49619-87-6
产品编码:BP2020
分子式: C₃₁H₂₀O₁₀
分子量: 552.491
来源: Ginkgo biloba L.
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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4'-甲基醚金连木黄酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗炎、抗肿瘤及保肝等领域，众多具有独特化学结构和显著生物活性的化合物为现代药理学研究提供了宝贵的分子模板。黄酮类化合物作为自然界中广泛存在的一类次生代谢产物，因其多样的药理活性而备受关注。在众多黄酮类化合物中，双黄酮（Biflavonoids）因其独特的二聚体结构和复杂的生物活性谱系，成为天然产物化学与药理学研究的热点之一。4'-甲基金连木黄酮（Ochnaflavone 4'-methyl ether），作为一种典型的双黄酮类化合物，近年来因其在抑制IIA型分泌磷脂酶A2（sPLA2-IIA）及抗炎、保肝方面的显著活性，逐渐进入研究者的视野。

4'-甲基金连木黄酮的发现与研究，根植于对传统药用植物金连木（Ochna 属植物）的化学与药理学探索。金连木属植物在民间医药中常被用于治疗炎症、感染及肝脏疾病，其活性成分的分离与鉴定为现代药物研发提供了科学依据。该化合物不仅展现出对sPLA2-IIA的高效抑制活性（IC50 = 3.45 µM），还通过抑制碳四氯化物（CCl4）诱导的大鼠肝脏磷脂酰乙醇胺（PE）降解及脂质过氧化，表现出强大的肝脏保护作用，其对脂质过氧化的IC50为7.16 µM。这些发现提示，4'-甲基金连木黄酮在治疗炎症性疾病和肝脏损伤方面具有潜在的临床应用价值。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对4'-甲基金连木黄酮的研究进展进行系统综述，旨在为该化合物的深入开发与转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

化学结构

4'-甲基金连木黄酮属于双黄酮类化合物，其核心结构由两个黄酮单元通过C-O-C键（醚键）连接而成。具体而言，该化合物是金连木黄酮（Ochnaflavone）的4'-位羟基被甲基化修饰的衍生物。其化学结构可描述为：一个芹菜素（Apigenin）单元与一个木犀草素（Luteolin）单元通过C-4'位与C-6''位之间的醚键相连，且在芹菜素单元的4'-位羟基上存在一个甲基取代基。这种结构赋予了该分子独特的平面性和刚性，同时也影响了其与生物靶点的相互作用模式。

从分子式来看，4'-甲基金连木黄酮的分子式为C31H20O10，分子量为552.4910 g/mol。该分子含有多个酚羟基（-OH）和一个甲氧基（-OCH3），这些官能团是其发挥抗氧化、清除自由基及与酶活性位点结合的关键结构基础。双黄酮骨架的共轭体系使其在紫外-可见光区具有特征吸收，常用于其定性定量分析。

理化性质

4'-甲基金连木黄酮的理化性质决定了其在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）行为。根据计算与实验数据，其主要理化参数如下：

• 脂溶性（LogP）：该化合物的LogP值为4.2385，表明其具有较强的脂溶性。高脂溶性有利于其穿透生物膜，但也可能导致在水性环境中的溶解度较低，从而影响口服生物利用度。
• 水溶性：其水溶性极低，仅为0.0005 mg/mL。这一特性是许多黄酮类化合物面临的共同挑战，限制了其通过常规口服或注射途径的给药。因此，开发合适的药物递送系统（如脂质体、纳米粒、环糊精包合物等）是提高其生物利用度的关键策略。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：TPSA为159.8000 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数。一般而言，TPSA大于140 Ų的分子口服吸收较差，且不易穿透血脑屏障。4'-甲基金连木黄酮的高TPSA值与其分子中多个极性羟基和羰基有关，这解释了其血脑屏障穿透能力低的特性。
• 血脑屏障穿透性：评估为“低”。这与高TPSA值一致，表明该化合物主要作用于外周组织，而非中枢神经系统。这在一定程度上降低了其在中枢神经系统产生毒副作用的风险，但也限制了其在脑部疾病（如神经炎症）中的应用潜力。
• hERG抑制：评估为“否”。hERG（human Ether-à-go-go Related Gene）钾通道抑制是导致药物心脏毒性（QT间期延长）的主要原因之一。4'-甲基金连木黄酮不抑制hERG通道，提示其心脏毒性风险较低，这是一个重要的安全性优势。
• Ames试验：结果为0.6。Ames试验用于评估化合物的致突变性。该数值表明其致突变性风险较低，遗传毒性较小。

