去氧青蒿素

产品名称: 去氧青蒿素
英文名: Deoxoartemisinin
中文别名: 脱氧青蒿素
英文别名: Deoxoartemisinin; Deoxoqinghaosu
Cas 号: 126189-95-5
产品编码:BP5354
分子式: C₁₅H₂₄O₄
分子量: 268.353
来源: 青蒿
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

疟疾作为一种由疟原虫（Plasmodium spp.）引起的、通过雌性按蚊传播的寄生虫传染病，长期以来一直是全球公共卫生领域的重大挑战。据世界卫生组织（WHO）最新报告，尽管过去二十年全球在疟疾防控方面取得了显著进展，但每年仍有超过2亿新发病例，并导致数十万人死亡，其中非洲五岁以下儿童占据了极高的死亡率。疟疾的防控困境，很大程度上源于疟原虫，特别是恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）对传统抗疟药物，如氯喹（Chloroquine）和磺胺多辛-乙胺嘧啶（Sulfadoxine-Pyrimethamine），所产生的广泛耐药性。青蒿素（Artemisinin）的发现，源自中国科学家屠呦呦及其团队对传统中药青蒿（Artemisia annua L.）的深入研究，为全球抗疟斗争带来了革命性的突破。青蒿素及其衍生物，如青蒿琥酯（Artesunate）、蒿甲醚（Artemether）和二氢青蒿素（Dihydroartemisinin），凭借其快速、高效的杀灭疟原虫能力，成为当今以青蒿素为基础的联合疗法（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）的核心成分，被WHO推荐为治疗无并发症恶性疟疾的一线方案。

然而，近年来在东南亚大湄公河次区域，已出现对青蒿素类药物敏感性降低的疟原虫株，其标志性特征为体内清除时间延长。这一现象与疟原虫Kelch13（PfK13）基因的突变密切相关，预示着青蒿素耐药性的潜在全球蔓延风险。在此背景下，对青蒿素类化合物进行结构修饰与优化，寻找具有独特作用机制、克服现有耐药性的新型抗疟先导化合物，成为药物化学与天然产物药理学领域的研究热点。去氧青蒿素（Deoxoartemisinin, CAS号：126189-95-5），作为青蒿素家族的重要成员，其结构特点在于将青蒿素分子中C-10位的羰基（C=O）还原为亚甲基（CH₂），这一看似简单的结构修饰，却赋予了该化合物独特的理化性质与药理活性谱。本文旨在系统综述去氧青蒿素的化学结构、理化性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为新型抗疟药物的研发提供有价值的参考。

化学结构与理化性质

去氧青蒿素（Deoxoartemisinin）的化学全称为(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷，其核心骨架保留了青蒿素特有的1,2,4-三氧杂环己烷（过氧桥）结构单元，这是其抗疟活性所必需的关键药效团。与母体化合物青蒿素相比，去氧青蒿素在C-10位（即内酯环的羰基碳）发生了关键的结构改变：青蒿素分子中C-10位为一个羰基（C=O），构成一个δ-内酯环；而去氧青蒿素则将该羰基还原为亚甲基（CH₂），从而形成了一个更为稳定的缩醛结构。这一结构修饰消除了内酯环的潜在水解不稳定性，同时改变了分子的整体极性与构象。

从理化性质来看，去氧青蒿素呈现出典型的亲脂性特征。其计算得到的脂水分配系数（LogP）为3.1357，略高于青蒿素（约2.9），表明其脂溶性有所增强。分子量为268.3530 g/mol，略低于青蒿素（282.33 g/mol），这是由于去除了一个氧原子所致。拓扑极性表面积（TPSA）为36.9200 Ų，这一数值较低，意味着分子穿透生物膜的能力较强。水溶性数据为0.0133 mg/mL，属于极难溶于水的范畴，这与其高LogP值一致，也解释了为何去氧青蒿素在口服给药后需要依赖脂质载体或特殊制剂技术来提高生物利用度。值得注意的是，去氧青蒿素的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“高”，这一特性对于治疗脑型疟疾（Cerebral Malaria）具有潜在优势，因为脑型疟疾是导致死亡和神经系统后遗症的主要原因之一，药物能否有效进入中枢神经系统至关重要。此外，hERG抑制风险评估为“否”，提示其引发心脏QT间期延长等心脏毒性的风险较低。Ames试验结果为1.5，表明其在一定浓度下可能具有微弱的致突变性，这需要在后续的药物开发中进行更为严格的遗传毒性评估。

