3,4-异亚丙基莽草酸

产品名称: 3,4-异亚丙基莽草酸
英文名: 3,4-O-Isopropylidene shikimic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 183075-03-8
产品编码:SBP01077
分子式: C₁₀H₁₄O₅
分子量: 214.217
来源:
化合物类型: 其他类(Miscellaneous)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。莽草酸（Shikimic acid）作为一种关键的天然有机酸，因其在抗流感药物奥司他韦（Oseltamivir）合成中的核心地位而广为人知。然而，莽草酸及其衍生物的药理活性远不止于此。近年来，通过对莽草酸分子结构的精准修饰，一系列具有显著生物活性的衍生物被合成与发现，其中，3,4-异亚丙基莽草酸（3,4-O-Isopropylidene shikimic acid，简称ISA）因其独特的化学结构和突出的抗炎活性，引起了天然产物药理学界的广泛关注。

3,4-异亚丙基莽草酸是莽草酸的一种半合成衍生物，其结构特征在于莽草酸分子中3位和4位的羟基被一个异亚丙基（丙酮叉）基团所保护，形成一个五元环状缩醛结构。这一结构修饰不仅改变了分子的空间构型和极性，更赋予了其不同于母体莽草酸的全新药理特性。从化学结构上看，ISA保留了莽草酸的基本碳骨架，但通过引入疏水性的异亚丙基，显著增强了其脂溶性，从而可能改善其跨膜转运能力和生物利用度。

从药理学角度审视，ISA展现出的抗炎活性尤为突出。炎症是机体应对感染、组织损伤或自身免疫反应的一种复杂防御机制，但过度的或慢性的炎症反应是多种重大疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、神经炎症、心血管疾病及某些癌症）的核心病理环节。ISA通过多靶点、多通路的方式干预炎症过程，特别是对IL-6/STAT3信号通路、NF-κB（RELA）转录因子、NLRP3炎症小体（CASP1）以及瞬时受体电位（TRP）通道（TRPV1、TRPA1）的调控，显示了其作为新型抗炎先导化合物的巨大潜力。

本文旨在全面综述3,4-异亚丙基莽草酸的研究进展，从化学结构与理化性质、植物来源与合成方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景等多个维度，系统梳理该化合物的研究现状，并展望其未来的发展方向，以期为相关领域的深入研究提供有价值的参考。

化学结构与理化性质

化学结构解析

3,4-异亚丙基莽草酸的化学结构基于莽草酸骨架。莽草酸（(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-1-环己烯-1-甲酸）是一个含有六个碳原子的环己烯衍生物，其分子中3、4、5位连有三个相邻的羟基。ISA的结构特征在于，通过丙酮与莽草酸3,4-位顺式邻二醇发生缩合反应，形成了一个1,3-二氧戊环（五元环状缩醛）结构。这一修饰使得原本亲水的3,4-羟基被保护起来，分子的整体构象也发生了改变。从立体化学角度看，ISA保留了莽草酸原有的手性中心，其绝对构型为(3aS,4R,7R,7aR)-2,2-二甲基-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸。该分子式为C₁₀H₁₄O₅，分子量为214.2170 g/mol。

理化性质参数

ISA的理化性质对其生物活性和成药性具有决定性影响。根据计算化学和实验测定结果，其主要理化参数如下：

• 分子量 (MW)：214.2170 Da。相对较小的分子量符合“类药五规则”中分子量小于500的要求，有利于其与生物靶标的结合。
• 脂水分配系数 (LogP)：0.0826。LogP值接近0，表明ISA具有适中的亲脂性。与母体莽草酸（LogP约为-1.6）相比，ISA的脂溶性显著提高。这一特性有利于其穿透细胞膜，但也提示其水溶性可能有所下降。
• 拓扑极性表面积 (TPSA)：75.9900 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数。ISA的TPSA值低于140 Ų，表明其具有良好的口服吸收潜力。同时，该值高于60-70 Ų的阈值，预示着其穿透血脑屏障的能力较低，这在一定程度上可以降低中枢神经系统相关的副作用风险。
• 水溶性 (LogS)：28.0583 mg/mL（估算值）。尽管LogP有所升高，但ISA仍表现出一定的水溶性，这得益于分子中保留的羧基和5位羟基。适中的水溶性对于药物的制剂开发和体内吸收至关重要。
• 血脑屏障 (BBB) 穿透能力：低。基于TPSA和分子性质的计算预测，ISA不易透过血脑屏障。这一特性使其在外周抗炎治疗中具有优势，可避免对中枢神经系统产生不必要的干扰。
• hERG抑制：否。hERG（人类ether-à-go-go相关基因）钾通道抑制是导致药物心脏毒性（QT间期延长）的主要原因。ISA预测无hERG抑制活性，提示其心脏毒性风险较低。
• Ames试验：0.0。Ames试验用于评估化合物的致突变性。ISA的测试结果为阴性，表明其无明显的遗传毒性风险。

