2,6-二甲氧基苯甲酸

产品名称: 2,6-二甲氧基苯甲酸
英文名: 2,6-Dimethoxybenzoic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1466-76-8
产品编码:BP3450
分子式: C₉H₁₀O₄
分子量: 182.175
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Phenols

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

2,6-二甲氧基苯甲酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药物发现的长河中，苯甲酸类化合物以其结构简单、分布广泛和生物活性多样而占据着重要地位。作为其中一员，2,6-二甲氧基苯甲酸（2,6-Dimethoxybenzoic acid, CAS: 1466-76-8）是一种结构独特的邻甲氧基苯甲酸衍生物。其分子骨架中，苯甲酸羧基的邻位（2位和6位）均被甲氧基取代，这一结构特征不仅影响了其理化性质，也为其赋予了区别于其他苯甲酸类似物的生物活性谱。尽管其结构看似简单，但近年来，随着多重耐药病原菌的全球性蔓延，对新型抗菌先导化合物的需求日益迫切，使得对2,6-二甲氧基苯甲酸的关注度逐渐提升。现有研究初步揭示，该化合物展现出值得深入探究的广谱抗菌潜力，其作用可能涉及多个关键的细菌靶点，如DNA旋转酶、细胞分裂蛋白、脂肪酸合成酶等。本综述旨在系统梳理2,6-二甲氧基苯甲酸的化学特性、天然来源、药理活性，特别是其抗菌作用及其潜在的多靶点作用机制，并对其成药性进行初步评估，以期为该化合物作为新型抗菌药物先导结构的进一步研究与开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

2,6-二甲氧基苯甲酸的分子式为C9H10O4，分子量为182.1750 g/mol。其核心结构是一个苯甲酸，在羧基（-COOH）的邻位，即苯环的2位和6位，各连接一个甲氧基（-OCH3）。这种对称的邻位双甲氧基取代模式是其最显著的结构特征。

从理化性质分析，该化合物的脂水分配系数（LogP）为1.8624，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水，这有利于其在生物膜中的穿透与分布。其拓扑极性表面积（TPSA）为55.7600 Ų，相对较小，这通常预示着较好的膜通透性。水溶性数值为2.4553（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处数值提示其在水中有一定但有限的溶解度），这与苯甲酸类化合物的特性基本一致，其溶解性可能受pH值影响显著，在碱性条件下因形成盐而溶解度增加。

初步的成药性相关预测参数显示，该化合物透过血脑屏障的能力较低，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统感染中的应用潜力，但也可能意味着外周作用时中枢副作用风险较小。重要的是，其hERG抑制预测为“否”，提示其引发心脏QT间期延长风险的可能性较低，这是一个药物安全性方面的有利特征。Ames试验预测值为0.0，通常暗示其致突变风险较低，但需通过实验验证。

植物来源与提取方法

2,6-二甲氧基苯甲酸在自然界中并非广泛存在的主要代谢产物，但已在多种植物中被鉴定为次级代谢物。文献报道，它主要存在于一些特定科属的植物中，例如某些菊科（Asteraceae）、豆科（Fabaceae）和瑞香科（Thymelaeaceae）植物。这些植物在传统医学中常被用于治疗感染性疾病，其抗菌活性可能部分归因于此类酚酸类化合物的存在。

从植物材料中提取2,6-二甲氧基苯甲酸，常采用适用于酚酸类化合物的常规方法。溶剂提取法是最常用的初步提取技术，根据相似相溶原理，使用甲醇、乙醇、丙酮或其与水的混合溶剂进行浸提或回流提取。由于该化合物同时具有极性的羧基和中等极性的甲氧基，中等极性的溶剂（如70-80%的甲醇/水）往往能取得较好的提取效率。超声辅助提取和微波辅助提取可显著缩短提取时间、提高产率，通过物理效应加速植物细胞壁的破裂和化合物的溶出。

粗提物经过滤、浓缩后，需要进一步的分离纯化以获得单体化合物。常采用柱层析技术，如硅胶柱层析，使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统进行分离。鉴于其含有羧基，也可考虑使用反相硅胶（如C18）柱层析，以水-甲醇或水-乙腈为流动相。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度2,6-二甲氧基苯甲酸单体的有效手段。此外，由于其酸性，pH分级萃取也是一种有效的初步富集方法：将粗提物溶于水，调节pH至酸性，用有机溶剂（如乙酸乙酯）萃取游离酸；或调节至碱性，使羧酸成盐溶于水相，再酸化后用有机溶剂萃取。

药理活性研究

目前，关于2,6-二甲氧基苯甲酸的药理活性研究主要集中在抗菌领域，其表现出对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及真菌的抑制活性。

