白杨素6-C-阿拉伯糖8-C-葡萄糖苷

产品名称: 白杨素6-C-阿拉伯糖8-C-葡萄糖苷
英文名: Chrysin 6-C-arabinoside 8-C-glucoside
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 185145-33-9
产品编码:BPF2284
分子式: C₂₆H₂₈O₁₃
分子量: 548.497
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类多酚类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，白杨素（Chrysin, 5,7-二羟基黄酮）作为一种典型的天然黄酮，存在于蜂蜜、蜂胶及多种植物中，已被证实具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、神经保护等多种药理活性。然而，白杨素本身水溶性差、生物利用度低，极大地限制了其临床应用潜力。为解决这一瓶颈，研究者们将目光投向了其糖基化衍生物。糖基化修饰不仅能够显著改善母体化合物的理化性质，如溶解性和稳定性，还可能赋予其新的生物活性或增强原有活性。

白杨素6-C-阿拉伯糖8-C-葡萄糖苷（Chrysin 6-C-arabinoside 8-C-glucoside，以下简称CAG）便是在这一背景下进入研究者视野的一种特殊双碳苷类黄酮。其独特的结构特征在于，一个阿拉伯糖基和一个葡萄糖基分别通过稳定的C-C键直接连接于白杨素母核的C-6和C-8位。这种双C-糖基化模式在自然界中相对罕见，与常见的O-糖苷相比，C-糖苷具有更强的抗酸、抗酶水解能力，从而在体内表现出更高的代谢稳定性和更长的作用持续时间。近年来，随着分离纯化技术和活性筛选方法的进步，CAG在抗氧化应激及相关疾病领域的潜力逐渐被揭示，成为天然产物化学和药理学研究的一个新兴热点。本综述旨在系统梳理CAG的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物的深入开发与利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

CAG的化学名称为白杨素6-C-β-D-阿拉伯吡喃糖基-8-C-β-D-吡喃葡萄糖苷，其分子式为C₂₆H₂₈O₁₃，分子量为548.4970 Da。从结构上看，该化合物属于黄酮类中的黄酮亚类，其母核为2-苯基色原酮（4H-1-苯并吡喃-4-酮）。与母体白杨素相比，CAG在A环的C-6和C-8位分别连接了一个阿拉伯糖基和一个葡萄糖基。这两个糖基均通过C-C键与黄酮骨架相连，这种连接方式赋予了CAG区别于O-糖苷的独特化学稳定性。糖基的引入不仅增加了分子的亲水性，也显著改变了其空间构象和电子分布。

在理化性质方面，CAG表现出典型的极性天然产物特征。其脂水分配系数（LogP）为-0.2277，表明该化合物具有较好的亲水性，这与分子中含有多个羟基以及两个极性糖基的结构特征相符。较高的水溶性（1.7520 mg/mL）是其相较于母体白杨素（水溶性极低）的一大优势，这为其在生物体内的吸收和分布提供了有利条件。拓扑极性表面积（TPSA）高达230.7400 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限。高TPSA值通常意味着分子与细胞膜的被动扩散能力较差，但也预示着其与靶蛋白形成氢键的潜力较大。此外，CAG的血脑屏障透过性被评估为“低”，这与其高极性和大分子量密切相关。这一特性在治疗中枢神经系统疾病时可能构成障碍，但在需要避免中枢副作用的治疗场景（如外周抗氧化、抗炎）中则可能成为一个优点。初步的毒理学预测显示，CAG对hERG钾通道的抑制风险较低（否），Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险相对可控，但尚需更严谨的实验验证。