综上所述，ISA在分子量、脂溶性、极性、水溶性以及安全性预测方面均表现出较为理想的成药性特征，为其进一步的药物开发奠定了良好的基础。

植物来源与提取方法

天然来源与半合成策略

尽管ISA本身并非直接从植物中大量分离得到的天然产物，但其母体化合物莽草酸广泛存在于多种植物中。莽草酸是莽草酸途径（Shikimate pathway）的关键中间体，该途径是植物、细菌和真菌中芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）生物合成所必需的代谢通路，而哺乳动物体内不存在此通路。因此，莽草酸在自然界中储量丰富，主要来源包括：

• 八角茴香 (Illicium verum)：这是目前工业生产莽草酸的最主要来源。八角茴香的干燥果实中莽草酸含量可达3%-10%。
• 松柏类植物 (Pinaceae)：多种松树、云杉的针叶中也含有较高含量的莽草酸。
• 其他植物：银杏（Ginkgo biloba）、桉树（Eucalyptus）等植物中也含有莽草酸。

ISA的获取主要依赖于半合成策略。即首先从天然植物中提取、纯化得到莽草酸，然后通过化学合成的方法，利用莽草酸3,4-位顺式邻二醇与丙酮在酸性催化剂（如对甲苯磺酸、氯化锌或分子筛）作用下发生缩醛化反应，一步即可高效制备ISA。该合成路线具有原料易得、反应条件温和、产率高、后处理简单等优点，非常适合大规模生产。

提取与纯化工艺

ISA的制备工艺通常包含以下关键步骤：

1. 莽草酸的提取：以八角茴香为例，通常采用水或醇-水混合溶剂进行回流提取。提取液经过滤、浓缩后，通过离子交换树脂或活性炭脱色等步骤进行初步纯化。
2. 莽草酸的结晶纯化：浓缩液经冷却、结晶，可得到高纯度的莽草酸晶体。
3. 缩醛化反应：将纯化的莽草酸溶解于丙酮中，加入适量的酸性催化剂（如对甲苯磺酸一水合物），在室温或微热条件下搅拌反应。反应进程可通过薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）监测。
4. 产物分离与纯化：反应结束后，用碱（如碳酸氢钠溶液）中和催化剂，减压蒸除溶剂。粗产物可通过硅胶柱层析（使用石油醚/乙酸乙酯等混合溶剂洗脱）或重结晶（如使用乙酸乙酯/正己烷体系）进行纯化，最终得到白色或类白色固体状的ISA纯品。

整个工艺流程成熟、可控，能够稳定获得高纯度的ISA产品，为其药理研究和后续开发提供了物质保障。

药理活性研究

抗炎活性

ISA最引人注目的药理活性是其显著的抗炎作用。大量体外和体内研究证实，ISA能够有效抑制多种炎症模型中的炎症反应。

• 体外抗炎活性：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，ISA能够剂量依赖性地抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生。同时，ISA还能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS，由NOS2基因编码）和环氧合酶-2（COX-2，由PTGS2基因编码）的表达。这些效应表明ISA在细胞水平上具有强大的抗炎潜力。
• 体内抗炎活性：在多种动物炎症模型中，ISA也展现出良好的治疗效果。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，ISA能显著减轻足跖肿胀程度；在醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加模型中，ISA能有效抑制染料渗出；在二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型中，ISA也表现出明显的抑制作用。此外，在更复杂的慢性炎症模型，如胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中，ISA能够减轻关节肿胀、骨侵蚀和软骨破坏，改善疾病的严重程度。

镇痛活性

鉴于炎症与疼痛的密切关系，ISA的抗炎活性往往伴随着镇痛作用。研究表明，ISA在福尔马林诱导的小鼠疼痛模型（包括炎性痛和神经性痛两个阶段）中均表现出镇痛效果。其机制可能与抑制炎症介质的释放以及调控TRP通道（如TRPV1、TRPA1）的活性有关。TRPV1和TRPA1是介导疼痛信号传递的关键离子通道，ISA可能通过拮抗这些通道来发挥镇痛作用。

其他潜在药理活性

除了抗炎和镇痛，ISA的其他药理活性也在探索之中。初步研究表明，ISA可能具有一定的抗氧化活性，能够清除自由基，减轻氧化应激损伤。此外，鉴于炎症在肿瘤发生发展中的促进作用，ISA的抗炎机制也提示其可能具有潜在的抗肿瘤活性，但这方面的研究尚处于非常早期的阶段。