1. 抗菌活性：
研究表明，2,6-二甲氧基苯甲酸对一系列临床相关病原菌具有抑制作用。其对金黄色葡萄球菌（包括部分耐药菌株）、表皮葡萄球菌等革兰氏阳性菌显示出中等强度的抑制活性。对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌也具有一定的抑制作用，尽管活性可能弱于对革兰氏阳性菌的效果，这可能是由于革兰氏阴性菌外膜的通透性屏障所致。此外，有研究提示其对白色念珠菌等真菌也有一定的抑制潜力。其抗菌活性通常通过测定最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC）来评估，其MIC值多在微摩尔（μM）至毫摩尔（mM）范围，作为先导化合物具有进一步结构优化的空间。

2. 其他潜在活性：
除了直接的抗菌作用，苯甲酸及其衍生物通常还具有一定的抗氧化和抗炎活性。2,6-二甲氧基苯甲酸结构中的酚酸骨架使其可能具有清除自由基的能力，但其甲氧基取代而非羟基取代，可能使其抗氧化活性弱于原儿茶酸等多羟基苯甲酸。其抗炎活性研究尚不充分，但邻甲氧基苯甲酸类化合物在非甾体抗炎药（如双氯芬酸的结构类似物）研发中有过探索，提示其可能具有一定的调节炎症因子表达的潜力，这值得进一步研究。

作用机制与分子靶点

2,6-二甲氧基苯甲酸的抗菌作用并非通过单一机制实现，现有生物信息学分析和初步实验证据提示，它可能是一个多靶点作用的抗菌剂，这为其对抗耐药菌提供了潜在优势。其相关靶点涉及细菌生长和生存的多个关键环节：

1. 核酸合成与拓扑结构调控：
* DNA旋转酶（GYRA/GYPB）：这是细菌特有的II型拓扑异构酶，负责在DNA复制过程中引入负超螺旋、缓解复制叉前方的正超螺旋张力。喹诺酮类抗生素即以此酶为靶点。2,6-二甲氧基苯甲酸可能通过干扰该酶亚基的功能，抑制DNA复制。
* 二氢叶酸还原酶（DHFR）：这是叶酸合成途径中的关键酶，为细菌合成嘌呤、嘧啶和某些氨基酸所必需。甲氧苄啶（TMP）是经典的DHFR抑制剂。该化合物可能竞争性抑制细菌DHFR，阻断核酸前体的合成。

2. 细胞分裂与形态维持：
* 细胞分裂蛋白FtsZ（FTSZ）：FtsZ是细菌细胞分裂的关键蛋白，在分裂位点组装成Z环，驱动胞质分裂。抑制FtsZ的GTP酶活性或聚合能力可阻止细菌分裂。2,6-二甲氧基苯甲酸可能通过结合FtsZ，干扰其正常功能。

3. 细胞膜与细胞壁合成：
* 烯酰-ACP还原酶（FABI）：这是细菌脂肪酸生物合成II型途径（FAS II）中的关键酶，催化烯酰-ACP还原为酰基-ACP，对细菌细胞膜磷脂的合成至关重要。抑制剂如三氯生即靶向FABI。该化合物可能模拟其天然底物，抑制FABI活性。
* 青霉素结合蛋白（PENA）：这是β-内酰胺类抗生素的主要靶点，参与细菌细胞壁肽聚糖合成的最后交联步骤。虽然结构不同于β-内酰胺，但某些苯甲酸衍生物可能以别构方式影响PENA功能。
* 细胞壁合成相关蛋白（MECA）：通常与甲氧西林耐药相关（如PBP2a），但此处可能泛指参与细胞壁合成的其他关键组分。

4. 真菌特异性靶点（针对其抗真菌活性）：
* 羊毛甾醇14α-去甲基化酶（ERG11/CYP51A1）：这是真菌麦角甾醇生物合成的关键细胞色素P450酶，唑类抗真菌药物的主要靶点。2,6-二甲氧基苯甲酸可能通过与该酶的活性中心铁卟啉结合，抑制其催化功能。
* 外排泵蛋白（CDR1）：这是真菌（如白色念珠菌）中重要的ABC转运蛋白型外排泵，其过表达是唑类耐药的主要机制之一。该化合物可能作为外排泵底物或被抑制，从而影响真菌的药物外排。

这种多靶点作用的特征，意味着细菌或真菌需要通过同时发生多个基因突变才能产生高水平耐药，从而可能降低耐药性发展的速度。然而，上述靶点预测大多基于计算模拟或间接证据，确切的结合模式、作用强度及主要贡献靶点，仍需通过蛋白质纯化、酶活性抑制实验、表面等离子共振（SPR）、X射线晶体学或冷冻电镜等生物物理和结构生物学手段进行深入验证。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步预测参数，对2,6-二甲氧基苯甲酸的成药性进行初步评估：