植物来源与提取方法

CAG作为一种天然存在的双C-糖基黄酮，其来源植物相对有限，主要分布于某些特定的药用植物和蔬菜中。目前文献报道的主要来源包括：

1. 大豆（Glycine max）及其制品：大豆及其发酵产物（如豆豉、味噌）是CAG最著名的来源之一。在大豆子叶中，CAG以结合态形式存在，是异黄酮类化合物（如大豆苷元、染料木素）的C-糖基化类似物。值得注意的是，CAG在大豆中的含量受品种、产地、生长条件及加工方式的影响较大。
2. 野葛（Pueraria lobata）：葛根作为传统中药，富含多种异黄酮C-糖苷，如葛根素（puerarin）。CAG也被报道存在于葛根中，尽管其含量通常低于葛根素。
3. 其他豆科植物：除大豆和葛根外，其他豆科植物如绿豆（Vigna radiata）、赤小豆（Vigna umbellata）等也可能含有微量的CAG。
4. 某些蕨类植物和苔藓：部分研究指出，CAG或其类似物存在于一些低等植物中，但其作为主要活性成分的地位尚不明确。

CAG的提取与纯化通常遵循天然产物化学的经典流程，并针对其极性特征进行优化。主要步骤包括：

• 原料预处理：干燥的植物材料（如大豆粉、葛根切片）经粉碎后，采用有机溶剂或含水溶剂进行提取。鉴于CAG极性较大，常采用甲醇、乙醇或含水乙醇（如70%乙醇）作为提取溶剂。加热回流或超声辅助提取可提高效率。
• 初步纯化：提取液经浓缩后，常采用液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行初步分段。CAG因其高极性，主要富集于正丁醇或水相中。
• 色谱分离：这是获得高纯度CAG的关键步骤。常用的方法包括：
  • 大孔吸附树脂：如D101、HP-20等，通过梯度洗脱（水-乙醇体系）实现黄酮糖苷的初步富集。
  • 聚酰胺柱色谱：利用黄酮类化合物与聚酰胺形成氢键的能力，通过不同比例的乙醇-水体系进行洗脱，可有效分离不同极性的黄酮苷。
  • 制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）：采用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水（常添加少量甲酸或乙酸）为流动相，通过等度或梯度洗脱，最终获得纯度大于95%的CAG单体。紫外检测器通常设置在270-330 nm（黄酮类特征吸收波长）。
• 结构鉴定：纯化后的化合物需通过核磁共振波谱（NMR，包括¹H、¹³C、HMBC、HSQC等）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）进行结构确证。HMBC谱中糖基端基质子与黄酮母核C-6或C-8位的远程相关信号是确定C-糖苷键连接位置的关键证据。

药理活性研究

CAG的药理活性研究目前主要集中在其抗氧化应激能力上，并逐渐扩展到与之相关的抗炎、抗纤维化及神经保护等领域。

抗氧化活性

氧化应激是多种慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病及癌症）的共同病理基础。CAG作为多酚类化合物，其抗氧化活性是其最核心的药理作用之一。

• 体外化学实验：多项研究表明，CAG能够有效清除多种自由基，包括1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基以及超氧阴离子自由基。其活性通常强于母体白杨素，这可能归因于糖基的引入增加了分子的水溶性，使其在反应体系中更易与自由基接触。此外，CAG还表现出显著的还原力和金属离子螯合能力（如螯合Fe²⁺），从而抑制Fenton反应产生的羟自由基。
• 细胞模型：在多种细胞模型中，CAG显示出强大的细胞保护作用。例如，在过氧化氢（H₂O₂）诱导的氧化损伤模型中，CAG预处理能够显著提高人脐静脉内皮细胞（HUVECs）或肝细胞（如HepG2）的存活率，降低细胞内活性氧（ROS）水平，并抑制脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成。同时，CAG还能恢复或上调细胞内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD，包括SOD1和SOD2）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）的活性。

抗炎活性

氧化应激与炎症反应密切相关，ROS本身即可作为第二信使激活炎症通路。CAG的抗氧化作用可间接发挥抗炎效应。研究发现，在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，CAG能够抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生。其机制可能与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活有关。此外，CAG对基质金属蛋白酶（MMPs）的调节作用也值得关注。MMP1和MMP3是参与细胞外基质降解的关键酶，在炎症性组织重塑中起重要作用。CAG可能通过抑制MMPs的过度表达，从而减轻组织损伤。

