紫铆因

产品名称: 紫铆因
英文名: Butein
中文别名: 紫铆花素; 紫铫花素; 紫铆因; 紫铆查尔酮; 紫柳花素
英文别名: Butein
Cas 号: 487-52-5
产品编码:SBP01739
分子式: C₁₅H₁₂O₅
分子量: 272.256
来源:
物理性状:
化合物类型: Chalcones

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。

可以满足克级至公斤级以上大量需求，详情请咨询。

      紫铆因可从降香黄檀(降香檀，DalbergiaodoriferaT.Chen)分离，是一种cAMP特异性的PDE抑制剂，对PDE4的IC50为10.4μM。紫铆因是蛋白酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR和p60c-srChemicalbookc的IC50分别为16和65μM。Butein通过AKT和ERK/p38MAPK通路，靶向FoxO3a使HeLa细胞对Cisplatin敏感。紫铆因Butein还是一种SIRT1激活剂(STAC)。

紫铆因的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可或缺的角色。从经典的阿司匹林到复杂的紫杉醇，自然界中蕴含的丰富化学结构为现代药理学提供了无尽的灵感。在众多具有生物活性的天然多酚类化合物中，紫铆因（Butein）因其独特的化学结构和广泛的药理活性，日益受到研究者的关注。紫铆因，化学名为3,4,2',4'-四羟基查尔酮，是一种天然存在的查尔酮类化合物。查尔酮是黄酮类化合物的前体，其结构特征在于两个芳香环通过一个α,β-不饱和酮桥连接，这一独特的结构骨架赋予了紫铆因多样化的生物活性。

紫铆因的药理活性谱极为广泛，涵盖了抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化、神经保护以及糖脂代谢调节等多个方面。其作用机制亦呈现出多靶点、多通路的特点。早期研究揭示了紫铆因作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的功能，能够抑制表皮生长因子受体（EGFR）和p60c-src的活性，其半数抑制浓度（IC50）分别为16 μM和65 μM。这一发现为其在抗肿瘤领域的应用奠定了基础。后续研究进一步表明，紫铆因是一种cAMP特异性的磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，尤其对PDE4亚型具有选择性抑制作用（IC50 = 10.4 μM）。通过抑制PDE4，紫铆因能够提升细胞内cAMP水平，进而调控下游信号通路，发挥抗炎和免疫调节作用。更为引人注目的是，紫铆因还被发现是一种沉默信息调节因子1（SIRT1）的激活剂（STAC）。SIRT1是一种NAD+依赖的去乙酰化酶，在调控细胞衰老、代谢、应激反应和基因组稳定性方面发挥核心作用。紫铆因通过激活SIRT1，能够模拟热量限制的效应，改善代谢健康，并可能延缓衰老相关疾病的发生。

鉴于紫铆因所展现出的巨大治疗潜力，本文旨在对紫铆因的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行系统性的综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

紫铆因（Butein）的化学结构属于查尔酮类，其系统命名为(E)-1-(2,4-二羟基苯基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯-1-酮。其分子式为C15H12O5，分子量为272.2560 g/mol。从结构上看，紫铆因由一个A环（2,4-二羟基苯基）和一个B环（3,4-二羟基苯基）通过一个含有α,β-不饱和酮的三碳链连接而成。A环上的两个羟基位于2位和4位，B环上的两个羟基位于3位和4位。这种多羟基取代模式是紫铆因具有强抗氧化活性的结构基础，因为酚羟基能够有效地清除自由基。同时，α,β-不饱和酮结构是一个重要的Michael加成受体，能够与蛋白质或DNA中的亲核基团（如半胱氨酸巯基）发生反应，这可能是其调控多种信号通路和靶点蛋白活性的关键机制之一。

