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5,7,4'-三羟基-8-甲基二氢黄酮

Name: 5,7,4'-三羟基-8-甲基二氢黄酮
Brand: 普瑞法
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP3032

CAS号: 916917-28-7

纯度: 98%

品牌: 普瑞法

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
86.99
LogP
（油水分配系数的对数）
2.51
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
2.22
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.24
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
3.03
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
25.96
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
89.90
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
3.00
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.6
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中黄酮类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。5,7,4’-三羟基-8-甲基二氢黄酮（5,7,4’-Trihydroxy-8-methylflavanone， CAS号：916917-28-7）作为一种结构独特的甲基化二氢黄酮，近年来在药理学研究领域崭露头角。其结构在经典黄酮骨架基础上引入了8位甲基和C环的氢化，这种修饰可能显著影响其理化性质、生物活性及与靶点的相互作用。目前的研究热点集中在其对抗乳腺癌的潜力上，初步证据表明它能够通过调控AMPK、STAT3、BCL2等多个关键信号通路和靶点，发挥多途径的抗肿瘤效应。此外，其成药性参数如良好的LogP值、无hERG抑制风险等，为其进一步开发提供了有利基础。本文旨在系统综述该化合物的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为该天然产物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

5,7,4’-三羟基-8-甲基二氢黄酮的分子式为C₁₆H₁₄O₅，分子量为286.2830。其核心结构为二氢黄酮骨架，即C环的C2-C3位为单键（氢化），这使得C环呈半椅式构象，与平面性强的黄酮相比，其立体结构可能影响与受体的结合模式。结构特征在于A环的5位和7位各有一个羟基，B环的4’位有一个羟基，构成了典型的抗氧化活性基团——邻苯二酚结构（在A环）。最具特色的是A环8位引入了一个甲基（-CH₃），这一甲基化修饰在天然黄酮中相对少见，可能通过空间位阻效应或疏水性贡献，显著改变化合物的反应活性和生物利用度。

从理化性质分析，其计算脂水分配系数（LogP）为2.5098，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜吸收。拓扑极性表面积（TPSA）为86.99 Å²，反映了其三个羟基带来的极性。水溶性预测值较低（约0.2435 mg/mL），提示其属于难溶性化合物，在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。综合其分子量适中、LogP值在理想范围（通常认为1-3较佳）等特点，该化合物基本符合类药五规则（Rule of Five），具备成为口服候选药物的初步结构基础。

植物来源与提取方法

目前，关于5,7,4’-三羟基-8-甲基二氢黄酮在自然界中确切植物来源的公开报道相对有限。基于其作为甲基化二氢黄酮的结构特征，推测其可能存在于某些豆科（Fabaceae）、菊科（Asteraceae）或唇形科（Lamiaceae）植物中，这些科属的植物是已知的黄酮及二氢黄酮类化合物的丰富来源。类似结构的化合物曾在一些药用植物的化学成分研究中被分离鉴定。

对于此类极性中等偏上的黄酮类化合物的提取与分离，通常采用以下流程：
1. 提取：常使用甲醇、乙醇或丙酮-水混合溶剂对干燥植物材料进行冷浸、回流或超声辅助提取。考虑到其羟基较多，具有一定极性，中等极性的醇类溶剂提取效率较高。
2. 粗分：提取液经浓缩后得到的浸膏，可依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行梯度萃取。该化合物因含有多个羟基，预计主要富集在乙酸乙酯或正丁醇萃取部位。
3. 分离纯化：进一步纯化多采用柱层析技术，如硅胶柱层析、聚酰胺柱层析或葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析。结合薄层色谱（TLC）进行追踪。由于其结构中含有共轭体系，在紫外光（如254 nm或365 nm）下可能有特征荧光淬灭或显色，便于监测。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度单体的最终关键步骤，常使用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（含少量甲酸或乙酸调节pH）为流动相进行洗脱。
4. 鉴定：纯化合物的结构鉴定依赖于现代波谱技术，包括核磁共振（¹H NMR, ¹³C NMR, 2D NMR）、质谱（MS, HR-MS）和紫外光谱（UV）等。