综上所述，4'-甲基金连木黄酮具有典型的双黄酮类化合物的理化特征：高脂溶性、低水溶性、高极性表面积、低血脑屏障穿透性，以及良好的心脏安全性和低遗传毒性。这些性质为其作为抗炎和保肝药物的开发提供了基础，但也对制剂设计提出了较高要求。

植物来源与提取方法

植物来源

4'-甲基金连木黄酮主要来源于金连木属（Ochna）植物，该属隶属于金莲木科（Ochnaceae）。金连木属植物主要分布于非洲、亚洲和美洲的热带及亚热带地区，许多物种在传统医学中有着悠久的应用历史。例如，Ochna integerrima（越南黄梅）和Ochna squarrosa等植物的树皮、根和叶被用于治疗炎症、腹泻、疟疾和肝脏疾病。

具体而言，4'-甲基金连木黄酮最早从Ochna squarrosa L. 的根皮中分离得到。此外，在Ochna integerrima、Ochna beddomei 以及Ouratea 属（金莲木科另一属）的某些物种中也检测到了该化合物的存在。这些植物通常生长在热带雨林或季风林中，资源丰富，为化合物的获取提供了天然来源。

提取方法

4'-甲基金连木黄酮的提取通常遵循天然产物化学的经典流程，包括提取、分离和纯化三个主要阶段。

1. 提取阶段：
由于4'-甲基金连木黄酮具有较高的脂溶性，通常采用有机溶剂进行提取。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液。具体操作中，将干燥的植物材料（如根皮、茎皮或叶片）粉碎后，用80%-95%的乙醇或甲醇在室温或加热条件下进行浸泡或回流提取。为了提高提取效率，可采用超声波辅助提取或微波辅助提取技术。提取液经减压浓缩后，得到总浸膏。

2. 分离与纯化阶段：
总浸膏中含有大量杂质，如叶绿素、鞣质、糖类及其他极性不同的黄酮类化合物。因此，需要通过一系列色谱技术进行分离纯化。

• 液-液萃取：首先，将总浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。4'-甲基金连木黄酮因其中等极性，通常富集在乙酸乙酯萃取层中。
• 柱色谱分离：乙酸乙酯萃取物进一步通过硅胶柱色谱进行初步分离。使用氯仿-甲醇或正己烷-乙酸乙酯等梯度洗脱系统，根据薄层色谱（TLC）检测结果，将成分按极性大小分段收集。
• 高效液相色谱（HPLC）：对于含有目标化合物的流分，可采用制备型HPLC进行精制。通常使用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水（含0.1%甲酸或乙酸）为流动相，进行等度或梯度洗脱。通过紫外检测器在254 nm或330 nm处监测，收集目标峰，经冷冻干燥后得到纯度较高的4'-甲基金连木黄酮单体。

3. 结构鉴定：
纯化后的化合物通过核磁共振波谱（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、HMBC、HSQC等）、高分辨质谱（HR-MS）以及紫外-可见光谱（UV-Vis）和红外光谱（IR）进行结构确证。通过与文献报道的波谱数据比对，最终确定其为4'-甲基金连木黄酮。

近年来，随着绿色化学理念的推广，研究者也在探索使用深共晶溶剂（Deep Eutectic Solvents, DES）或超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction, SFE）等环境友好型技术来提取双黄酮类化合物，以提高提取效率和选择性，同时减少有机溶剂的使用。

药理活性研究

4'-甲基金连木黄酮的药理活性研究主要集中在其抗炎和保肝作用上，这些活性与其对关键酶和信号通路的调控密切相关。

抗炎活性

炎症是机体对损伤或感染的一种防御反应，但过度或持续的炎症会导致组织损伤和多种慢性疾病。4'-甲基金连木黄酮表现出显著的抗炎活性，其核心机制之一是对sPLA2-IIA的抑制作用。

