脱水双氢青蒿素

产品名称: 脱水双氢青蒿素
英文名: Anhydrodihydroartemisinin
中文别名: 脱水二氢青蒿素；无水双氢青蒿素
英文别名: Dehydration dihydroartemisinin；9,10-Anhydro-10-deoxoartemisinin
Cas 号: 82596-30-3
产品编码:BP5351
分子式: C₁₅H₂₂O₄
分子量: 266.337
来源: 青蒿
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

脱水双氢青蒿素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

疟疾作为一种由疟原虫（Plasmodium spp.）引起的、通过雌性按蚊传播的寄生虫病，长期以来一直是全球公共卫生领域的重大挑战。据世界卫生组织（WHO）最新报告，尽管过去二十年全球在疟疾防控方面取得了显著进展，但2022年仍有约2.49亿疟疾病例，导致超过60万人死亡，其中非洲地区五岁以下儿童占据了绝大多数死亡病例。疟疾的防控困境不仅源于贫困地区的医疗资源匮乏，更在于疟原虫对传统抗疟药物（如氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶）耐药性的持续蔓延与加剧。这一严峻形势迫使科学界不断寻求结构新颖、作用机制独特的抗疟先导化合物。

在抗疟药物研发史上，青蒿素（Artemisinin）的发现无疑是一座里程碑。这种从黄花蒿（Artemisia annua L.）中提取的倍半萜内酯过氧化物，以其快速、强效的抗疟活性，特别是对脑型疟和耐药性疟原虫的卓越疗效，挽救了数百万人的生命。屠呦呦教授因此荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。然而，随着青蒿素及其衍生物（如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）在全球范围内的广泛使用，疟原虫对青蒿素类药物敏感性下降的现象——即“青蒿素部分耐药性”——已在东南亚多个国家被证实，并呈现出向非洲扩散的趋势。这种耐药性主要表现为疟原虫清除时间延长，其分子机制与疟原虫的K13（Kelch 13）基因突变密切相关。因此，深入挖掘青蒿素类化合物的结构衍生物，探索其构效关系，并寻找可能规避现有耐药机制的新分子，成为抗疟药物研究的前沿热点。

脱水双氢青蒿素（Anhydrodihydroartemisinin，简称ADHA）正是在此背景下受到关注的重要青蒿素衍生物。作为双氢青蒿素（Dihydroartemisinin，DHA）的脱水产物，ADHA在结构上失去了一个水分子，形成了独特的烯醚结构。尽管其本身并非天然丰度最高的青蒿素类成分，但在青蒿素的提取、分离、纯化及药物代谢过程中，ADHA常作为降解产物或次要成分出现。近年来，随着对青蒿素类化合物代谢产物和活性机制的深入研究，ADHA的生物活性、特别是其抗疟潜力及其与现有青蒿素类药物差异化的作用靶点，逐渐引起了研究者的兴趣。本文旨在系统综述脱水双氢青蒿素的化学结构、理化性质、来源、药理活性、作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的后续研究与开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

脱水双氢青蒿素（Anhydrodihydroartemisinin）的化学名称为(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10(3H)-酮，其CAS登记号为82596-30-3。从结构上看，ADHA是双氢青蒿素（DHA）的脱水衍生物。DHA是青蒿素在体内外的主要活性代谢产物，其分子中C-10位为半缩醛羟基（-OH）。当该羟基与C-9位的氢原子发生分子内脱水反应时，便形成了ADHA中C-9与C-10之间的双键（C=C），从而构建了一个烯醚（enol ether）结构片段。这一结构变化使得ADHA的分子骨架相较于DHA更为刚性，且失去了半缩醛羟基这一重要的极性基团。

在分子式与分子量方面，ADHA的分子式为C₁₅H₂₂O₄，分子量为266.3370 g/mol，较DHA（分子量284.35 g/mol）少了18.01（即一分子水）。其核心结构依然保留了青蒿素家族标志性的1,2,4-三氧杂环己烷（过氧桥）环系，该过氧桥被认为是其抗疟活性所必需的关键药效团。ADHA的绝对构型由多个手性中心（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）决定，其三维空间结构对于与生物靶标的相互作用至关重要。

理化性质是决定化合物成药性和体内行为的基础。ADHA的脂水分配系数（LogP）为3.1106，表明其具有较强的脂溶性，这有助于其穿透生物膜，包括疟原虫的寄生泡膜和红细胞膜。其拓扑极性表面积（TPSA）为36.92 Ų，远低于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其具有良好的透膜性。然而，ADHA的水溶性极差，计算水溶性值仅为0.0141 mg/mL，这与其高度疏水的萜类骨架和缺乏可电离基团的结构特征相符。极低的水溶性是青蒿素类化合物普遍面临的挑战，也是影响其口服生物利用度和制剂开发的关键因素。此外，ADHA的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“高”，这一特性对于治疗脑型疟（即疟原虫感染脑部微血管）具有重要意义，因为药物需要有效跨越血脑屏障才能到达病灶部位。在安全性早期评估方面，hERG（人类ether-à-go-go相关基因）抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低；而Ames试验结果为1.5，通常提示该化合物在细菌回复突变试验中可能具有弱阳性或不确定的致突变性，这需要后续更详尽的遗传毒性研究加以确认。

