贝韦立马

产品名称: Bevirimat
英文名: Bevirimat
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 174022-42-5
产品编码:BP3086
分子式: C₃₆H₅₆O₆
分子量: 584.838
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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贝韦立马的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染及其引发的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是全球范围内持续存在的重大公共卫生挑战。尽管高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的应用已成功将艾滋病转变为一种可管理的慢性疾病，但病毒耐药性、药物毒副作用、长期用药依从性以及终身治疗带来的经济负担等问题，促使科研人员不断探索具有新颖作用机制的抗HIV药物。在此背景下，靶向病毒生命周期中除逆转录酶和蛋白酶之外的其他关键环节，成为新药研发的重要方向。其中，病毒颗粒成熟过程作为一个关键的、病毒特异性的步骤，吸引了广泛的研究兴趣。贝韦立马（Bevirimat，曾用代号PA-457，MPC-4326，YK FH312）正是在这一领域脱颖而出的代表性化合物，它是首个进入临床开发阶段的HIV-1成熟抑制剂，标志着抗HIV药物研发的一个重要里程碑。

贝韦立马的发现源于对天然产物的筛选与优化。其母核结构为羽扇豆烷型三萜酸，最初从植物中分离得到。通过系统的结构修饰与构效关系研究，最终获得了活性显著增强、成药性改善的贝韦立马。其作用机制与传统抗逆转录病毒药物截然不同，它特异性干扰HIV-1 Gag蛋白前体加工的最后一步，即衣壳蛋白（CA）与间隔肽1（SP1）之间的切割，导致产生形态异常、无感染性的未成熟病毒颗粒。这种独特的作用机制使其对现有药物耐药的病毒株仍可能保持活性，具有重要的临床意义。本文将对贝韦立马的化学结构、来源、药理活性、作用机制、成药性及临床前景进行系统综述。

化学结构与理化性质

贝韦立马的化学名称为3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰)-桦木酸，其CAS号为174022-42-5。从结构上看，贝韦立马是基于天然三萜化合物桦木酸（Betulinic acid）进行半合成修饰的衍生物。其分子骨架为经典的羽扇豆烷型五环三萜，在桦木酸C-3位的羟基上引入了3′，3′-二甲基琥珀酰基团。这一关键的结构修饰极大地改善了其抗HIV-1活性及理化性质。

其分子式为C₃₆H₅₆O₆，分子量为584.8380。该化合物表现出典型的亲脂性特征，计算所得的脂水分配系数（LogP）为6.9025，表明其具有高度的疏水性。拓扑极性表面积（TPSA）为100.9000 Ų，反映了分子中酯键和羧基等极性基团的存在。然而，其高度的亲脂性主导了其溶解行为，预测的水溶性极低，仅为0.0013 mg/mL，这为其制剂开发带来了挑战。在药物代谢动力学相关预测中，贝韦立马穿透血脑屏障的能力被评估为“低”，这对于治疗中枢神经系统中的HIV病毒库可能是一个限制因素，但也可能降低潜在的神经毒性风险。在早期安全性筛选中，其未显示出对hERG钾通道的显著抑制（预测为“否”），提示引发心脏QT间期延长的风险较低。此外，其Ames试验预测值为0.0，表明在本预测模型中无致突变性信号，但需以实际实验为准。这些理化与成药性参数共同勾勒出一个高亲脂性、低溶解性、具有特定开发挑战与潜力的先导化合物轮廓。

植物来源与提取方法

贝韦立马的直接前体及灵感来源是天然三萜化合物——桦木酸。桦木酸广泛存在于多种植物中，尤其在桦树皮（白桦 Betula platyphylla、垂枝桦 Betula pendula 等）、榄仁树皮（Terminalia species）、玫瑰茄（Hibiscus sabdariffa）以及一些枣属（Ziziphus）植物中含量相对丰富。其中，白桦树皮是获取桦木酸最传统和主要的天然来源。

从植物材料中提取和纯化桦木酸的常规方法包括有机溶剂提取和层析分离技术。典型流程如下：首先将干燥的桦树皮粉碎，采用极性溶剂如甲醇、乙醇或甲醇-氯仿混合液进行加热回流提取或超声辅助提取。提取液经减压浓缩后得到粗提物。粗提物通常经过液-液分配（如使用乙酸乙酯和水）进行初步富集。随后，通过硅胶柱层析进行分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱，根据薄层色谱（TLC）监测收集含有桦木酸的流分。为进一步纯化，常采用重结晶（常用溶剂为甲醇或乙醇）或制备型高效液相色谱（HPLC）等方法，以获得高纯度的桦木酸。