在理化性质方面，紫铆因呈现为黄色或橙黄色针状结晶。其脂水分配系数（LogP）为2.5967，表明其具有一定的亲脂性，能够较好地穿透细胞膜，但同时又保留了一定的水溶性（水溶性为0.1435 mg/mL），这为其在体内的吸收和分布提供了有利条件。紫铆因的拓扑极性表面积（TPSA）为97.99 Ų，这一数值较高，通常意味着其口服吸收可能受到一定限制，并且透过血脑屏障的能力较弱。事实上，成药性参数评估也显示其血脑屏障穿透能力为“低”，这提示紫铆因在中枢神经系统疾病治疗中的应用可能需要特殊的递送策略。此外，hERG抑制评估为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个积极的成药性指标。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有潜在的遗传毒性风险，需要在后续的药物开发中进行更为严格的毒理学评估。总体而言，紫铆因具备良好的母核结构作为先导化合物优化的起点，但其水溶性、代谢稳定性及潜在的毒性问题需要通过结构修饰或剂型设计来改善。

植物来源与提取方法

紫铆因并非一种稀有的天然产物，它广泛存在于多种药用植物和日常饮食中。其最主要的来源之一是漆树科植物，特别是来自东南亚的植物，如泰国紫铆花（Butea monosperma，又称紫矿或紫铆树），该植物的花、茎皮和种子中均含有丰富的紫铆因，这也是其名称“紫铆因”的由来。此外，紫铆因也存在于其他漆树科植物中，如Rhus verniciflua（野漆树）和Rhus succedanea（蜡杨树）。在蔷薇科植物中，苹果（Malus domestica）的果皮和果肉中也含有紫铆因，尽管含量相对较低。此外，菊科植物如Coreopsis tinctoria（金鸡菊）和Bidens pilosa（鬼针草）也是紫铆因的重要来源。这些植物来源的广泛性，特别是其在可食用植物中的存在，为紫铆因的膳食摄入和安全性评估提供了基础。

紫铆因的提取方法主要依赖于经典的天然产物化学分离技术。由于紫铆因属于中等极性的多酚类化合物，最常用的提取溶剂是甲醇、乙醇或其水溶液。通常，将干燥的植物材料（如紫铆花或野漆树茎皮）粉碎后，用一定浓度的乙醇（如70%-95%）在室温或加热条件下进行浸提或渗漉提取。为了提高提取效率和选择性，也可以采用超声辅助提取或微波辅助提取等现代技术。提取液经过滤、减压浓缩后得到粗提物。随后，利用液-液萃取法，根据紫铆因在不同溶剂中的分配系数差异进行初步分离，例如，用乙酸乙酯或正丁醇从水相中萃取紫铆因。进一步的纯化通常采用柱色谱法，如硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱或Sephadex LH-20凝胶柱色谱。以氯仿-甲醇或乙酸乙酯-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，可以有效地将紫铆因与其他共存的黄酮类、酚酸类化合物分离开来。最后，通过重结晶或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）获得高纯度的紫铆因单体。其结构可通过紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、质谱（MS）和核磁共振波谱（NMR）等技术进行确证。

药理活性研究

紫铆因的药理活性研究已相当深入，其在多个疾病模型中展现出显著效果，主要包括以下几个方面：

1. 抗氧化活性：紫铆因分子结构中的多个酚羟基使其成为高效的自由基清除剂和金属离子螯合剂。大量的体外实验证实，紫铆因能够直接清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（ABTS）阳离子自由基以及羟基自由基和超氧阴离子。更重要的是，紫铆因还能通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调一系列内源性抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶（SOD1, SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）和血红素加氧酶1（HMOX1）。这种直接清除与间接诱导的双重抗氧化机制，使其在保护细胞免受氧化应激损伤方面具有显著优势。例如，在皮肤细胞模型中，紫铆因能够抑制由紫外线或过氧化氢诱导的基质金属蛋白酶1（MMP1）和MMP3的表达，从而发挥光保护和抗皮肤老化的作用。同时，它还能抑制酪氨酸酶（TYR）的活性，减少黑色素的生成，显示出潜在的皮肤美白功效。