植物来源与提取方法

去氧青蒿素并非天然存在于青蒿（Artemisia annua L.）植物中的主要次生代谢产物。青蒿中的主要抗疟活性成分是青蒿素，其含量在0.01%至1%之间，因品种、产地、采收时间等因素而异。去氧青蒿素通常是通过化学半合成方法，以青蒿素为起始原料制备得到的衍生物。因此，其“植物来源”更多是指其前体——青蒿素的植物提取过程。

青蒿素的提取方法已经相当成熟，主要包括传统溶剂提取法和现代绿色提取技术。传统方法多采用低沸点有机溶剂如石油醚、乙醚或正己烷对干燥的青蒿叶进行冷浸或回流提取，然后通过柱层析、重结晶等步骤进行纯化。近年来，超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction, SFE），特别是使用二氧化碳作为萃取剂，因其无溶剂残留、提取效率高、环境友好等优点，被广泛应用于青蒿素的高效提取。此外，微波辅助提取（Microwave-Assisted Extraction, MAE）和超声波辅助提取（Ultrasound-Assisted Extraction, UAE）等技术也展现出缩短提取时间、提高产率的潜力。

在获得高纯度青蒿素后，去氧青蒿素的合成通常遵循经典的化学还原路线。其中，最常用的方法是将青蒿素溶于无水有机溶剂（如四氢呋喃或乙醚）中，在低温（如-78°C或0°C）条件下，使用强还原剂如硼氢化钠（NaBH₄）或氢化铝锂（LiAlH₄）进行选择性还原。反应需要严格控制条件，以避免过氧桥的破坏。该还原反应首先得到二氢青蒿素（Dihydroartemisinin, DHA），随后在酸性条件下，通过脱水反应或使用其他还原体系（如三乙基硅烷/三氟乙酸），将DHA的C-10位羟基进一步还原为亚甲基，最终得到去氧青蒿素。整个合成路线产率较高，且可通过优化反应条件实现克级至百克级的规模制备。

药理活性研究

去氧青蒿素的药理活性研究主要集中在抗疟疾领域，但其潜在的抗肿瘤、抗炎等活性也逐渐受到关注。

抗疟疾活性：去氧青蒿素对多种疟原虫株，包括对氯喹敏感株（如3D7）和耐药株（如W2、Dd2），均表现出强大的体外杀灭活性。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在纳摩尔级别，与青蒿素相当或略低。在体内动物模型中，去氧青蒿素口服给药后，对感染伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）的小鼠显示出良好的治疗效果，能有效降低原虫血症并延长生存期。值得注意的是，部分研究指出，去氧青蒿素对某些携带PfK13突变（如C580Y）的耐药株，其活性下降幅度可能小于青蒿素，提示其可能具有克服部分耐药性的潜力。这归因于其C-10位结构的改变可能影响了与靶点蛋白的结合方式或代谢途径。

抗肿瘤活性：青蒿素类化合物的抗肿瘤活性已被广泛报道，其机制主要涉及铁依赖的活性氧（ROS）生成和诱导肿瘤细胞凋亡。去氧青蒿素在多种人肿瘤细胞系（如乳腺癌MCF-7、肺癌A549、白血病HL-60等）中也显示出细胞毒性。研究表明，去氧青蒿素能够抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞和凋亡。与青蒿素相比，去氧青蒿素在某些肿瘤细胞系中的活性可能更强，这可能与其更高的脂溶性和更好的细胞膜穿透能力有关。

抗炎与免疫调节活性：部分研究提示，去氧青蒿素可能通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路，减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的释放，从而发挥抗炎作用。这一活性为其在自身免疫性疾病或炎症相关疾病中的应用提供了初步线索。

作用机制与分子靶点

去氧青蒿素的作用机制，与青蒿素家族其他成员类似，核心在于其独特的过氧桥结构。该过氧桥在疟原虫感染的红细胞内，与高浓度的游离血红素（heme）或亚铁离子（Fe²⁺）发生还原裂解，生成高活性的碳自由基和氧自由基。这些自由基能够攻击疟原虫的多种生物大分子，包括蛋白质、脂质和核酸，导致其功能紊乱和结构破坏，最终引起疟原虫的死亡。

