乌心石内酯(含笑内酯)

产品名称: 乌心石内酯
英文名: Micheliolide
中文别名:  含笑内酯; 木香内酯
英文别名: MCL
Cas 号: 68370-47-8
产品编码:BP3259
分子式: C₁₅H₂₀O₃
分子量: 248.322
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

      乌心石内酯（含笑内酯, Micheliolide, MCL）是来自天然植物的愈创木烷型倍半萜内酯，在木兰科植物黄兰的根皮和台湾含笑的根皮中均有分布。现代药理学研究表明，含笑内酯具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节、神经保护等多重药理作用。

      含笑内酯具有潜在的抗炎生物活性，可用于治疗肠炎、类风湿性关节炎等多种炎症。研究表明，含笑内酯可通过调控核因子κB、磷脂酰肌醇-3-羟激酶/蛋白激酶B等多条相关信号通路降低炎症细胞因子的表达水平。
      含笑内酯可通过抑制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞自噬、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移等发挥抗肿瘤作用。含笑内酯可通过激活丙酮酸激酶 M2来抑制肿瘤细胞。
     含笑内酯可通过减少Aβ的积累，抑制小胶质细胞活化等作用来改善神经炎症反应，可通过调节IκBα/NF-κB、Akt、JNK、MAPK、ERK1/2通路及增强Nrf2的活性来发挥治疗神经退行性疾病的作用。现代研究表明，含笑内酯能明显减少转基因阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的海马齿状回、CA1区和皮质区的 Aβ斑块数量、斑块面积以及小胶质细胞的数量，且能抑制小胶质细胞的异常活化和聚集；同时，也能减少胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞的数量、抑制星形胶质细胞的活化，并能够明显改善转基因AD模型小鼠的认知障碍。此外，小胶质细胞参与的神经炎症被认为在各种神经退行性疾病中可以诱导脑损伤，抑制小胶质细胞的过度激活对神经退行性疾病的治疗有益。

乌心石内酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中倍半萜内酯类化合物因其独特的化学结构和广泛的生物活性而备受关注。乌心石内酯，亦称含笑内酯（Micheliolide， MCL）， CAS号68370-47-8，是一种从木兰科含笑属植物中分离得到的愈创木烷型倍半萜内酯。自其被发现以来，研究揭示其不仅具有显著的抗炎活性，更在多种恶性肿瘤，尤其是白血病中展现出强大的抗增殖、促凋亡作用，使其迅速成为天然产物药理学和肿瘤治疗研究领域的热点分子。其作用机制涉及对核因子κB（NF-κB）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）、Notch1等多个关键信号通路的调控，并能影响B细胞淋巴瘤2（BCL2）家族蛋白的平衡。此外，其良好的成药性参数，如较高的血脑屏障通透性和较低的潜在毒性风险，为其进一步的临床转化奠定了坚实基础。本文旨在系统综述乌心石内酯的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

乌心石内酯的分子式为C15H20O3，分子量为248.3220。其核心结构为经典的愈创木烷骨架，包含一个七元内酯环（α,β-不饱和γ-内酯）和一个环外亚甲基。这一α,β-不饱和内酯结构是其发挥生物活性的关键药效团，能够作为亲电体与生物大分子（如蛋白质中的巯基）发生迈克尔加成反应，从而共价修饰靶点，影响其功能。

从理化性质分析，乌心石内酯的脂水分配系数（LogP）为1.7334，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和细胞摄取。其拓扑极性表面积（TPSA）为46.5300 Ų，相对较小，这与其良好的膜渗透性一致。计算所得水溶性约为0.7315 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。尤为值得注意的是，预测模型显示其具有较高的血脑屏障通透性，这为其应用于中枢神经系统相关疾病（如胶质瘤、神经炎症）提供了独特的优势。安全性初筛显示，其无明显的hERG钾通道抑制活性（致心律失常风险低），且Ames试验预测结果为阴性（无致突变性），这些初步数据支持其具有相对良好的安全性。

植物来源与提取方法

乌心石内酯主要来源于木兰科（Magnoliaceae）含笑属（Michelia）植物。最初的分离报道来自台湾的Michelia compressa（乌心石）以及Michelia champaca（黄兰）。此外，在同科植物如Magnolia grandiflora（荷花玉兰）中也发现了该化合物或其衍生物。