药理活性研究

现有研究数据强烈提示，5,7,4’-三羟基-8-甲基二氢黄酮的核心药理活性聚焦于抗肿瘤，特别是针对乳腺癌。

抗乳腺癌活性：该化合物在体外对多种人乳腺癌细胞系（如MCF-7, MDA-MB-231等）表现出显著的增殖抑制活性。其作用不仅限于诱导细胞周期阻滞（如G1期或G2/M期阻滞），更能有效诱导肿瘤细胞凋亡。研究表明，其抑制效力可能优于某些结构类似的黄酮类化合物，提示8位甲基的引入可能增强了其生物活性。
多靶点调节潜力：除了直接的细胞毒作用，该化合物还显示出多方面的调节功能：
- 抗转移与侵袭：通过下调基质金属蛋白酶-2（MMP2）的表达，抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力。
- 逆转多药耐药：对乳腺癌中常见的多药耐药蛋白如P-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（ABCG2）有潜在抑制作用，可能恢复耐药细胞对化疗药物的敏感性。
- 其他潜在活性：其结构中的酚羟基提示其可能具有抗氧化和抗炎活性。此外，与酪氨酸酶（TYR）和微管相关蛋白tau（MAPT）的潜在关联，暗示其在色素性疾病或神经退行性疾病中也可能有研究价值，但这需要更多实验证实。

作用机制与分子靶点

该化合物抗乳腺癌的作用机制复杂，涉及对多个关键信号通路和分子靶点的调控，呈现多靶点作用特征：

能量代谢与凋亡调控：激活AMP活化蛋白激酶（AMPK，由PRKAA1编码）是其核心机制之一。AMPK是细胞的能量传感器，其激活可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等合成代谢通路，同时上调促凋亡信号。该化合物可能通过直接或间接方式激活AMPK，导致下游促凋亡蛋白表达上调和抗凋亡蛋白下调。
凋亡通路直接调控：该化合物能显著下调B细胞淋巴瘤-2（BCL2）蛋白的表达。BCL2是重要的抗凋亡蛋白，其下调会破坏线粒体膜稳定性，促进细胞色素C释放，从而激活caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
炎症与生存信号抑制：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是连接炎症与肿瘤的关键分子。该化合物能够抑制STAT3的磷酸化（激活），阻遏其核转位及下游靶基因（如Cyclin D1, Survivin, BCL2等）的转录，从而抑制细胞增殖、促进凋亡并削弱肿瘤的免疫逃逸。
激素受体调节：对雌激素受体β（ESR2）的潜在调节作用值得关注。与促进增殖的ESR1不同，ESR2常被认为具有抗增殖效应。该化合物可能作为调节剂影响ESR2的活性，从而在激素受体阳性乳腺癌中发挥选择性抑制作用。
蛋白激酶C与细胞信号：蛋白激酶Cα（PRKCA）是PKC家族成员，参与细胞增殖、分化与凋亡的复杂调控。该化合物可能通过干预PRKCA的活性，影响下游的MAPK/ERK等信号通路，进而抑制肿瘤生长。
酶活性抑制：对MMP2的抑制直接削弱了肿瘤细胞降解细胞外基质、发生侵袭转移的能力。对酪氨酸酶（TYR）的潜在抑制则属于其可能拓展的活性方向。

综上所述，5,7,4’-三羟基-8-甲基二氢黄酮通过协同作用于AMPK/STAT3/BCL2等构成的网络，从能量代谢、凋亡诱导、信号转导和转移抑制等多个层面发挥抗乳腺癌效应。