抗纤维化活性

基于其抗氧化和抗炎活性，CAG在抗纤维化方面的潜力也引起了研究者的兴趣。在肝星状细胞（HSC）活化模型或肾小管上皮细胞-间充质转化（EMT）模型中，CAG可能通过抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）信号通路，减少α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原蛋白（如Collagen I、III）的沉积，从而发挥抗纤维化作用。这一作用与其调节MMP/TIMP（基质金属蛋白酶组织抑制剂）平衡的能力密切相关。

神经保护活性

尽管CAG的血脑屏障透过性较低，但仍有研究探索其在神经系统疾病中的潜力。在神经元氧化应激模型中（如谷氨酸或H₂O₂诱导的损伤），CAG能够减轻神经元凋亡，保护线粒体功能。其机制可能涉及激活核因子E2相关因子2（NRF2）通路，上调下游抗氧化酶的表达。此外，CAG还可能通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，在阿尔茨海默病模型中显示出潜在的认知改善作用，但这方面的证据尚不充分。

作用机制与分子靶点

CAG的药理作用是多靶点、多通路协同作用的结果。基于现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 直接清除自由基与螯合金属离子

CAG分子结构中含有多个酚羟基（特别是A环的5,7-二羟基），这些羟基是优良的氢原子供体，能够直接中和自由基（如·OH、O₂⁻·），将其转化为稳定的醌式结构，从而中断自由基链式反应。同时，其邻位酚羟基结构（尽管CAG中无典型的邻二酚羟基，但5-OH与4-羰基可形成螯合位点）以及糖基上的羟基，赋予其螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺）的能力，从而抑制金属离子催化的氧化反应。

2. 调控内源性抗氧化防御系统——NRF2/ARE信号通路

这是CAG发挥抗氧化作用的最关键机制。NRF2（由基因NFE2L2编码）是细胞应对氧化应激的主转录因子。在正常生理状态下，NRF2与胞浆中的抑制蛋白Keap1结合，处于被泛素化降解的失活状态。当CAG进入细胞后，其本身或其氧化代谢产物可与Keap1蛋白上的关键半胱氨酸残基（如Cys151、Cys273）发生共价修饰，导致Keap1构象改变，释放NRF2。释放的NRF2转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列下游保护性基因的转录，包括：
* II相解毒酶：如血红素加氧酶-1（HMOX1）、醌氧化还原酶1（NQO1）。
* 抗氧化酶：如SOD1、SOD2、CAT、GPX1。
* 谷胱甘肽合成相关酶：如谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）和修饰亚基（GCLM）。

通过激活NRF2通路，CAG能够系统性地上调细胞的整体抗氧化能力，而非仅仅作为自由基的“清道夫”。

3. 抑制促氧化/促炎信号通路——NF-κB通路

NF-κB是调控炎症反应和细胞存活的核心转录因子。ROS可以激活NF-κB通路。CAG通过降低细胞内ROS水平，间接抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而使NF-κB（p65/p50二聚体）被“扣押”在胞浆中，无法进入细胞核启动促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）和促氧化基因（如NADPH氧化酶亚基）的转录。此外，CAG也可能直接作用于NF-κB信号通路中的关键蛋白，如抑制p65的磷酸化。

4. 调节基质金属蛋白酶（MMPs）活性

MMP1（间质胶原酶）和MMP3（基质溶解素）是参与细胞外基质（ECM）降解的关键酶。在氧化应激和炎症环境下，MMPs的表达和活性上调，导致ECM过度降解，参与组织重塑、纤维化和肿瘤侵袭。CAG可能通过以下途径调节MMPs：
* 抑制MAPK通路：通过抑制p38、JNK等丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，减少MMPs的转录。
* 上调TIMP表达：TIMP是MMPs的内源性抑制剂。CAG可能通过激活NRF2或其他通路，上调TIMP-1、TIMP-2的表达，从而平衡MMP/TIMP的比例。
* 直接抑制活性：CAG可能通过螯合MMPs活性中心所需的Zn²⁺离子，直接抑制其酶活性。

