N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺

产品名称: N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺
英文名: N-Feruloyl-3-methoxytyramine
中文别名: N-阿魏酰-3-甲氧基酪胺
英文别名: N-trans-Feruloyl-3-methoxytyramine
Cas 号: 78510-19-7
产品编码:SBP00752
分子式: C₁₉H₂₁NO₅
分子量: 343.379
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。其中，羟基肉桂酸类化合物因其广泛存在于植物界且具有多样的生物活性而备受关注。N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺（N-Feruloyl-3-methoxytyramine，简称FMT），作为一种典型的羟基肉桂酸酰胺类天然产物，近年来在天然产物药理学领域逐渐崭露头角。该化合物由阿魏酸与3-甲氧基酪胺通过酰胺键连接而成，其独特的化学结构赋予了它超越单一组分的生物活性潜力。

FMT的CAS号为78510-19-7，在植物化学分类学中，它被归类为羟基肉桂酸衍生物，并具有代谢物的作用。早期研究多集中于其在植物体内的生理功能，如参与细胞壁的构建和防御反应。然而，随着现代分离技术和活性筛选方法的进步，FMT在哺乳动物系统中的药理活性，尤其是其卓越的抗氧化能力，开始引起研究者的广泛兴趣。氧化应激被认为是衰老、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症及癌症等多种重大疾病发生发展的核心病理机制之一。因此，寻找高效、低毒的天然抗氧化剂成为药物研发的热点。FMT凭借其潜在的抗氧化活性及良好的成药性特征，展现出作为先导化合物或功能性食品成分的开发前景。本文旨在对N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺的化学结构是其生物活性的基础。从结构上看，它由两部分组成：一部分是阿魏酸（Ferulic acid），另一部分是3-甲氧基酪胺（3-Methoxytyramine）。阿魏酸是一种常见的羟基肉桂酸，其苯环上含有一个甲氧基和一个酚羟基，侧链为α,β-不饱和羧酸。3-甲氧基酪胺则是多巴胺的代谢产物，其苯环上含有一个甲氧基和一个乙胺侧链。两者通过酰胺键（-CO-NH-）连接，形成了FMT的完整分子。

该化合物的分子式为C₁₉H₂₁NO₅，分子量为343.3790 Da。从理化性质来看，FMT表现出一定的亲脂性和亲水性平衡。其油水分配系数（LogP）为2.5078，表明该化合物具有一定的脂溶性，有利于其穿透生物膜，但也提示其在水相中的溶解度可能有限。计算得到的极性表面积（TPSA）为88.0200 Ų，这一数值处于中等水平，通常与较好的口服生物利用度相关。其水溶性参数为0.1072 mg/mL，属于微溶范畴，这在实际应用中可能需要通过制剂手段加以改善。

值得注意的是，FMT的分子结构中存在多个可形成氢键的基团，包括酚羟基、酰胺键的N-H和C=O基团。这些基团不仅影响其溶解性和与靶蛋白的相互作用，也是其发挥抗氧化活性的关键位点。酚羟基是经典的氢原子供体，能够直接清除自由基。此外，α,β-不饱和酰胺结构也可能参与迈克尔加成反应，与亲电性物质结合。在稳定性方面，FMT中的酰胺键比酯键更稳定，不易被水解，这为其在体内的循环和代谢提供了结构基础。血脑屏障穿透性评估显示为“低”，这提示其在治疗中枢神经系统疾病时可能需要特殊递送策略，但也可能意味着其外周作用更为显著。hERG抑制风险评估为“否”，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其遗传毒性风险很低。这些成药性参数共同勾勒出FMT作为一个相对安全、具有开发潜力的天然产物的轮廓。

植物来源与提取方法

N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺并非一种普遍存在的化合物，而是特定植物类群中的次生代谢产物。目前的研究表明，FMT主要存在于禾本科（Poaceae）植物中，尤其是在一些重要的经济作物和药用植物中含量较为丰富。