• 抑制sPLA2-IIA：分泌型磷脂酶A2（sPLA2）是一类水解细胞膜磷脂sn-2位脂肪酸的酶，其产物花生四烯酸是合成前列腺素、白三烯等促炎介质的前体。sPLA2-IIA亚型在炎症反应中高度表达，是抗炎药物开发的重要靶点。研究表明，4'-甲基金连木黄酮能够有效抑制sPLA2-IIA的活性，IC50值为3.45 µM。这种抑制作用直接减少了花生四烯酸的释放，从而抑制了下游炎症介质的生成，发挥抗炎效果。
• 抑制脂质过氧化：炎症过程中，活化的免疫细胞会产生大量活性氧（ROS），导致脂质过氧化，进一步加剧组织损伤。4'-甲基金连木黄酮本身具有较强的抗氧化能力，能够清除自由基，抑制脂质过氧化反应。在CCl4诱导的大鼠肝损伤模型中，该化合物显著抑制了肝脏磷脂酰乙醇胺（PE）的降解和脂质过氧化产物的生成，其抑制脂质过氧化的IC50为7.16 µM。这表明其抗炎作用不仅源于对酶活性的直接抑制，还与其抗氧化特性有关。

保肝活性

肝脏是人体代谢和解毒的中心器官，易受药物、毒物和氧化应激的损伤。4'-甲基金连木黄酮在多种肝损伤模型中展现出保护作用。

• 对抗CCl4诱导的肝损伤：CCl4是一种经典的肝毒剂，通过细胞色素P450代谢生成三氯甲基自由基（•CCl3），引发脂质过氧化和肝细胞坏死。在大鼠模型中，4'-甲基金连木黄酮预处理能够显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝组织病理学损伤（如坏死、脂肪变性），并抑制肝脏中丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物的升高。这些结果表明，该化合物通过抑制氧化应激和脂质过氧化，有效保护了肝细胞膜的完整性。
• 保护磷脂代谢：CCl4诱导的肝损伤常伴随膜磷脂的降解，特别是PE的减少。4'-甲基金连木黄酮能够逆转CCl4引起的PE降解，维持细胞膜的正常结构和功能。这一作用与其抑制sPLA2-IIA活性密切相关，因为sPLA2-IIA正是水解膜磷脂的关键酶。

其他潜在活性

除了抗炎和保肝作用，基于双黄酮类化合物的普遍活性，4'-甲基金连木黄酮还可能具有其他药理作用，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒等，但这些方面的研究尚不深入，有待进一步探索。

作用机制与分子靶点

4'-甲基金连木黄酮的药理活性源于其与特定分子靶点的相互作用。目前研究最为明确的靶点是sPLA2-IIA，此外，其抗氧化活性也涉及对多种氧化应激通路的调控。

对sPLA2-IIA的抑制作用

sPLA2-IIA是一种钙离子依赖的分泌型磷脂酶，其活性位点包含一个由组氨酸、天冬氨酸和酪氨酸组成的催化三联体，以及一个钙离子结合环。4'-甲基金连木黄酮通过以下方式抑制sPLA2-IIA：

• 竞争性结合：分子对接和动力学模拟研究表明，4'-甲基金连木黄酮的双黄酮骨架能够插入sPLA2-IIA的疏水通道，与活性位点附近的氨基酸残基（如His48、Asp49、Tyr52等）形成氢键和π-π堆积作用。其4'-位的甲氧基和多个酚羟基与酶的关键残基发生特异性相互作用，从而占据底物结合位点，阻止磷脂底物的进入。
• 螯合钙离子：sPLA2-IIA的活性严格依赖于钙离子。4'-甲基金连木黄酮分子中的多个酚羟基和羰基具有螯合金属离子的能力，可能通过螯合活性位点附近的钙离子，破坏酶的催化构象，从而抑制其活性。
• 干扰膜结合：sPLA2-IIA需要与细胞膜结合才能水解膜磷脂。该化合物的高脂溶性使其能够插入细胞膜，改变膜的流动性和物理性质，从而干扰酶与膜的结合过程，间接抑制酶活性。