获得桦木酸后，需通过化学合成步骤将其转化为贝韦立马。关键步骤是在桦木酸C-3位的羟基上进行酯化反应，连接上3′，3′-二甲基琥珀酰基团。该合成路线通常涉及使用2，2-二甲基琥珀酸酐或其酰氯在碱性催化剂（如4-二甲氨基吡啶DMAP）存在下与桦木酸反应。反应后经过后处理、纯化（如柱层析、重结晶）得到目标产物贝韦立马。整个从植物提取到半合成的过程，体现了天然产物作为先导化合物进行结构优化以获得更优药物的经典研发模式。

药理活性研究

贝韦立马的核心药理活性是抗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）。其作为成熟抑制剂的活性已在多种体外实验模型中得到充分验证。

1. 抗病毒活性：
在细胞水平实验中，贝韦立马对实验室适应株（如HIV-1 IIIB）和临床分离株均表现出纳摩尔级别的有效抑制浓度（EC₅₀通常在1-10 nM范围内）。更重要的是，由于其独特的作用靶点（Gag蛋白的CA-SP1切割位点），贝韦立马对逆转录酶抑制剂（如齐多夫定、奈韦拉平）和蛋白酶抑制剂（如奈非那韦、茚地那韦）耐药的病毒株仍然有效。这为其用于治疗经历多线治疗失败的耐药患者提供了理论依据。然而，研究也发现，病毒Gag蛋白SP1区域及CA-SP1交界处的特定突变（如V362I、V370A等）会介导对贝韦立马的高度耐药，这是其临床开发中遇到的主要挑战之一。

2. 抗疟疾活性探索：
除了主要的抗HIV活性，基于天然三萜类化合物常具有广谱生物活性的特点，桦木酸及其衍生物（包括结构类似物）在抗疟疾领域也被广泛研究。文献报道显示，桦木酸及其某些衍生物对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）具有抑制活性。其潜在的作用靶点可能涉及多个疟原虫生存关键蛋白，例如：
* 多药耐药蛋白：如氯喹耐药转运蛋白（PfCRT）和多药耐药蛋白1（PfMDR1），它们与抗疟药的胞内积累和耐药性相关。
* 代谢酶：如二氢叶酸还原酶（PFDHFR），是磺胺多辛-乙胺嘧啶等药物的靶点。
* Kelch13蛋白（PfK13）：与青蒿素耐药性相关的关键蛋白。
* 离子泵与信号蛋白：如肌浆/内质网钙离子ATP酶6（PfATP6，青蒿素潜在靶点）、细胞色素bc₁复合物（PfCYTbc，阿托伐醌靶点）等。
* 自噬相关蛋白：如PfATG8，参与疟原虫的代谢适应。
* 蛋白激酶：如PfPK，在疟原虫生命周期的多个阶段发挥调控作用。

需要明确指出的是，虽然贝韦立马的母核结构属于具有抗疟潜力的三萜家族，但贝韦立马本身作为高度特异性的HIV-1成熟抑制剂，其抗疟活性并非其主要研究方向，也未在公开文献中作为抗疟药物进行系统开发和报道。上述靶点列表更多是提示同类天然产物及其衍生物在抗疟领域的多靶点作用潜力，为基于三萜骨架开发新型抗疟药提供思路。

3. 其他活性：
桦木酸本身以其抗炎、抗肿瘤、抗菌等活性闻名。作为其衍生物，贝韦立马在保留核心三萜骨架的同时，其生物活性谱已因特定的结构修饰而聚焦于抗HIV。目前，未见贝韦立马在其他疾病领域（如肿瘤）有突出的活性报道，其研究重心始终围绕抗HIV感染。