2. 抗肿瘤活性：紫铆因的抗肿瘤作用是当前研究的热点之一。其作用机制复杂多样，涉及多个信号通路。首先，如前所述，紫铆因是蛋白酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制EGFR和Src等关键致癌激酶的活性，从而阻断下游的增殖信号，如Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT通路。其次，紫铆因能够诱导多种肿瘤细胞（如HeLa宫颈癌细胞、HepG2肝癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞等）的凋亡。其诱导凋亡的机制包括：激活线粒体凋亡通路（导致细胞色素c释放和caspase级联反应激活）、上调促凋亡蛋白Bax和Bak的表达、下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达。此外，紫铆因还能通过抑制NF-κB和STAT3等转录因子的活性，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。特别值得关注的是，研究发现紫铆因能够通过AKT和ERK/p38 MAPK通路，靶向转录因子FoxO3a，使HeLa细胞对化疗药物顺铂（Cisplatin）增敏。这意味着紫铆因有可能作为化疗增敏剂，在降低化疗药物剂量、减轻毒副作用的同时，提高治疗效果。

3. 抗炎活性：紫铆因的抗炎活性与其对PDE4的抑制作用密切相关。PDE4是cAMP特异性水解酶，主要表达于免疫和炎症细胞中。紫铆因通过抑制PDE4，提高细胞内cAMP水平，进而激活蛋白激酶A（PKA），PKA能够磷酸化并抑制转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和NF-κB的活性。NF-κB是炎症反应的核心调控因子，其活性被抑制后，会显著下调多种促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和炎症介质（如COX-2、iNOS）的表达。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，紫铆因能够有效抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生。在动物模型中，紫铆因对多种急性和慢性炎症模型（如角叉菜胶诱导的足趾肿胀、胶原诱导的关节炎）均表现出良好的治疗效果。

4. 其他药理活性：除上述主要活性外，紫铆因还展现出其他多种有益的药理作用。例如，在代谢性疾病方面，紫铆因作为SIRT1激活剂，能够改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取，并抑制脂肪生成，显示出抗糖尿病和抗肥胖的潜力。在肝脏保护方面，紫铆因能够减轻多种因素（如四氯化碳、酒精、高脂饮食）诱导的肝损伤和肝纤维化，其机制涉及抗氧化、抗炎以及抑制肝星状细胞的活化。在神经保护方面，紫铆因能够通过抗氧化和抗炎作用，减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，改善阿尔茨海默病模型动物的认知功能。此外，紫铆因还具有抗病毒（如抗HIV、抗流感病毒）、抗菌和抗血管生成等活性。

作用机制与分子靶点

紫铆因的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果，其作用机制呈现出高度的网络化和多效性。综合现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 直接靶向信号酶：紫铆因能够直接与多种蛋白激酶和磷酸二酯酶结合，调节其活性。作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，它通过竞争性结合ATP结合位点或变构调节，抑制EGFR和Src等激酶的活性，从而阻断下游的Ras/MAPK和PI3K/AKT等促增殖和抗凋亡信号通路。作为PDE4抑制剂，紫铆因与PDE4的催化结构域结合，阻止cAMP的水解，导致细胞内cAMP水平升高。cAMP作为第二信使，进一步激活PKA和Epac等下游效应蛋白，最终抑制炎症反应和免疫细胞活化。作为SIRT1激活剂，紫铆因能够与SIRT1的酶活中心结合，增强其去乙酰化酶的活性。SIRT1的激活可以调控多种底物蛋白，如p53、FOXO、PGC-1α和NF-κB等，从而影响细胞应激抵抗、代谢调控和炎症反应。