最经典的来源是玉米（Zea mays）。在玉米的麸皮、胚芽以及玉米须中，FMT是主要的酚酰胺类成分之一。特别是在玉米麸皮中，FMT与二阿魏酰腐胺等化合物共同构成了细胞壁中不溶性结合的酚酸网络。此外，在薏苡（Coix lacryma-jobi）的种仁和根中，也分离得到了FMT。除了禾本科植物，在芸香科（Rutaceae）植物如花椒（Zanthoxylum bungeanum）中，以及某些兰科（Orchidaceae）植物中也有发现FMT的报道。这些植物来源的多样性暗示了FMT在植物界中可能具有更广泛的分布，但现有研究仍以禾本科植物为主。

针对FMT的提取方法，主要依赖于其化学性质。由于FMT在植物体内常以结合态（如与细胞壁多糖或木质素结合）和游离态两种形式存在，因此提取策略需根据目标形式进行调整。

1. 游离态FMT的提取：通常采用有机溶剂提取法。常用的溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。为了提高提取效率，常采用超声辅助提取或加热回流提取。例如，用70%乙醇在60℃下对玉米麸皮进行超声提取，可以获得较高的游离FMT产率。提取液经浓缩后，通过液-液萃取（如用乙酸乙酯或正丁醇萃取）进行初步纯化。

2. 结合态FMT的释放：对于与细胞壁结合的FMT，需要先进行碱水解或酶水解处理。最常用的方法是碱水解，即用2-4 M的氢氧化钠溶液在室温或加热条件下处理植物材料，使酯键和醚键断裂，释放出结合的酚酸和酚酰胺。之后，通过酸化（如用盐酸调pH至2-3）使FMT沉淀或转移至有机相中。

3. 纯化方法：粗提物中通常含有大量的杂质，需要进一步纯化。常用的方法包括：

   • 柱层析：使用硅胶柱层析、C18反相柱层析或聚酰胺柱层析进行分离。例如，用氯仿-甲醇-水体系在硅胶柱上进行梯度洗脱，可以有效地将FMT与其他酚类化合物分开。
   • 制备型高效液相色谱：对于高纯度需求，制备型HPLC是首选方法。使用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水（含少量甲酸或乙酸）为流动相，在紫外检测器（通常为320 nm，阿魏酸特征吸收）下进行分离，可以获得纯度超过98%的FMT单体。
   • 高速逆流色谱：作为一种液-液分配色谱技术，高速逆流色谱在分离中等极性的天然产物方面具有独特优势，可用于FMT的规模化制备。

近年来，随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术如深共晶溶剂提取、超临界流体萃取等也开始应用于酚酰胺类化合物的提取，未来有望应用于FMT的高效、环保提取。

药理活性研究

N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺的药理活性研究目前仍处于起步阶段，但已有证据表明其具有多种生物活性，其中抗氧化活性是其最核心、研究最深入的功能。

1. 抗氧化活性

氧化应激是机体活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生与清除失衡的结果。FMT的抗氧化活性主要通过以下几种方式体现：

• 直接自由基清除能力：体外化学实验表明，FMT对DPPH自由基、ABTS阳离子自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基均表现出显著的清除能力。其活性通常强于其母体化合物阿魏酸，这归因于3-甲氧基酪胺部分的引入增强了其供氢能力和电子离域稳定性。在铁离子还原能力（FRAP）和氧自由基吸收能力（ORAC）测定中，FMT也表现出优异的活性。
• 抑制脂质过氧化：在细胞膜模型或生物体系中，FMT能够有效抑制由金属离子（如Fe²⁺/Cu²⁺）或自由基引发剂（如AAPH）诱导的脂质过氧化反应，保护细胞膜的完整性。
• 保护细胞免受氧化损伤：在细胞水平上，FMT预处理能够显著降低由过氧化氢（H₂O₂）、叔丁基过氧化氢（t-BHP）或紫外线照射诱导的多种细胞（如肝细胞、神经元细胞、角质形成细胞）的氧化损伤。具体表现为：降低细胞内ROS水平，减少丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等抗氧化酶的活性，并维持谷胱甘肽（GSH）水平。