作用机制与分子靶点

贝韦立马的作用机制高度特异，聚焦于HIV-1病毒生命周期的最后阶段——病毒颗粒的成熟过程。

1. 作用环节：
在HIV-1复制晚期，病毒基因编码的Gag和Gag-Pol多聚蛋白前体被招募至细胞膜，组装并出芽形成不成熟的病毒颗粒。随后，病毒蛋白酶（PR）被激活，对Gag前体进行顺序性切割，产生成熟的基质蛋白（MA）、衣壳蛋白（CA）、核衣壳蛋白（NC）以及p6等蛋白，并释放出SP1和SP2两个小肽。这一加工过程对于病毒从“未成熟”（电子显微镜下呈偏心、致密环状核心）向“成熟”（形成锥形核心）的形态转变至关重要，而成熟的核心是病毒具有感染性的前提。

贝韦立马特异性地干扰Gag加工的最后一步，即CA与SP1之间的切割。在正常情况下，PR切割CA-SP1连接点，释放出CA的C末端并产生成熟的CA蛋白。贝韦立马通过与未切割的Gag前体或CA-SP1中间体相互作用，稳定CA-SP1区域，从而物理性阻断蛋白酶对该位点的访问和切割。

2. 分子靶点与结构基础：
贝韦立马的直接分子靶点是HIV-1 Gag蛋白中的CA-SP1交界区域。结构生物学研究（如核磁共振和X射线晶体学）揭示，在未切割的CA-SP1前体中，SP1肽段倾向于形成螺旋结构，并与CA的C末端结构域发生相互作用。贝韦<｜place▁holder▁no▁726｜>的结合口袋位于CA的C末端与SP1螺旋形成的界面附近。其结合可能通过稳定CA-SP1的螺旋构象或诱导产生一个不利于蛋白酶切割的构象，从而发挥抑制作用。

3. 表型后果：
由于CA-SP1切割被抑制，病毒颗粒的成熟过程在最后一步“戛然而止”。产生的病毒颗粒在电镜下显示为异常的“未成熟”形态：核心结构无法正确凝聚成锥形，而是停留在细胞膜下或形成紊乱的电子致密物。这种结构缺陷的核心无法在下一轮感染中完成脱壳和释放病毒RNA等关键步骤，因此病毒完全丧失感染性。这种“一击致命”的机制，使得病毒即使完成了出芽和包装，也无法建立新的感染。

成药性评价与药代动力学

贝韦<｜place▁holder▁no▁726｜>的成药性开发历程凸显了将高活性天然产物衍生物转化为实用药物所面临的挑战。

1. 成药性挑战：
如前所述，贝韦立马的高亲脂性（LogP > 6）和极低的水溶性是其主要的物理化学障碍。这导致其口服生物利用度低，且体内吸收易受食物影响（高脂饮食可显著增加其吸收）。为解决这一问题，在临床制剂开发中，采用了前药策略。贝韦立马的磷酸酯前药（Bevirimat Dimethyl Succinate Phosphate）被开发出来，该前药在水中的溶解度大大提高，可在胃肠道内被酯酶迅速水解，释放出母体药物贝韦立马，从而改善其口服吸收性能。

2. 临床药代动力学（PK）：
在I期和II期临床试验中，对贝韦立马及其前药的药代动力学特征进行了评估。数据显示：
* 吸收：口服后，贝韦立马吸收缓慢，达峰时间（Tmax）较长。食物，尤其是高脂食物，能显著提高其暴露量（AUC）和峰浓度（Cmax）。
* 分布：表现为较大的表观分布容积，提示其在组织中有广泛分布。其预测的低血脑屏障穿透性在临床数据中得到一定印证，脑脊液与血浆药物浓度比较低。
* 代谢与排泄：贝韦立马主要通过肝脏细胞色素P450酶系（主要是CYP3A4）代谢，生成羟基化等代谢产物。其原型药物经肾脏排泄的比例很低，主要以代谢物形式清除。消除半衰期相对较长，支持每日一次给药。

3. 安全性：
在临床试验中，贝韦立马总体上耐受性良好。常见的不良事件多为轻度至中度，包括胃肠道不适（腹泻、恶心）、头痛、皮疹等。未发现与hERG抑制相关的心血管系统严重信号，与临床前预测一致。其主要的研发挫折并非来自传统安全性问题，而是个体间疗效差异和耐药性。