优势：
1. 分子量小（182 Da），符合类药性“五规则”对分子量的要求。
2. LogP适中（~1.86），有利于平衡脂溶性与水溶性，推测其具有较好的口服吸收潜力（可能通过被动扩散）。
3. 结构简单，易于化学合成与大规模生产，为后续的结构修饰与构效关系研究提供了便利。
4. 初步安全性预测较好：无明显的hERG抑制和致突变（Ames）预警，降低了早期开发的关键风险。

挑战与未知：
1. 水溶性有限：虽然LogP适中，但其绝对水溶性可能不高，可能影响其在体内的溶出和吸收速率。成盐（如钠盐、钾盐）是改善其溶解度的常用策略。
2. 代谢稳定性：苯甲酸类化合物在体内易发生结合反应（如与甘氨酸结合生成马尿酸，或与葡萄糖醛酸结合）。其邻位甲氧基可能面临O-去甲基化代谢，这些代谢途径的速度和程度将决定其体内半衰期和暴露量。需要体外肝微粒体代谢实验和体内药代动力学研究来评估。
3. 血浆蛋白结合率：未知。酸性药物常与血浆白蛋白有较高结合率，这会影响其游离药物浓度和药效。
4. 血脑屏障透过性低：预测其BBB穿透性低，这限制了其在治疗中枢神经系统感染中的应用，但对于全身性或局部外周感染可能不是主要障碍。
5. 明确的药代动力学参数缺失：目前缺乏关于其口服生物利用度、分布容积、清除率、半衰期等关键的体内药代动力学数据。这些数据对于评估其给药方案和疗效至关重要。

因此，未来的研究需要系统开展其体外ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）实验和体内药代动力学研究，以全面评估其成药性。

临床应用前景与展望

2,6-二甲氧基苯甲酸作为一种具有多靶点抗菌潜力的天然产物先导化合物，其临床应用前景主要体现在以下几个方面：

1. 新型抗菌药物的先导结构： 面对日益严峻的抗生素耐药问题，具有新颖或多靶点作用机制的化合物尤为珍贵。以其为核心骨架，进行系统的结构修饰与优化，是未来主要研究方向。例如：a) 修饰羧基：制备酯、酰胺或磺酰胺衍生物，以调节脂溶性、代谢稳定性或引入新的相互作用位点；b) 修饰甲氧基：将其替换为其他烷氧基、卤素或生物等排体，探索对特定靶点亲和力的影响；c) 在苯环其他位置引入取代基，或将其与其他药效团拼接，旨在提高活性、改善药代性质或扩大抗菌谱。

2. 联合用药的增效剂： 鉴于其可能作用于多个靶点，它有可能与现有抗生素（如β-内酰胺类、喹诺酮类、唑类抗真菌药）产生协同作用，恢复耐药菌对现有药物的敏感性。研究其与临床常用药物的体外和体内协同效应，具有重要的转化价值。

3. 局部外用制剂的开发： 考虑到其口服可能面临的代谢和药代动力学挑战，开发其局部外用制剂（如用于皮肤、口腔、眼科感染的乳膏、凝胶、漱口水、滴眼液）可能是一条更快捷的转化路径。其较好的渗透性和多靶点抗菌特性适合用于治疗浅表感染。

4. 农业与食品防腐领域的应用： 除了医药用途，其天然来源和抗菌特性也使其在农业杀菌剂或食品天然防腐剂的开发中具有潜在价值，符合绿色、安全的发展趋势。

展望： 要实现从先导化合物到候选药物的跨越，后续研究需聚焦于：① 通过化学生物学手段确证其关键作用靶点及分子机制；② 开展系统的构效关系研究和结构优化，以提升效价、改善溶解性和代谢稳定性；③ 完成全面的临床前药效学评价，在规范的动物感染模型中验证其疗效；④ 进行规范的临床前安全性评价。只有通过这些扎实的研究，才能客观评估2,6-二甲氧基苯甲酸及其优化衍生物的临床开发潜力。

结语

2,6-二甲氧基苯甲酸，这一结构对称的邻甲氧基苯甲酸衍生物，正从天然产物的宝库中逐渐显现其独特的价值。当前的研究初步揭示了其广谱的抗菌活性及其背后可能存在的多靶点作用机制，涵盖了从DNA复制、细胞分裂到膜脂合成的多个细菌生命过程，甚至延伸至真菌的麦角甾醇合成途径。这些特性使其在多重耐药菌威胁日益加剧的今天，成为一个值得深入挖掘的抗菌先导化合物。尽管其在成药性方面展现出分子量小、结构可塑性强、心脏毒性风险低等优势，但其水溶性、代谢命运及体内药代动力学行为仍是亟待阐明的关键问题。未来的研究应致力于靶点验证、结构优化和全面的临床前评价，探索其作为新型单药或协同增效剂在抗感染治疗中的应用潜力。无论是作为创新药物的起点，还是作为理解微生物关键生命过程的工具分子，2,6-二甲氧基苯甲酸都为我们提供了一个富有吸引力的研究切入点，其后续发展值得天然产物药理学与药物化学领域的持续关注。