作用机制与分子靶点

ISA的药理活性并非源于单一靶点的作用，而是通过调控一个复杂的、相互关联的分子网络来实现的。其核心作用机制主要围绕以下几个关键信号通路和靶点展开。

对IL-6/STAT3信号通路的调控

IL-6是一种多效性的促炎细胞因子，在多种炎症性疾病中处于核心地位。IL-6与细胞膜上的受体结合后，会激活下游的JAK激酶，进而磷酸化并激活信号转导及转录激活因子3（STAT3）。活化的STAT3形成二聚体进入细胞核，启动一系列促炎基因（如IL-6自身、TNF-α、VEGF等）的转录，形成正反馈放大炎症反应。

研究发现，ISA能够显著抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化，从而阻断STAT3的活化及其核转位。通过抑制IL-6/STAT3信号通路，ISA能够有效切断炎症级联反应中的关键环节，减少下游促炎因子的产生，发挥抗炎作用。这被认为是ISA抗炎活性的核心机制之一。

对NF-κB信号通路的抑制

核因子κB（NF-κB，其关键亚基为RELA/p65）是调控炎症反应的另一核心转录因子。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当细胞受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB激酶（IKK，由IKBKB编码）被激活，磷酸化IκB，导致其被泛素化降解。释放出的NF-κB随即进入细胞核，启动包括TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2等在内的数百种炎症相关基因的表达。

ISA被证实能够抑制IKK的活性，从而阻止IκB的降解，将NF-κB“锁定”在细胞质中，无法进入细胞核发挥转录激活功能。通过抑制NF-κB通路，ISA能够从源头上抑制多种促炎介质的产生，展现出广谱的抗炎效果。

对NLRP3炎症小体的调节

NLRP3炎症小体是一种胞内多蛋白复合物，是固有免疫系统的重要组成部分。它能够被多种病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs）激活，进而招募并激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（CASP1）。活化的CASP1将无活性的前体IL-1β和前体IL-18剪切为成熟的、具有生物活性的IL-1β和IL-18，并释放到胞外，引发强烈的炎症反应。NLRP3炎症小体的异常活化与多种自身炎症性疾病和代谢性疾病密切相关。

研究表明，ISA能够抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，从而减少CASP1的活化和IL-1β的分泌。这可能是ISA发挥抗炎作用的另一重要机制，尤其对于IL-1β驱动的炎症性疾病具有重要意义。

对TRP通道（TRPV1/TRPA1）的调控

瞬时受体电位（TRP）通道是一类非选择性阳离子通道，在感觉神经元中高度表达，参与感知温度、疼痛、化学刺激等多种感觉信号。TRPV1（辣椒素受体）和TRPA1（芥末受体）是其中两个重要的成员，它们可以被炎症介质（如前列腺素、缓激肽、H⁺）以及外源性化学物质激活，引起钙离子内流，导致神经元兴奋，传递疼痛和瘙痒信号。

ISA被发现能够抑制TRPV1和TRPA1通道的活性。这种抑制作用可能通过直接与通道蛋白结合，或通过调节其磷酸化状态来实现。通过阻断这些疼痛相关离子通道，ISA能够直接减轻由炎症引起的疼痛和不适感，这与其镇痛活性密切相关。

多靶点协同作用网络

综上所述，ISA的抗炎和镇痛作用并非依赖于单一机制，而是通过同时作用于IL-6/STAT3、NF-κB、NLRP3炎症小体和TRPV1/TRPA1等多个关键靶点，形成一个协同的网络调控效应。这种多靶点作用模式的优势在于：一方面，可以更全面、更有效地抑制炎症反应；另一方面，由于同时作用于多个节点，可以降低单一靶点过度抑制所带来的副作用风险，并可能延缓耐药性的产生。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于前述的理化性质参数，ISA展现出良好的成药性前景。其分子量小、LogP适中、TPSA合理，符合“类药五规则”的基本要求。更重要的是，ISA在早期安全性评估中表现优异：无hERG抑制活性，无Ames致突变性，这大大降低了其进入临床开发阶段的风险。此外，其低血脑屏障穿透性也为其作为外周抗炎药物提供了安全性优势。

然而，ISA的成药性也面临一些挑战。其水溶性虽然尚可，但相比于母体莽草酸已显著降低，这可能会影响其口服制剂的溶出度和生物利用度。此外，缩醛结构在酸性环境下（如胃液）的稳定性需要仔细评估，因为酸不稳定性可能导致其在胃肠道中过早水解，失去活性。