其提取分离通常采用有机溶剂萃取结合色谱分离技术。经典流程如下：将植物的干燥树皮、枝叶或花朵粉碎后，用甲醇、乙醇或丙酮等极性有机溶剂进行浸提或回流提取。合并提取液，减压浓缩得到粗浸膏。随后，利用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行梯度萃取，乌心石内酯多富集于乙酸乙酯部位。进一步的纯化常采用硅胶柱层析，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱。通过薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）监测，收集含有目标化合物的流份。最后，可通过制备型HPLC或重结晶等方法获得高纯度的乌心石内酯单体。近年来，高速逆流色谱等现代分离技术也被应用于提高分离效率和产率。

药理活性研究

乌心石内酯展现出多样且强大的药理活性，主要集中在抗炎和抗肿瘤两大领域。

1. 抗炎活性
乌心石内酯的抗炎作用是其最显著的特性之一。在多种急慢性炎症模型中，MCL均表现出强大的抑制效果。
* 肾脏炎症：在高糖刺激的小鼠肾小管细胞模型中，MCL能显著抑制NF-κB的活化，阻止其抑制蛋白IκBα的降解，进而下调单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）和纤维连接蛋白（FN）的表达，提示其在糖尿病肾病等代谢性炎症疾病中的潜在价值。
* 系统性炎症：在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，MCL不仅能抑制NF-κB通路，还能阻断磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/核糖体蛋白S6激酶（PI3K/Akt/p70S6K）这一促生存和炎症信号轴的激活，从而减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的产生。
* 肠道炎症与癌变：在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎及结肠炎相关癌症模型中，MCL治疗能有效减轻肠道炎症损伤、降低疾病活动指数，并抑制炎症驱动的肿瘤发生和发展。
* 关节炎：在类风湿关节炎的动物模型中，MCL同样显示出缓解关节肿胀、减少骨破坏的抗炎疗效。

2. 抗肿瘤活性
乌心石内酯的抗癌活性，特别是在血液肿瘤中的研究最为深入。
* 白血病：MCL对多种白血病细胞系（如急性髓系白血病AML、急性淋巴细胞白血病ALL）均具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。其对耐药白血病细胞也显示出活性，部分机制与抑制P-糖蛋白（由ABCB1基因编码）介导的多药耐药有关。
* 实体瘤：研究也表明，MCL对乳腺癌、肺癌、结肠癌、胶质瘤等实体瘤细胞具有生长抑制作用。其抗肿瘤作用具有多靶点、多通路的特点。

3. 其他活性
此外，研究还提示MCL可能具有神经保护、抗纤维化等活性，其作为核因子E2相关因子2（NRF2）激活剂的潜力也受到关注，这可能与其抗氧化应激作用相关。

作用机制与分子靶点

乌心石内酯的药理作用源于其对细胞内多个关键信号节点和靶点蛋白的精密调控，其核心机制可归结为“多靶点干预”。

1. 对NF-κB通路的抑制
NF-κB是炎症和肿瘤发生中的核心转录因子。MCL通过直接或间接作用，稳定IκBα，阻止NF-κB核转位，从而全局性下调一系列促炎、促生存、促增殖基因（如MCP-1, TGF-β1, BCL2, MCL1）的表达。这是其发挥抗炎和诱导肿瘤细胞凋亡的基础机制。

2. 对STAT3通路的调控
STAT3是另一条重要的致癌信号通路。在白血病等细胞中，MCL能抑制STAT3的磷酸化（激活），进而影响其下游靶基因的表达，抑制细胞增殖并促进凋亡。

3. 对Notch1信号的影响
Notch1信号在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）等血液肿瘤中常异常激活。MCL被证实能下调Notch1及其下游靶基因Hes1的表达，从而抑制Notch1驱动的白血病发生。

4. 对BCL2家族蛋白的调控
MCL能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时可能影响促凋亡蛋白，使线粒体凋亡通路的天平向细胞死亡倾斜。值得注意的是，MCL本身可作为前药，在体内被羧酸酯酶代谢转化为二甲基氨基杨梅素（DMAMCL），后者能更持久、更特异地消耗MCL1蛋白。

5. 对AMPK的激活
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢和生长的关键调节器。MCL能够激活AMPK，这可能导致其下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等通路被抑制，从而抑制蛋白质合成和细胞生长，并可能增强其抗白血病效应。