抗氧化与抗脂质过氧化机制

4'-甲基金连木黄酮的抗氧化活性是其保肝作用的重要基础。其机制包括：

• 直接清除自由基：分子中的多个酚羟基能够作为氢原子供体，直接中和CCl4代谢产生的•CCl3自由基、羟基自由基（•OH）和超氧阴离子（O2•−）等活性氧物种，阻断脂质过氧化链式反应的启动和传播。
• 螯合过渡金属离子：铁离子（Fe2+）和铜离子（Cu2+）是Fenton反应的催化剂，能促进•OH的生成。4'-甲基金连木黄酮通过螯合这些金属离子，抑制了Fenton反应，减少了自由基的产生。
• 激活内源性抗氧化系统：研究表明，某些黄酮类化合物能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx、过氧化氢酶CAT）的表达。4'-甲基金连木黄酮是否通过此途径发挥抗氧化作用，尚需实验验证，但这是其潜在的重要机制之一。

对磷脂代谢的调控

通过抑制sPLA2-IIA，4'-甲基金连木黄酮直接减少了膜磷脂（尤其是PE）的水解，维持了细胞膜的完整性。此外，其抗氧化作用也保护了膜磷脂中的不饱和脂肪酸免受自由基的攻击，从而稳定了膜结构。这种对磷脂代谢的双重保护作用，是其区别于单纯抗氧化剂或酶抑制剂的独特优势。

成药性评价与药代动力学

将4'-甲基金连木黄酮开发为临床药物，需要对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行全面评估。

成药性评价

基于“Lipinski五规则”（Rule of Five），4'-甲基金连木黄酮的分子量（552.49 Da）超过500 Da，LogP（4.24）大于5，氢键供体数（酚羟基）和受体数（羰基、醚氧）也较多，这提示其口服生物利用度可能较低。然而，天然产物中不乏违反“五规则”但仍具有良好口服活性的例子，因此需要结合具体实验数据来判断。

• 水溶性差：如前所述，其水溶性极低（0.0005 mg/mL），这是其成药性的最大障碍。低水溶性不仅影响口服吸收，也限制了注射剂型的开发。采用固体分散体、纳米晶体、脂质体或磷脂复合物等制剂技术是改善其溶解度的可行策略。
• 代谢稳定性：黄酮类化合物在体内易发生II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致快速清除。4'-甲基金连木黄酮的多个酚羟基是II相代谢酶的良好底物，其代谢稳定性可能较差。引入甲基化修饰（如4'-甲氧基）在一定程度上可以保护该位点，但其他羟基仍易被代谢。前药设计或结构修饰是提高代谢稳定性的潜在方向。
• 安全性：hERG抑制阴性、Ames试验阴性（0.6）表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这是重要的安全优势。但其长期毒性、生殖毒性等尚需系统评估。

药代动力学特征

目前，关于4'-甲基金连木黄酮体内药代动力学的实验数据较少，主要基于计算预测和同类化合物的推断。

• 吸收：由于其高脂溶性和低水溶性，口服吸收可能较差，生物利用度低。吸收可能主要发生在小肠，受P-糖蛋白（P-gp）外排的影响尚不明确。高TPSA值也限制了其通过被动扩散穿透肠上皮细胞的能力。
• 分布：高LogP值提示其倾向于分布到富含脂质的组织，如肝脏、脂肪组织。低血脑屏障穿透性使其主要分布在外周。血浆蛋白结合率可能较高。
• 代谢：主要在肝脏通过II相代谢酶（UGTs、SULTs）进行葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。也可能发生I相代谢（如羟基化、去甲基化），但程度可能较低。代谢产物可能失去或保留部分活性。
• 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大，胆汁排泄可能是主要途径。

结构优化策略

为了提高4'-甲基金连木黄酮的成药性，可考虑以下结构修饰策略：

1. 引入亲水基团：在分子中引入磷酸基、氨基酸或糖基，提高水溶性。
2. 前药设计：将酚羟基修饰为磷酸酯、氨基酸酯或糖苷，在体内经酶解后释放原药。
3. 简化骨架：保留核心药效团，简化分子结构，降低分子量，改善“五规则”符合度。
4. 制剂技术：开发脂质体、纳米粒、自微乳化给药系统（SMEDDS）等，提高溶解度和生物利用度。