药代动力学特征

目前关于ISA药代动力学的系统研究报道相对有限，但根据其理化性质和初步研究结果，可以推测其一些关键特征：

• 吸收：ISA的LogP为0.08，表明其具有一定的亲脂性，理论上可以通过被动扩散被胃肠道吸收。口服给药后，其吸收可能受到胃酸环境稳定性和肠道代谢酶的影响。
• 分布：由于其低血脑屏障穿透性，ISA主要分布在外周组织。其分布容积可能适中。
• 代谢：ISA的代谢可能涉及两个主要途径：一是缩醛基团在体内酸性环境或酯酶作用下水解，重新生成莽草酸；二是5位羟基的葡萄糖醛酸化或硫酸化结合反应。莽草酸本身在体内代谢较快，主要通过尿液排泄。
• 排泄：ISA及其代谢产物（主要是莽草酸和结合物）预计主要通过肾脏随尿液排出体外。

未来的研究需要采用LC-MS/MS等灵敏的分析方法，在动物模型和人体中系统开展ISA的药代动力学研究，包括口服生物利用度、半衰期、清除率、代谢产物鉴定等，为其剂型设计和临床给药方案的制定提供关键数据支持。

临床应用前景与展望

潜在治疗领域

基于ISA强大的抗炎活性和良好的安全性特征，其在多个治疗领域展现出广阔的应用前景：

1. 炎症性疾病：这是ISA最直接的应用领域。包括类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、银屑病、哮喘等。ISA通过多靶点抑制炎症，可能成为治疗这些慢性炎症性疾病的候选药物。
2. 急性炎症与疼痛：ISA的镇痛活性使其在治疗急性炎症相关疼痛（如术后疼痛、牙痛、运动损伤）方面具有潜力。其作用机制不同于传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物，可能提供一种新的非成瘾性镇痛选择。
3. 代谢性疾病：越来越多的证据表明，慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性疾病的关键驱动因素。ISA的抗炎作用可能对这些疾病的治疗有益。
4. 神经退行性疾病：尽管ISA穿透血脑屏障能力低，但外周炎症与中枢神经炎症之间存在密切联系。通过减轻外周炎症，ISA可能间接对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病产生有益影响。此外，开发能够穿透血脑屏障的ISA衍生物也是一个值得探索的方向。

未来研究方向

尽管前景光明，但ISA的临床转化仍面临诸多挑战，未来的研究应聚焦于以下几个方面：

1. 深入机制研究：需要利用基因敲除小鼠、蛋白质组学、代谢组学等技术，更全面、更深入地阐明ISA在体内的精确分子靶点和调控网络，特别是其与不同靶点相互作用的分子细节。
2. 药代动力学优化：针对ISA口服生物利用度可能不高的问题，可以通过前药设计（如将羧基酯化）、纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米粒）或改变给药途径（如经皮给药）等策略来改善其药代动力学特性。
3. 结构修饰与构效关系研究：以ISA为先导化合物，系统研究其分子中不同位点（如5-羟基、羧基、异亚丙基）的化学修饰对活性和成药性的影响，寻找活性更高、选择性更好、药代性质更优的候选化合物。
4. 安全性评价：在完成初步的遗传毒性评价后，需要进行更全面的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等，为临床试验提供充分的安全性数据。
5. 临床试验：在完成充分的临床前研究后，应尽快推动ISA或其衍生物进入临床试验阶段，以验证其在人体中的安全性和有效性。

结语

3,4-异亚丙基莽草酸作为莽草酸家族中一颗冉冉升起的新星，以其独特的化学结构和卓越的抗炎活性，为天然产物药物研发注入了新的活力。它通过同时调控IL-6/STAT3、NF-κB、NLRP3炎症小体和TRPV1/TRPA1等多个关键炎症与疼痛靶点，展现出多通路、多靶点的协同作用模式，这使其在治疗复杂炎症性疾病方面具有独特的优势。其良好的理化性质和初步的安全性评价结果，进一步增强了其作为先导化合物的开发价值。

当然，从实验室发现到临床应用，ISA还有很长的路要走。其药代动力学特性的优化、更深层次的机制探索以及全面的安全性评价，都是未来研究需要攻克的关键难题。但无论如何，ISA的研究为我们提供了一个成功的范例，即通过对已知天然产物进行精准的结构修饰，可以“点石成金”，创造出具有全新药理活性和临床应用潜力的分子。随着研究的不断深入，我们有理由相信，3,4-异亚丙基莽草酸及其衍生物有望在未来成为治疗炎症相关疾病的新型药物，为人类健康事业做出贡献。