然而，去氧青蒿素C-10位的结构修饰，可能对其与特定靶点的相互作用产生影响。基于您提供的靶点列表，我们可以深入分析其潜在作用网络：

1. PfATP6（恶性疟原虫肌浆网/内质网钙ATP酶）：这是青蒿素类药物的经典靶点之一。青蒿素及其衍生物能够抑制PfATP6的活性，破坏疟原虫的钙离子稳态，导致内质网应激和细胞死亡。去氧青蒿素同样可能通过其产生的自由基，共价修饰PfATP6蛋白上的关键半胱氨酸残基，从而抑制其功能。

2. PfK13（Kelch13蛋白）：PfK13是青蒿素耐药性的关键分子标志。突变的PfK13蛋白（如C580Y）被认为通过减慢疟原虫在早期环状体阶段的发育，降低血红蛋白内吞和降解速率，从而减少游离血红素的释放，最终削弱青蒿素类药物的活化效率。去氧青蒿素对PfK13突变株的活性变化，是评估其克服耐药性潜力的核心。由于去氧青蒿素的活化可能不完全依赖于血红蛋白降解途径，或者其产生的自由基具有更强的扩散能力，它可能对某些PfK13突变株保持较高的敏感性。

3. PfCRT（恶性疟原虫氯喹耐药性转运蛋白）与PfMDR1（恶性疟原虫多药耐药蛋白1）：这两个蛋白是位于疟原虫消化泡膜上的转运蛋白，负责将药物从作用位点泵出。PfCRT和PfMDR1的突变是氯喹和其他抗疟药耐药的主要原因。去氧青蒿素作为亲脂性分子，其进入消化泡和被转运蛋白外排的效率可能与青蒿素不同。研究其与这些转运蛋白的相互作用，有助于理解其耐药性谱。

4. PFDHFR（恶性疟原虫二氢叶酸还原酶）：这是抗叶酸类药物的靶点。去氧青蒿素并非直接抑制PFDHFR，但其产生的自由基可能通过氧化损伤，间接影响该酶的活性或表达。

5. PFCYTb与PFCYT（恶性疟原虫细胞色素b）：作为线粒体电子传递链复合物III的组成部分，PFCYTb是抗疟药阿托伐醌（Atovaquone）的靶点。去氧青蒿素产生的活性氧可能直接损伤线粒体膜和呼吸链复合物，包括PFCYTb，从而干扰疟原虫的能量代谢。

6. PfATG8（恶性疟原虫自噬相关蛋白8）：自噬是细胞维持稳态的重要过程。青蒿素类药物已被证明可以诱导疟原虫发生自噬性细胞死亡。去氧青蒿素可能通过激活或干扰PfATG8介导的自噬通路，促进疟原虫的自我消化。

7. PFPK（恶性疟原虫蛋白激酶）：蛋白激酶在疟原虫的信号转导、细胞周期和发育中起关键作用。去氧青蒿素可能通过非特异性氧化修饰，影响多种PFPK的活性，从而扰乱疟原虫的精细调控网络。

综上所述，去氧青蒿素的作用机制并非单一靶点，而是一个涉及多个细胞过程的“多靶点”网络。其C-10位的结构改变，可能微妙地调整了其与不同靶点的亲和力、活化效率以及代谢稳定性，从而展现出与青蒿素有所差异的药理活性谱。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是候选化合物能否进入临床开发的关键环节。去氧青蒿素的成药性参数呈现出明显的优势与挑战。

优势：
- 强效活性：纳摩尔级的抗疟活性是其核心优势。
- 良好的口服吸收潜力：尽管水溶性极差，但其高LogP值和高BBB穿透能力预示其具有较好的膜通透性，有利于口服吸收和进入中枢神经系统。
- 低心脏毒性风险：hERG抑制阴性，降低了因药物引起心律失常的风险。
- 合成可行性：以青蒿素为原料的半合成路线成熟，成本相对可控。

挑战：
- 极低的水溶性：0.0133 mg/mL的水溶性是其主要瓶颈。这会导致口服生物利用度低，且难以制备成注射剂。需要采用脂质体、纳米乳、固体分散体、磷脂复合物等制剂技术来改善其溶出度和生物利用度。
- 代谢稳定性：青蒿素类药物在体内主要被肝药酶CYP450（特别是CYP2B6和CYP3A4）代谢。去氧青蒿素C-10位的结构修饰可能改变其代谢途径和速率。初步研究表明，去氧青蒿素的代谢稳定性可能优于青蒿素，但具体代谢产物和清除途径仍需深入研究。
- 潜在的遗传毒性：Ames试验结果为1.5，提示其可能具有微弱的致突变性。这需要在后续的体内微核试验、染色体畸变试验等中进行全面评估。如果确认存在遗传毒性风险，将严重限制其临床应用，特别是用于儿童和孕妇。
- 血浆蛋白结合率：高亲脂性通常伴随着高血浆蛋白结合率，这会影响药物的分布容积和游离药物浓度，需要实验测定。