5. 调节酪氨酸酶（TYR）活性

TYR是黑色素合成过程中的关键限速酶。CAG对TYR的调节作用可能具有双向性。在正常生理浓度下，CAG的抗氧化作用可能抑制由紫外线等诱导的TYR活化和黑色素生成，显示出美白潜力。然而，在某些病理条件下，其作用可能更为复杂。CAG与TYR的相互作用可能涉及与底物（酪氨酸）竞争结合位点，或通过螯合TYR活性中心的铜离子来抑制其活性。

综上所述，CAG通过“直接清除-通路激活-信号抑制-酶活性调节”的多层次、多靶点网络，协同发挥其抗氧化、抗炎及组织保护作用。其中，NRF2的激活被认为是其发挥核心保护作用的关键上游事件。

成药性评价与药代动力学

将天然活性成分转化为临床药物，必须经过严格的成药性评价。基于现有数据，对CAG的成药性进行初步分析。

成药性参数分析

• 分子量与LogP：CAG的分子量为548.5 Da，略高于“类药五原则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500的界限。其LogP为-0.23，符合LogP<5的要求。尽管分子量超标，但考虑到天然产物中许多成功药物（如环孢素、雷帕霉素）均超出此规则，且CAG的高极性和低LogP有助于提高水溶性，因此不能仅凭此点否定其成药潜力。
• 水溶性：1.752 mg/mL的水溶性对于口服给药而言是较为理想的，远优于母体白杨素。良好的水溶性有利于制剂的开发和体内的溶出吸收。
• TPSA与血脑屏障：极高的TPSA（230.7 Ų）和低血脑屏障透过性，决定了CAG主要作用于外周组织。这使其在治疗外周氧化应激相关疾病（如非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、糖尿病肾病）时具有优势，同时可避免中枢神经系统的副作用。
• 毒理学预测：hERG抑制风险为“否”是一个积极信号，降低了引发心脏QT间期延长和心律失常的风险。Ames试验结果为0.6，处于灰色地带，提示可能存在弱致突变性，这需要通过更全面的遗传毒性试验（如体内微核试验、染色体畸变试验）进行确认。

药代动力学特征

目前关于CAG体内药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其结构特征和相关C-糖苷类化合物（如葛根素、异甘草素-4'-O-芹糖苷等）的研究，可以推测其大致特征：

• 吸收：CAG作为C-糖苷，其吸收方式与O-糖苷不同。它可能通过小肠上皮细胞上的葡萄糖转运蛋白（如SGLT1）进行主动转运，而非简单的被动扩散。其吸收速度和程度可能受转运蛋白表达水平和食物成分的影响。口服生物利用度可能较低，但优于母体白杨素。
• 分布：由于其高极性和大分子量，CAG主要分布于血浆和细胞外液，组织分布可能有限。其与血浆蛋白的结合率尚待研究。
• 代谢：C-糖苷键的稳定性使得CAG不易被肠道菌群或肝脏的β-葡萄糖苷酶水解为苷元。其主要的代谢途径可能包括：
  • II相代谢：在肝脏或肠壁中，CAG分子上的酚羟基可能发生葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化结合反应，生成相应的结合物，这些结合物通常水溶性更高，易于排泄。
  • 肠道菌群代谢：尽管C-糖苷稳定，但肠道菌群仍可能通过开环、还原等途径对其进行缓慢的降解，产生一系列低分子量代谢产物。
• 排泄：CAG及其II相结合代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大，胆汁排泄可能是一条重要途径，从而导致肠肝循环，延长其在体内的存留时间。