2. 抗炎活性

氧化应激与炎症密切相关。FMT的抗氧化作用也为其抗炎活性奠定了基础。研究表明，FMT能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，这与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达有关。此外，FMT还能下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的mRNA和蛋白水平。这些效应部分是通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活来实现的。

3. 神经保护活性

鉴于氧化应激和神经炎症在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的关键作用，FMT的神经保护潜力备受关注。体外研究显示，FMT能够保护神经元细胞免受Aβ淀粉样蛋白或谷氨酸诱导的毒性。其机制可能包括：激活核因子E2相关因子2（NRF2）信号通路，上调抗氧化酶的表达；抑制线粒体功能障碍和细胞色素c释放，从而阻断凋亡级联反应；以及抑制小胶质细胞的过度激活，减轻神经炎症。尽管血脑屏障穿透性较低，但FMT可能通过作用于血脑屏障上的转运体或在外周发挥抗炎作用间接影响中枢神经系统。

4. 其他活性

• 抗黑色素生成：FMT被报道能够抑制酪氨酸酶（TYR）的活性，减少黑色素细胞中黑色素的生成。这一活性使其在美白和皮肤护理领域具有潜在应用价值。同时，它还能抑制基质金属蛋白酶1（MMP1）和MMP3的表达，提示其可能具有抗皮肤光老化的作用。
• 心血管保护：通过抗氧化和抗炎作用，FMT可能有助于改善血管内皮功能，抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰，从而在动脉粥样硬化的防治中发挥作用。
• 抗糖尿病作用：初步研究表明，FMT可能通过激活AMPK信号通路，改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取。

作用机制与分子靶点

FMT的药理活性是多靶点、多通路协同作用的结果。基于现有研究，其核心作用机制围绕抗氧化应激展开，并由此衍生出抗炎、神经保护等多种效应。其关键分子靶点包括NRF2、NF-κB、TYR、MMPs等。

1. NRF2/ARE信号通路：抗氧化防御的核心枢纽

NRF2是细胞应对氧化和亲电应激的主要转录因子。在正常情况下，NRF2与胞质中的Keap1蛋白结合并被泛素化降解。当受到氧化剂或亲电试剂（如FMT中的酚羟基和α,β-不饱和酰胺结构）刺激时，Keap1的半胱氨酸残基被修饰，导致NRF2释放并转位进入细胞核。在核内，NRF2与小Maf蛋白形成异二聚体，识别并结合到抗氧化反应元件（ARE）上，启动一系列下游保护性基因的转录。

FMT被证实是NRF2的有效激活剂。通过激活NRF2，FMT能够上调多种抗氧化酶和II相解毒酶的表达，包括：
* SOD1和SOD2：分别位于细胞质和线粒体，负责将超氧阴离子歧化为H₂O₂。
* CAT：将H₂O₂分解为水和氧气。
* GPX1：利用GSH将H₂O₂和有机过氧化物还原为水和醇。
* HMOX1：编码血红素加氧酶-1，催化血红素降解为胆绿素、一氧化碳和铁离子，这些产物均具有抗氧化和抗炎作用。
* NQO1：醌氧化还原酶1，催化醌类化合物的解毒。

因此，FMT通过激活NRF2，构建了一个强大的内源性抗氧化防御网络，从而实现对细胞的持久保护。

2. NF-κB信号通路：抗炎作用的桥梁

NF-κB是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB与IκB蛋白结合，以无活性的形式存在于细胞质中。当受到LPS、TNF-α或ROS等刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκB并使其降解，释放出NF-κB。游离的NF-κB转位入核，启动多种促炎基因（如iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6）的转录。

FMT的抗氧化活性是其抑制NF-κB的基础。通过清除ROS，FMT可以阻断ROS介导的IKK激活，从而抑制IκB的降解和NF-κB的核转位。此外，FMT也可能通过直接作用于IKK复合物或上调HMOX1等抗炎蛋白来抑制NF-κB信号。这种对NF-κB的抑制，是FMT发挥抗炎作用的核心机制。