临床应用前景与展望

4'-甲基金连木黄酮因其独特的药理活性，在以下疾病领域具有潜在的临床应用前景：

炎症性疾病

鉴于其对sPLA2-IIA的高效抑制活性，4'-甲基金连木黄酮有望用于治疗多种以sPLA2-IIA过度表达为特征的炎症性疾病，如：

• 类风湿性关节炎：sPLA2-IIA在关节滑液中高表达，参与关节软骨破坏和炎症反应。该化合物可能通过抑制sPLA2-IIA，减轻关节炎症和损伤。
• 急性胰腺炎：sPLA2-IIA在急性胰腺炎中起关键作用，导致胰腺自身消化和全身炎症反应。该化合物可能成为治疗急性胰腺炎的候选药物。
• 脓毒症：脓毒症时，sPLA2-IIA水平急剧升高，导致多器官功能衰竭。抑制sPLA2-IIA可能成为脓毒症治疗的新策略。
• 动脉粥样硬化：sPLA2-IIA参与低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰和泡沫细胞形成，促进动脉粥样硬化斑块的发展。该化合物可能具有抗动脉粥样硬化的潜力。

肝脏疾病

其强大的保肝作用使其在以下肝脏疾病的治疗中具有应用价值：

• 药物性肝损伤：如对乙酰氨基酚（APAP）过量、抗结核药等引起的肝损伤。该化合物可能通过抑制氧化应激和磷脂降解，保护肝细胞。
• 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：NAFLD常伴有脂质过氧化和炎症。该化合物的抗炎和抗氧化活性可能有助于改善肝脏脂肪变性和炎症。
• 病毒性肝炎：虽然其抗病毒活性尚不明确，但其抗炎和保肝作用可能作为辅助治疗，减轻肝炎引起的肝损伤。

展望

尽管4'-甲基金连木黄酮展现出诱人的药理活性，但其从实验室到临床的转化仍面临诸多挑战。

1. 药代动力学优化：解决其水溶性差和代谢不稳定的问题是关键。需要结合药物化学和药剂学手段，开发出生物利用度更高的衍生物或新剂型。
2. 靶点选择性：sPLA2家族有多个亚型，提高对sPLA2-IIA的选择性，减少对其他亚型的抑制，是降低毒副作用的关键。
3. 体内药效验证：目前的研究多基于体外实验和急性动物模型。需要在更接近临床的慢性疾病模型（如胶原诱导的关节炎模型、高脂饮食诱导的NAFLD模型）中验证其长期疗效和安全性。
4. 毒理学研究：需要进行系统的急慢性毒性、生殖毒性、致癌性等毒理学评价，确保其临床使用的安全性。
5. 合成生物学与绿色生产：由于植物来源有限，开发高效的化学合成或生物合成方法（如利用工程微生物生产）是保障其规模化供应的必要途径。

结语

4'-甲基金连木黄酮作为一种天然双黄酮类化合物，以其对sPLA2-IIA的特异性抑制和显著的抗炎、保肝活性，在天然产物药理学领域占据了一席之地。其独特的化学结构——双黄酮骨架与4'-甲氧基修饰——是其发挥生物活性的分子基础。尽管该化合物在成药性方面（尤其是水溶性和代谢稳定性）存在明显短板，但其明确的作用靶点、良好的安全性初评以及针对炎症和肝脏疾病的巨大治疗潜力，使其成为一个极具研究价值和开发前景的天然先导化合物。

未来的研究应聚焦于：通过结构修饰或先进的制剂技术克服其ADME缺陷；在更复杂的疾病模型中深入验证其药效；并系统评估其长期安全性。随着对sPLA2-IIA在疾病中作用认识的不断深入，以及药物化学和制剂学技术的持续进步，4'-甲基金连木黄酮及其衍生物有望最终转化为治疗炎症和肝脏疾病的新型药物，为人类健康事业做出贡献。