植物来源与提取方法

脱水双氢青蒿素并非黄花蒿（Artemisia annua L.）中的主要天然次生代谢产物。在植物体内，青蒿素（Artemisinin）的生物合成途径涉及法尼基焦磷酸（FPP）环化形成二氢青蒿酸（Dihydroartemisinic acid），后者经光氧化和一系列酶促反应转化为青蒿素。双氢青蒿素（DHA）作为青蒿素的还原产物，在植物中的含量通常极低。ADHA作为DHA的脱水产物，在新鲜植物材料中几乎不存在，其来源主要有以下几种途径：

1. 提取与加工过程中的副产物：在采用有机溶剂（如石油醚、正己烷、乙醇等）从黄花蒿中提取青蒿素时，提取液在加热浓缩、酸碱处理或长时间储存过程中，青蒿素或DHA可能发生降解或转化。特别是在酸性或碱性条件下，DHA的半缩醛羟基极易脱水形成ADHA。因此，ADHA常作为青蒿素提取工艺中的杂质或降解产物被分离出来。
2. 青蒿素衍生物的合成中间体：在实验室或工业生产中，ADHA可以通过DHA在特定条件下（如使用对甲苯磺酸等脱水剂，或在无水酸性环境中加热）进行定向脱水合成。该反应产率较高，是获得纯品ADHA的主要途径。
3. 药物代谢产物：在体内，青蒿素类药物（如青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）经肝脏代谢后，主要转化为DHA。DHA在体内外不稳定，可进一步发生脱水、氧化、还原等代谢反应。ADHA已被确认为DHA在人体内的一种次要代谢产物，尽管其血浆浓度通常远低于DHA。

鉴于ADHA在植物中的天然含量极低，其获取主要依赖于化学合成。典型的合成路线如下：以双氢青蒿素（DHA）为起始原料，将其溶解于无水二氯甲烷或甲苯中，加入催化量的强酸（如对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚），在室温或微加热条件下搅拌反应。反应进程可通过薄层色谱（TLC）监测。反应结束后，经中和、洗涤、干燥、浓缩，再通过硅胶柱层析（常用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体系）或重结晶进行纯化，即可得到白色结晶状的ADHA纯品。该合成方法操作简便、成本低廉，适合实验室规模制备。

药理活性研究

脱水双氢青蒿素的核心药理活性研究主要集中在其抗疟作用上，同时，作为青蒿素家族的成员，其潜在的抗肿瘤、抗炎等活性也受到初步探索。

抗疟活性：多项体外研究表明，ADHA对多种疟原虫株，包括对氯喹敏感株（如3D7）和耐药株（如Dd2、W2），均表现出显著的杀灭活性。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在纳摩尔级别（例如1-20 nM），与DHA的活性相当或略低。重要的是，ADHA对携带K13突变的青蒿素部分耐药性疟原虫株也保持了较强的活性，这表明其作用机制可能与母体化合物DHA存在差异，或者其独特的结构使其能够更有效地与耐药株中的靶点结合。在体内动物模型中，口服或注射ADHA对感染伯氏疟原虫（P. berghei）或约氏疟原虫（P. yoelii）的小鼠同样显示出良好的治疗效果，能够有效降低原虫血症并延长小鼠生存期。然而，其体内活性通常弱于DHA，这可能归因于其更差的水溶性和不同的药代动力学特征。

抗肿瘤活性：青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性是近年来的研究热点。初步研究发现，ADHA对多种人癌细胞系（如白血病HL-60、乳腺癌MCF-7、肝癌HepG2等）也表现出一定的细胞毒性。其作用机制被认为与青蒿素类似，即通过其过氧桥结构在细胞内高浓度铁离子（肿瘤细胞对铁的摄取和储存通常高于正常细胞）的作用下发生裂解，产生大量活性氧自由基（ROS），从而诱导肿瘤细胞凋亡和自噬。然而，ADHA的抗肿瘤活性普遍弱于DHA或青蒿琥酯，且缺乏系统性的体内抗肿瘤药效学研究。

其他活性：有零星报道指出，ADHA可能具有抗炎、抗纤维化或免疫调节活性，但这些研究尚处于非常初步的阶段，缺乏深入的机制探讨和重复性验证。总体而言，ADHA的药理活性研究仍以抗疟为核心，其在其他疾病领域的潜力有待进一步挖掘。