3. 酪氨酸酶（TYR）与基质金属蛋白酶（MMPs）：皮肤保护靶点

• TYR：酪氨酸酶是黑色素合成的限速酶。FMT能够直接与TYR的活性中心结合，竞争性抑制其催化L-酪氨酸和L-多巴氧化的能力，从而减少黑色素的生成。分子对接研究推测，FMT的酚羟基和酰胺基团可能与TYR活性位点的铜离子或关键氨基酸残基形成氢键和疏水相互作用。
• MMP1和MMP3：基质金属蛋白酶是降解细胞外基质（如胶原蛋白）的关键酶，其过度表达是皮肤光老化和皱纹形成的主要原因。FMT能够抑制由紫外线或氧化应激诱导的MMP1和MMP3的表达。这一效应可能通过抑制MAPK（如ERK、JNK、p38）信号通路和/或激活NRF2通路来实现。

4. 其他潜在靶点

除了上述主要靶点，FMT还可能与其他分子相互作用。例如，它可能通过调节PI3K/Akt信号通路发挥细胞保护作用；通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性产生潜在的抗阿尔茨海默病效应；以及通过调节线粒体功能相关蛋白（如Bcl-2家族）来抑制细胞凋亡。这些多靶点的作用模式，使得FMT在复杂疾病（如神经退行性疾病和代谢综合征）的干预中具有独特的优势。

成药性评价与药代动力学

一个天然产物能否从实验室走向临床应用，其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）性质是关键考量因素。基于已有的计算预测和有限的实验数据，我们对FMT的成药性进行初步评价。

1. 成药性参数分析

根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），一个口服活性药物通常应满足：分子量<500、LogP<5、氢键供体数<5、氢键受体数<10。FMT的分子量（343.38 Da）和LogP（2.51）均符合要求。其分子中含有2个酚羟基（氢键供体）和5个氧原子（氢键受体），也符合规则。因此，从“五规则”来看，FMT具备良好的口服药物潜力。

此外，其他参数也支持其成药性：
* TPSA：88.02 Ų，通常认为TPSA<140 Ų的化合物具有较好的口服吸收率。
* hERG抑制：阴性，降低了心脏毒性风险。
* Ames试验：阴性，表明无致突变性，遗传毒性风险低。
* 血脑屏障穿透：低，这既是缺点（不利于治疗CNS疾病）也是优点（可减少对中枢神经系统的副作用）。

2. 药代动力学特征（预测与初步实验）

目前关于FMT体内药代动力学的系统研究报道较少，但我们可以基于其结构类似物（如阿魏酸）和初步的实验数据进行推断。

• 吸收：FMT的LogP适中，水溶性较低（0.1072 mg/mL），这可能会限制其在小肠中的溶解和吸收。然而，酰胺键的存在使其比阿魏酸更稳定，可能通过被动扩散或载体介导的转运被吸收。口服生物利用度可能中等偏低，需要制剂技术（如纳米乳、环糊精包合物）来提高。
• 分布：FMT主要分布于血浆和血管丰富的组织（如肝、肾）。由于血脑屏障穿透性低，其在中枢神经系统的分布有限。其血浆蛋白结合率尚不明确，但酚酸类化合物通常有较高的蛋白结合率。
• 代谢：FMT的主要代谢途径可能包括：
  • II相代谢：酚羟基和胺基是II相代谢的常见位点。FMT可能在肝脏或肠道中发生葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化结合反应，生成水溶性更强的代谢物，便于排泄。
  • 水解：酰胺键可能被体内的酰胺酶水解，生成阿魏酸和3-甲氧基酪胺。这两种代谢产物本身也具有生物活性，因此FMT的体内效应可能是原药和代谢物的共同作用。
  • 氧化/还原：侧链的双键可能被还原，苯环可能发生羟基化。
• 排泄：FMT及其代谢物主要通过尿液和胆汁排泄。由于分子量适中，胆汁排泄可能占有一定比例，导致肠肝循环，从而延长其在体内的作用时间。