总体而言，CAG的成药性具有“双刃剑”特征。其高水溶性和代谢稳定性是优点，但高极性导致的低膜透过性和潜在的低口服生物利用度是其主要挑战。未来的药代动力学研究应重点关注其吸收机制、绝对生物利用度、主要代谢产物及其活性，以及如何通过制剂技术（如纳米粒、磷脂复合物、前药设计）来改善其口服吸收。

临床应用前景与展望

基于CAG的抗氧化、抗炎、抗纤维化等药理活性，其在多种疾病的预防和治疗中展现出广阔的应用前景。

1. 代谢性疾病：鉴于氧化应激和慢性炎症是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖的核心病理环节，CAG通过激活NRF2通路、抑制NF-κB通路，有望改善胰岛素抵抗、减轻肝脏脂肪变性和炎症。其高水溶性和外周分布特点使其尤其适合治疗NAFLD。
2. 心血管疾病：动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。CAG通过保护血管内皮细胞免受氧化损伤、抑制泡沫细胞形成、调节MMPs活性以稳定斑块，可能发挥抗动脉粥样硬化作用。
3. 肾脏疾病：糖尿病肾病和肾纤维化是导致终末期肾病的主要原因。CAG的抗氧化和抗纤维化作用（抑制EMT和ECM沉积）使其成为治疗慢性肾脏病的潜在候选药物。
4. 皮肤光老化与美白：CAG对TYR的抑制作用以及其强大的抗氧化能力，使其在化妆品和皮肤护理领域具有应用潜力。它可以作为活性成分添加到防晒霜或美白产品中，用于预防紫外线引起的皮肤氧化损伤、炎症和色素沉着。
5. 抗肿瘤辅助治疗：虽然CAG的直接细胞毒活性可能不强，但其通过清除ROS、抑制NF-κB通路，可以增强常规化疗药物的疗效，并减轻化疗引起的正常组织损伤（如心脏毒性、肝毒性），发挥化疗增敏和减毒的作用。

未来研究方向：

• 深入机制研究：利用基因敲除/敲入动物模型（如NRF2-/-小鼠）和现代组学技术（如转录组学、蛋白质组学），精确阐明CAG在体内发挥核心保护作用的分子靶点和信号网络。
• 系统药代动力学研究：开展全面的临床前药代动力学研究，包括口服生物利用度、组织分布、代谢途径（特别是肠道菌群代谢）和排泄动力学，为临床给药方案设计提供依据。
• 制剂开发：针对其口服吸收差的瓶颈，开发新型给药系统，如磷脂复合物、自微乳化给药系统、纳米脂质体等，以提高其口服生物利用度和靶向性。
• 构效关系研究：合成或分离CAG的结构类似物，比较不同糖基种类、数量和连接位置对活性和药代性质的影响，寻找活性更强、成药性更优的候选分子。
• 安全性评价：进行系统的急慢性毒性、生殖毒性和遗传毒性研究，特别是针对Ames试验提示的潜在风险进行深入评估。

结语

白杨素6-C-阿拉伯糖8-C-葡萄糖苷作为一种结构独特的天然双C-糖基黄酮，凭借其稳定的化学结构、良好的水溶性和强大的抗氧化活性，在天然产物药理学领域占据了一席之地。其通过多靶点、多通路，特别是激活NRF2/ARE抗氧化防御系统和抑制NF-κB炎症通路，展现出对抗氧化应激相关疾病的巨大潜力。尽管在成药性方面仍面临口服生物利用度低等挑战，但其独特的药理学优势和可控的毒理学风险预示着其作为先导化合物或功能性成分的开发价值。未来的研究应聚焦于阐明其体内作用机制、优化其药代动力学特性，并推动其向临床转化。随着研究的不断深入，CAG有望在代谢性疾病、心血管疾病及皮肤健康等领域发挥重要作用，为人类健康事业贡献一份来自天然产物的力量。