6. 对其他靶点的作用
* 蛋白激酶Cα（PKCα）：MCL可能通过抑制PKCα活性，影响下游的细胞增殖和分化信号。
* 异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：在携带IDH1突变的白血病细胞中，MCL可能干扰突变IDH1的功能，影响2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，从而发挥治疗作用。
* 微管相关蛋白Tau（MAPT）：此关联提示MCL可能在神经退行性疾病中具有研究价值。
* NRF2通路：MCL可能通过激活NRF2，增强细胞的抗氧化防御能力，这在炎症和化疗保护中具有双重意义。

成药性评价与药代动力学

基于计算和初步实验数据，乌心石内酯展现出颇具吸引力的成药性特征。
* 吸收与分布：适中的LogP值和较小的TPSA预示其具有良好的口服吸收潜力和细胞膜渗透性。最突出的特性是其预测的高血脑屏障通透性，这为治疗脑部肿瘤和神经炎症性疾病提供了关键优势。
* 代谢与排泄：MCL在体内主要被羧酸酯酶代谢为其活性代谢产物DMAMCL。DMAMCL具有更长的半衰期和更强的靶向性（尤其是对MCL1蛋白）。目前关于MCL及其代谢物详细的人体药代动力学参数（如绝对生物利用度、主要代谢酶、排泄途径）仍有待通过系统的临床前和临床研究进一步阐明。
* 安全性：初步的计算机预测显示，MCL无hERG抑制风险（心脏毒性风险低），Ames试验预测为阴性（遗传毒性风险低），这为其安全性提供了早期支持。然而，全面的毒理学评价，包括急毒、长毒、生殖毒性等，是推进其临床转化的必经步骤。

临床应用前景与展望

乌心石内酯及其衍生物（尤其是DMAMCL）的临床应用前景广阔，但同时也面临挑战。

1. 前景
* 血液肿瘤治疗：鉴于其对多种白血病信号通路（NF-κB、STAT3、Notch1、MCL1）的有效抑制，MCL/DMAMCL最有希望应用于急性白血病，特别是那些对现有疗法耐药或复发的患者。其与常规化疗药物（如阿糖胞苷、柔红霉素）的联合应用已显示出协同效应，是极具潜力的联合治疗策略。
* 炎症性疾病：对于类风湿关节炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病，MCL强大的抗炎作用为其提供了新的治疗选择。其在糖尿病肾病等代谢性炎症中的潜力也值得探索。
* 脑部疾病：凭借其卓越的BBB穿透能力，MCL在胶质母细胞瘤、阿尔茨海默病（与神经炎症和Tau蛋白相关）、多发性硬化症等中枢神经系统疾病的治疗中具有独特优势。
* 化学预防：其在结肠炎相关癌症模型中的抑制作用，提示其可能作为化学预防剂，用于高危人群预防炎症驱动的癌变。

2. 挑战与展望
* 水溶性与制剂开发：MCL水溶性较差，需要开发合适的药物递送系统，如纳米粒、脂质体、环糊精包合物或前药策略，以提高其生物利用度和靶向性。
* 作用机制深度挖掘：虽然已发现多个靶点，但其最直接的分子靶标（可能通过共价结合）仍需进一步鉴定。系统化的化学生物学探针（如基于MCL的亲和探针）将有助于发现新的作用靶点。
* 系统药代与毒理研究：亟需开展规范的临床前药代动力学和GLP毒理学研究，明确其体内ADME过程和安全窗口，为临床试验设计提供依据。
* 临床转化：推动高质量的临床试验是最终目标。应优先设计针对复发/难治性白血病的I/II期临床试验，并积极探索其在实体瘤和炎症性疾病中的疗效。

结语

乌心石内酯（含笑内酯）作为一种源自传统药用植物的天然倍半萜内酯，凭借其独特的化学结构，在抗炎和抗肿瘤领域，尤其是白血病治疗中，展现了卓越的多靶点药理活性。其作用机制涉及对NF-κB、STAT3、Notch1、AMPK等多个关键信号通路的调控，并能精准影响MCL1等凋亡调控蛋白。良好的计算成药性参数，特别是出色的血脑屏障穿透能力，为其临床开发增添了显著优势。尽管在溶解度、精确靶点鉴定和系统临床前评价方面仍面临挑战，但随着对其衍生物DMAMCL研究的深入以及新型药物递送技术的应用，乌心石内酯极有希望从实验室走向临床，为癌症及炎症性疾病患者提供一种新的、具有中国原创特色的治疗选择。未来的研究应聚焦于机制深化、制剂优化和临床转化，充分释放这一天然分子的治疗潜力。