3. 安全性评价

如前所述，hERG抑制和Ames试验均为阴性，表明FMT具有较好的初步安全性。然而，这并不代表其完全没有毒性。高剂量的酚类化合物可能引起胃肠道刺激或肝毒性。此外，3-甲氧基酪胺作为多巴胺的代谢物，如果大量释放，可能对心血管系统产生影响。因此，未来的研究需要进行系统的急性毒性、亚慢性毒性及生殖毒性实验，以确定其安全剂量范围。

临床应用前景与展望

N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺作为一种兼具抗氧化、抗炎、神经保护和皮肤保护活性的天然产物，在多个领域展现出广阔的应用前景。

1. 功能性食品与膳食补充剂

鉴于其强大的抗氧化活性，FMT有潜力开发为一种新型的功能性食品添加剂或膳食补充剂。它可以被添加到饮料、烘焙食品或保健品中，用于预防氧化应激相关的慢性疾病。其来源（如玉米麸皮）丰富且成本相对较低，这为其工业化生产提供了便利。然而，需要解决其水溶性差和口服生物利用度低的问题，例如通过微胶囊化、磷脂复合物等制剂技术。

2. 皮肤护理与化妆品

FMT对TYR的抑制作用和对MMPs的调控，使其成为化妆品领域极具吸引力的活性成分。它可以被开发为美白、抗皱和防晒产品。与传统的氢醌或维A酸类成分相比，FMT来源于天然，安全性更高，刺激性更小。其抗氧化特性还能保护皮肤免受环境污染和紫外线引起的损伤。

3. 药物开发

• 抗神经退行性疾病：尽管血脑屏障穿透性低，但通过纳米递药系统（如脂质体、聚合物纳米粒）或鼻腔给药途径，有望提高FMT在大脑中的浓度。其通过激活NRF2和抑制神经炎症的双重机制，为治疗阿尔茨海默病和帕金森病提供了新的候选分子。
• 心血管疾病：FMT的抗氧化和抗炎作用有助于改善血管功能，抑制动脉粥样硬化斑块的形成。它可以作为辅助治疗药物，与他汀类药物等联用。
• 代谢性疾病：初步研究显示其具有改善胰岛素抵抗的潜力，未来可探索其在2型糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病）中的应用。

4. 未来研究方向

尽管前景光明，但FMT的研究仍面临诸多挑战，未来的研究应聚焦于以下几个方面：
1. 深入的药代动力学研究：需要开展系统的体内ADME研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄的详细过程，特别是鉴定其活性代谢产物。
2. 作用机制的精细化解析：利用组学技术（如转录组学、蛋白质组学）和基因敲除/敲入动物模型，更全面地揭示FMT的分子靶点和信号网络。
3. 构效关系研究：合成FMT的结构类似物，系统研究阿魏酸部分和3-甲氧基酪胺部分的结构修饰对其活性和成药性的影响，以期发现活性更强、性质更优的衍生物。
4. 制剂学研究：开发提高FMT生物利用度和靶向性的新型递送系统，如纳米晶体、自微乳化给药系统等。
5. 临床前安全性评价：完成全面的毒理学研究，包括长期毒性、生殖毒性和致癌性试验，为临床试验奠定基础。

结语

N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺是一种结构独特、来源明确的天然羟基肉桂酸酰胺。它融合了阿魏酸的抗氧化骨架和3-甲氧基酪胺的生物活性基团，展现出超越单一组分的药理潜力。其核心药理活性——抗氧化，通过直接清除自由基和激活关键的NRF2/ARE信号通路得以实现，并由此衍生出抗炎、神经保护、皮肤保护等多重功效。初步的成药性评价表明，FMT符合药物样分子的基本特征，且具有较低的hERG毒性和遗传毒性风险，这为其后续开发提供了良好的安全性基础。

然而，从实验室发现到临床应用，FMT仍面临水溶性差、口服生物利用度低以及作用机制有待深化等挑战。未来的研究需要在药代动力学、构效关系、新型制剂以及系统性毒理学等方面进行深入探索。随着研究的不断深入，我们有理由相信，N-反式-阿魏酰-3-甲氧基酪胺有望从一个植物化学研究的“配角”，转变为功能性食品、化妆品乃至创新药物研发领域的一颗“新星”，为人类健康事业做出贡献。