成药性评价与药代动力学

基于计算和初步实验数据，对该化合物的成药性进行初步评价：

吸收、分布、代谢、排泄预测：
- 吸收：适中的LogP（2.51）有利于其通过被动扩散跨过生物膜，提示其可能具有较好的肠道吸收潜力。但较低的水溶性可能成为限制其口服生物利用度的主要因素。
- 分布：预测其血脑屏障（BBB）透过性低，这主要归因于其TPSA值较高（>80 Å²）以及存在多个氢键供体/受体。这对于治疗中枢神经系统疾病不利，但对于主要作用于外周器官（如乳腺）的抗肿瘤药物而言，可能有助于减少中枢神经副作用。
- 代谢：作为黄酮类化合物，其代谢途径可能包括广泛的II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），以及肝脏细胞色素P450酶系的氧化代谢。7位和4’位的羟基是常见的结合反应位点。8位甲基可能影响邻近羟基的代谢速率或提供新的代谢位点（氧化成羧酸）。
- 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。
安全性初步评估：
- 心脏毒性：预测无hERG钾通道抑制活性，这是一个重要的利好信号，降低了引发获得性长QT综合征、导致致命性心律失常的潜在风险。
- 遗传毒性：Ames试验结果为0.6（通常以诱变率<2.0为阴性），初步提示其无直接的致突变性，但需进一步的体内外遗传毒性试验确认。
- 其他：需通过体外肝细胞毒性试验、体内急性和长期毒性试验来全面评估其肝、肾等器官毒性。
成药性挑战与优化方向：
- 主要挑战：水溶性差是首要问题。此外，黄酮类化合物普遍存在口服生物利用度不高的问题，主要源于首过代谢和肠道结合。
- 优化策略：可通过结构修饰（如制备前药、引入水溶性基团）或开发新型给药系统（如纳米晶、脂质体、固体分散体、环糊精包合物）来提高溶解度和生物利用度。对其主要代谢位点（如4’-OH）进行保护或改造，也可能延长其体内半衰期。

临床应用前景与展望

5,7,4’-三羟基-8-甲基二氢黄酮展现出作为抗乳腺癌候选药物的良好潜力，其临床应用前景与未来研究方向如下：

作为抗乳腺癌药物：其多靶点作用机制对于克服肿瘤异质性和耐药性具有理论优势。未来研究可探索：
- 单药治疗：在体内模型中验证其抗肿瘤功效，并确定最佳给药方案。
- 联合治疗：与现有化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）或靶向药物联用，利用其可能逆转多药耐药（抑制ABCB1/ABCG2）和协同促凋亡的特性，提高疗效、降低化疗剂量及副作用。
- 针对特定亚型：深入研究其对不同分子分型乳腺癌（如Luminal型、三阴性乳腺癌）的敏感性差异，实现精准用药。
拓展治疗领域：基于其作用靶点，可探索在其他疾病中的应用：
- 其他癌症：其作用的AMPK、STAT3、MMP2等靶点在肝癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症中同样关键，值得进行活性拓展研究。
- 炎症性疾病：STAT3是慢性炎症的核心介质，其抗炎潜力有待挖掘。
- 神经退行性疾病：与MAPT的关联提示其在阿尔茨海默病等tau蛋白病中可能有研究价值。
未来研究重点：
- 深入机制研究：明确其与AMPK、STAT3等靶点是直接结合还是间接调控；利用分子对接、表面等离子共振等技术寻找直接作用靶点。
- 全面的临床前开发：系统完成药效学（多种荷瘤动物模型）、药代动力学（绝对生物利用度、组织分布、代谢产物鉴定）和毒理学（急毒、长毒、生殖毒性）研究。
- 结构优化与制剂研究：开展系统的构效关系研究，在保持活性的基础上优化其溶解性、代谢稳定性和口服生物利用度。同时，积极开发适用于该难溶性化合物的注射或口服新型制剂。

结语

5,7,4’-三羟基-8-甲基二氢黄酮是一个结构新颖、药理活性突出的天然二氢黄酮类化合物。目前的研究证据清晰地勾勒出其通过调控AMPK/STAT3/BCL2等多靶点网络，抑制乳腺癌细胞增殖、诱导凋亡、抗转移及逆转耐药的强大潜力。其初步的成药性参数显示了一定的开发优势，如无hERG风险，但也面临水溶性差等常见挑战。从天然产物到候选药物，仍有漫长的道路需要探索。未来，通过深入的分子机制阐明、系统的临床前评价以及合理的药物化学与药剂学优化，该化合物有望被开发成为一种新型的多靶点抗乳腺癌药物，或为设计合成更具活性的类似物提供先导结构，在天然产物抗癌药物研发领域贡献其独特的价值。