2. 调控转录因子：紫铆因能够通过影响多个关键转录因子的活性，实现对基因表达的广泛调控。Nrf2是细胞抗氧化防御的主调控因子。紫铆因通过修饰Keap1蛋白上的关键半胱氨酸残基，促使Nrf2与Keap1解离并转位进入细胞核，与ARE结合，启动下游一系列抗氧化酶和II相解毒酶（如HMOX1、NQO1、GST）的转录。NF-κB是炎症反应的核心转录因子。紫铆因通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而将NF-κB（p65/p50）滞留在细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因的转录。FoxO3a是调控细胞周期、凋亡和应激抵抗的重要转录因子。紫铆因通过抑制AKT和ERK/p38 MAPK通路，减少FoxO3a的磷酸化，促进其核定位，从而上调其靶基因如Bim和p27的表达，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。

3. 调节细胞信号通路：紫铆因通过上述对关键酶和转录因子的调控，整合并重塑了多条重要的细胞信号通路。例如，在抗肿瘤方面，紫铆因同时抑制了EGFR/Ras/MAPK和PI3K/AKT/mTOR两条主要的促生存通路，并激活了JNK/p38 MAPK应激通路，从而协同诱导肿瘤细胞凋亡。在抗炎方面，紫铆因通过抑制PDE4/cAMP/PKA通路和NF-κB通路，实现了对炎症反应的强力抑制。在抗氧化方面，紫铆因通过激活Nrf2/ARE通路，构建了强大的内源性抗氧化防御体系。

总而言之，紫铆因的作用机制并非单一靶点，而是通过“多靶点、多通路”的网络调控模式，协同发挥其抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性。这种多靶点特性既是其优势（可能产生协同效应，降低耐药性），也是其挑战（可能带来脱靶效应，增加毒副作用）。

成药性评价与药代动力学

将紫铆因从实验室研究推向临床应用，其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性是必须审慎评估的关键环节。

1. 成药性评价：基于Lipinski的“五规则”（Rule of Five），紫铆因的分子量（272.26 Da < 500 Da）、LogP（2.60 < 5）、氢键供体数（4个酚羟基）和氢键受体数（5个氧原子）均符合口服药物的基本要求。然而，其TPSA值（97.99 Ų）略高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其可能存在口服吸收不完全的问题。此外，Ames试验结果（0.6）表明其具有潜在的致突变性，这可能是由于其α,β-不饱和酮结构具有Michael受体活性，可能与DNA发生共价结合。因此，紫铆因本身作为一个先导化合物，其成药性存在一定的缺陷，需要通过结构修饰来优化。例如，对酚羟基进行甲基化或糖基化修饰，可以降低其极性，提高代谢稳定性，并可能降低其潜在的毒性。引入特定的官能团以增强其与靶点的结合力，同时降低与非靶点的反应性，也是重要的优化方向。

2. 药代动力学：目前关于紫铆因在体内药代动力学的研究相对有限，但已有一些初步认识。吸收：紫铆因的口服生物利用度可能较低，这主要归因于其较差的水溶性和肠道首过代谢。多酚类化合物在肠道中容易被葡萄糖醛酸化和硫酸化，形成结合物，从而降低其游离浓度。分布：紫铆因与血浆蛋白（如白蛋白）的结合率可能较高。其血脑屏障穿透能力被评估为“低”，这限制了其在中枢神经系统疾病治疗中的应用。代谢：紫铆因在体内主要经历II相代谢，包括葡萄糖醛酸结合、硫酸结合和甲基化。这些代谢反应主要发生在肝脏和肠道。其α,β-不饱和酮结构也可能被体内的谷胱甘肽（GSH）系统捕获，形成加合物。排泄：紫铆因及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

鉴于紫铆因在药代动力学方面的局限性，研究者们正在探索多种策略来改善其成药性。例如，利用纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒）包载紫铆因，可以提高其水溶性和生物利用度，实现靶向递送。将紫铆因与磷脂形成复合物（磷脂复合物），也可以显著改善其脂溶性和口服吸收。此外，开发紫铆因的前药，如将其酚羟基进行酯化或磷酸化修饰，使其在体内经酶解后释放出原药，也是提高生物利用度的有效方法。