药代动力学特征：目前关于去氧青蒿素的药代动力学数据相对有限。动物实验表明，口服给药后，其吸收速度可能较慢，达峰时间（Tmax）较长。由于水溶性差，其绝对口服生物利用度可能低于青蒿素。其分布容积较大，提示组织分布广泛，特别是高BBB穿透性使其在脑组织中浓度较高。消除半衰期（t₁/₂）可能比青蒿素更长，这得益于其C-10位结构的稳定性，减少了内酯环的水解代谢。其主要代谢途径可能包括O-脱甲基化、羟基化以及过氧桥的还原开环。

临床应用前景与展望

去氧青蒿素在抗疟领域的应用前景，主要取决于其能否克服现有ACTs面临的耐药性挑战。鉴于其对部分PfK13突变株可能保持活性，以及其独特的理化性质，去氧青蒿素有望被开发为新一代抗疟药物，特别是用于治疗青蒿素耐药性疟疾和脑型疟疾。

1. 作为ACTs的替代或补充成分：将去氧青蒿素与一种长效的配伍药物（如哌喹、苯芴醇、阿莫地喹等）组成新的联合疗法，是可行的开发方向。其较长的半衰期可能允许更简便的给药方案（如单次给药），提高患者依从性。

2. 脑型疟疾的治疗：其高BBB穿透性是其最突出的优势之一。开发去氧青蒿素的注射剂型（如脂质体或纳米制剂），用于重症脑型疟疾的紧急治疗，可能比现有的青蒿琥酯注射剂更具优势，因为其能更有效地清除脑部寄生虫，降低神经系统后遗症的发生率。

3. 抗肿瘤领域的拓展：鉴于其抗肿瘤活性，去氧青蒿素可作为先导化合物，通过进一步的结构修饰，开发出选择性更高、毒性更低的抗肿瘤药物。特别是其能够穿透BBB的特性，使其在治疗脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤方面具有潜在价值。

4. 与其他药物的协同作用：研究去氧青蒿素与其他抗疟药、抗肿瘤药或抗炎药的协同作用，有望发现新的高效低毒的治疗组合。

未来研究方向：
- 深入机制研究：利用化学蛋白质组学、CRISPR筛选等技术，全面揭示去氧青蒿素的分子靶点网络，特别是其与PfK13、PfCRT等耐药相关蛋白的相互作用细节。
- 优化制剂工艺：重点开发提高其水溶性和口服生物利用度的制剂技术，如自微乳化给药系统（SMEDDS）、磷脂复合物、环糊精包合物等。
- 全面的毒理学评价：进行系统的急性毒性、慢性毒性、生殖毒性和遗传毒性研究，特别是澄清Ames试验阳性结果的临床意义。
- 药代动力学优化：通过前药设计或结构修饰，进一步改善其代谢稳定性，延长半衰期，并降低潜在的毒性。
- 临床前与临床研究：在完成充分的临床前药效、药代和毒理评价后，推进至临床试验阶段，验证其在人体中的安全性和有效性。

结语

去氧青蒿素作为青蒿素家族中一个结构独特且颇具潜力的衍生物，通过将C-10位羰基还原为亚甲基，成功改变了分子的理化性质、代谢稳定性和药理活性谱。其高脂溶性、高血脑屏障穿透性以及对部分耐药疟原虫株的潜在活性，使其在应对日益严峻的青蒿素耐药性挑战和开发脑型疟疾治疗药物方面展现出独特的价值。尽管其极低的水溶性和潜在的遗传毒性是亟待解决的关键问题，但通过先进的制剂技术和深入的结构优化，这些障碍有望被克服。对去氧青蒿素的持续研究，不仅有助于我们更深刻地理解青蒿素类药物的构效关系和作用机制，更为全球抗疟药物研发提供了新的思路和候选分子。在疟疾防控形势依然严峻的今天，深入挖掘去氧青蒿素这类“老药新用”或“结构优化”的化合物，对于保障人类健康具有重要的战略意义。未来的研究应聚焦于其成药性瓶颈的突破，并积极探索其在抗肿瘤等领域的应用，以期将这一潜力分子转化为真正造福患者的临床药物。