4. 疗效差异与耐药瓶颈：
IIb期临床试验揭示了一个关键问题：大约50%的患者对贝韦立马治疗反应不佳。后续研究发现，这种反应差异与患者病毒基线时Gag蛋白上存在的多态性（特别是SP1及CA-SP1交界处的自然变异，如V370A等）密切相关。这些多态性本身可能不引起明显的复制缺陷，但会显著降低病毒对贝韦立马的敏感性。此外，在治疗过程中，也观察到了在药物选择压力下，上述位点发生突变而导致的获得性耐药。这一遗传屏障较低的问题，严重限制了贝韦立马作为单药或骨干药物的广泛应用前景。

临床应用前景与展望

尽管贝韦立马的独立临床开发因耐药性问题而受阻，但其作为首创的成熟抑制剂，为该领域积累了宝贵的经验，并指明了未来的发展方向。

1. 历史定位与教训：
贝韦立马证明了“病毒成熟”是一个可行的药物靶点，其首创性价值不可磨灭。它的研发历程深刻揭示，针对高度可变的RNA病毒，新作用机制的药物必须具有足够高的遗传屏障以对抗基线多态性和快速出现的耐药突变。这促使后续的成熟抑制剂研发更加注重对Gag蛋白更保守区域的靶向。

2. 后续药物开发：
基于贝韦立马的经验，第二代成熟抑制剂被开发出来，例如GSK2838232和GSK3640254（CAB-2）。这些化合物经过优化，旨在克服贝韦立马的局限性：它们作用于Gag蛋白上更保守的位点（如CA的N末端结构域与CA-SP1交界处的不同区域），对基线多态性病毒株活性更广谱，且具有更高的耐药遗传屏障。目前，一些第二代成熟抑制剂已进入临床研究阶段，展现出良好的安全性和抗病毒活性。

3. 未来应用前景：
* 联合治疗的重要组成部分：成熟抑制剂因其独特的作用机制，与现有所有其他类别的抗逆转录病毒药物无交叉耐药，是构建新型联合疗法的理想“拼图”。它们可以丰富HAART方案的选择，特别是对于多重耐药的患者。
* 长效制剂的可能性：部分成熟抑制剂（如与贝韦立马结构不同的新化合物）正在被探索开发为长效注射剂，与长效逆转录酶抑制剂或整合酶抑制剂联用，实现每月甚至更长时间给药一次的简化维持治疗方案，极大提高患者依从性。
* 功能治愈探索的辅助工具：在旨在清除或沉默HIV潜伏库的“休克与杀死”策略中，成熟抑制剂可以确保被激活的潜伏细胞所产生的病毒颗粒是无感染性的，从而防止病毒在体内进一步扩散，理论上可能增强该策略的安全性。

因此，贝韦立马虽未成功上市，但它开启了抗HIV药物研发的一个全新篇章。其经验教训直接催化了更优的下一代成熟抑制剂的诞生，并巩固了成熟抑制剂在未来抗HIV治疗格局中作为重要补充和联合用药选择的地位。

结语

贝韦<｜place▁holder▁no▁726｜>的研发故事是天然产物药物化学与现代抗病毒学交汇的典型案例。从广泛分布的植物成分桦木酸出发，通过理性的结构修饰，科学家们创造出了一个具有全新作用机制的抗HIV-1先导化合物。它精准地靶向病毒颗粒成熟的最终限速步骤，通过稳定CA-SP1前体而物理性阻断蛋白酶切割，导致产生无感染性的病毒颗粒，这一机制在抗病毒药物史上独树一帜。

尽管其临床转化之路因病毒靶点区域的遗传多态性和较低的耐药屏障而遭遇重大挑战，未能最终获批上市，但贝韦立马的贡献是奠基性的。它成功验证了“成熟抑制”这一靶点的临床可行性，为抗HIV药物库增添了一个全新的作用类别。其研发过程中积累的关于Gag蛋白结构、功能与耐药机制的深刻理解，以及应对高亲脂性化合物成药性挑战的经验，为第二代、第三代成熟抑制剂的开发铺平了道路。

如今，作用机制更优、抗病毒谱更广、耐药屏障更高的新一代成熟抑制剂正在临床研究中展现出巨大潜力。贝韦立马作为这一领域的开拓者，其科学价值远超越其本身作为一个候选药物的成败。它深刻体现了从天然产物中汲取灵感，通过持续的科学创新克服挑战，最终推动医学进步的研发范式。在人类与HIV的持久战中，成熟抑制剂的故事仍在继续，而贝韦立马无疑是这个精彩篇章不可或缺的序曲。