临床应用前景与展望

紫铆因凭借其广泛的药理活性和独特的多靶点作用机制，在多种疾病的治疗和预防中展现出巨大的临床应用前景。

1. 抗肿瘤治疗：紫铆因作为化疗增敏剂的潜力尤为突出。其能够通过靶向FoxO3a等机制，增强肿瘤细胞对顺铂、阿霉素等传统化疗药物的敏感性。这意味着在未来的临床应用中，紫铆因可能被用作辅助治疗药物，与化疗药物联用，以期在降低化疗药物剂量的同时，达到相同甚至更好的治疗效果，从而减轻患者的毒副作用。此外，紫铆因对EGFR等酪氨酸激酶的抑制作用，也提示其可能对某些对靶向药物耐药的肿瘤类型有效。

2. 慢性炎症性疾病：紫铆因作为PDE4抑制剂和NF-κB抑制剂，在治疗慢性炎症性疾病方面具有巨大潜力。例如，在类风湿性关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、银屑病和哮喘等疾病中，异常的炎症反应是核心病理环节。已有多种PDE4抑制剂（如阿普斯特）被批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎。紫铆因作为一种天然来源的PDE4抑制剂，可能具有更好的安全性，有望开发成为治疗这些慢性炎症性疾病的新型药物或膳食补充剂。

3. 代谢性疾病：紫铆因作为SIRT1激活剂，与热量限制的效应相似，能够改善胰岛素抵抗、促进脂肪酸氧化、抑制脂肪合成。这使得它在治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖症方面具有重要的应用价值。开发紫铆因或其衍生物作为SIRT1激活剂，可能为代谢综合征的治疗提供新的策略。

4. 皮肤健康与抗衰老：紫铆因的抗氧化、抗炎和抑制酪氨酸酶活性的特性，使其成为化妆品和皮肤护理产品中的理想活性成分。它可以用于开发防晒霜、抗衰老面霜和美白产品，以抵御紫外线损伤、减少皱纹和色斑的形成。

5. 神经退行性疾病：尽管紫铆因穿透血脑屏障的能力有限，但其强大的抗氧化和抗炎活性，以及激活SIRT1的能力，仍然使其在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的治疗中展现出潜力。未来的研究方向可能包括开发能够高效穿透血脑屏障的紫铆因衍生物或纳米递送系统。

展望：未来对紫铆因的研究应聚焦于以下几个方向：一是深入阐明其多靶点作用机制的网络调控模式，特别是不同靶点之间的协同与拮抗关系。二是通过药物化学手段，对紫铆因的结构进行系统优化，以改善其水溶性、代谢稳定性和生物利用度，并降低其潜在的遗传毒性。三是开发高效、安全的递送系统，如纳米制剂、磷脂复合物等，以克服其药代动力学障碍。四是开展系统的体内药效学和毒理学研究，特别是在大型动物模型和临床试验中验证其安全性和有效性。五是探索紫铆因与其他天然产物或临床药物的协同作用，开发复方制剂。

结语

紫铆因作为一种典型的天然查尔酮类化合物，以其独特的化学结构和多效的药理活性，在天然产物药理学领域占据了重要地位。从早期的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，到后来的PDE4抑制剂和SIRT1激活剂，研究者们对紫铆因作用机制的认识不断深化，揭示了其通过多靶点、多通路网络调控细胞命运的复杂模式。其在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、代谢调节和神经保护等多个领域展现出的巨大潜力，使其成为一个极具开发价值的先导化合物。

然而，紫铆因的临床应用仍面临诸多挑战，主要包括其口服生物利用度低、代谢不稳定以及潜在的遗传毒性等问题。这些问题的解决依赖于药物化学、药剂学和药理学等多学科的协同努力。通过合理的结构修饰和先进的递送技术，有望将紫铆因这一天然瑰宝转化为真正能够造福人类健康的药物或功能性产品。随着研究的不断深入，我们有理由相信，紫铆因及其衍生物将在未来的精准医疗和健康管理中扮演更加重要的角色。