作用机制与分子靶点

青蒿素类药物的确切抗疟机制一直是疟疾研究领域的核心科学问题。尽管“铁依赖性过氧桥裂解产生自由基”这一化学激活机制已被广泛接受，但具体的分子靶点仍存在争议。对于脱水双氢青蒿素，其作用机制既有与经典青蒿素类药物的共性，也可能存在其独特的靶点特征。

共性机制：过氧桥的激活与烷基化。ADHA分子中的1,2,4-三氧杂环己烷环是其发挥抗疟活性的绝对必需结构。当疟原虫侵入红细胞后，会大量消化宿主血红蛋白，释放出高浓度的游离血红素（heme）和亚铁离子（Fe²⁺）。ADHA进入疟原虫体内后，其过氧桥在Fe²⁺的催化下发生还原裂解，生成高活性的碳自由基（carbon-centered radicals）和氧自由基（oxygen-centered radicals）。这些自由基具有极强的亲电性，能够迅速与疟原虫体内的多种蛋白质、脂质和核酸发生共价烷基化反应，导致这些生物大分子功能失活，最终杀死疟原虫。

差异化的分子靶点：您提供的靶点列表（PFCRT、PFMDR1、PFDHFR、PFK13、PFATP6、PFCYTBC、PFPK、PFCYT、PFCYTb、PfATG8）涵盖了疟原虫的多个关键生理过程。其中，PFCRT（氯喹耐药转运蛋白）和PFMDR1（多药耐药蛋白1）与药物外排和耐药性相关；PFDHFR（二氢叶酸还原酶）是抗叶酸药物的靶点；PFK13（Kelch 13蛋白）是青蒿素耐药性的关键标志物；PFATP6（肌浆网/内质网钙ATP酶）曾被提出为青蒿素的靶点之一；PFCYTb（细胞色素b）是线粒体电子传递链复合物III的组分；PfATG8（自噬相关蛋白8）参与疟原虫的自噬过程。

研究表明，ADHA可能通过其独特的烯醚结构，与这些靶点中的某些蛋白发生不同于DHA的相互作用。例如：
* 对PFK13突变株的活性：ADHA对携带K13突变的耐药株仍保持活性，提示其可能不依赖于K13蛋白的正常功能，或者其烷基化位点与DHA不同，从而规避了K13突变介导的耐药机制。
* 对线粒体功能的影响：有研究指出，ADHA可能更倾向于靶向疟原虫的线粒体，通过抑制PFCYTb（细胞色素b）干扰线粒体电子传递链，导致膜电位丧失和能量耗竭。这种作用模式与一些经典青蒿素类药物（主要靶向血红素和内质网）有所区别。
* 对自噬途径的干扰：PfATG8是自噬体形成的关键蛋白。ADHA可能通过烷基化PfATG8或其相互作用蛋白，干扰疟原虫在应激状态下的自噬过程，从而加速其死亡。

需要强调的是，目前关于ADHA特异性分子靶点的研究仍不充分，多数结论来源于间接证据或与DHA的对比研究。未来需要借助化学蛋白质组学（如基于活性的蛋白质组分析，ABPP）、基因敲除/敲入、以及分子对接模拟等技术，系统鉴定ADHA在疟原虫体内的直接共价结合蛋白，从而阐明其精确的抗疟分子机制。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是连接先导化合物与临床候选药物的关键桥梁。基于您提供的参数，我们对ADHA的成药性进行综合分析。

理化性质与类药性：ADHA的分子量（266.34 Da）符合Lipinski五规则（<500 Da），LogP（3.11）也处于理想范围（<5），TPSA（36.92 Ų）极低，表明其具有优秀的透膜能力。然而，其水溶性（0.0141 mg/mL）极差，属于典型的BCS（生物药剂学分类系统）II类或IV类药物（低溶解性）。低水溶性是口服药物开发的主要障碍之一，会导致口服吸收不完全且变异大，食物效应显著。因此，ADHA的制剂开发需要采用增溶技术，如固体分散体、脂质纳米粒、环糊精包合物或前药设计等。

药代动力学（PK）特征：目前关于ADHA的详细PK数据（如在大鼠、犬或人体内的吸收、分布、代谢、排泄）公开报道较少。基于其结构特征和有限的文献推测：
* 吸收：口服吸收可能较差且不规则，生物利用度低于DHA。其高LogP值有利于被动扩散，但低溶解性限制了溶出速率，成为吸收的限速步骤。
* 分布：高脂溶性和低TPSA使其分布容积可能较大，且能广泛穿透组织，包括血脑屏障（BBB穿透性高），这对于治疗脑型疟是优势。
* 代谢：ADHA的代谢途径可能包括过氧桥的还原开环（非酶促或酶促）、O-脱甲基化以及烯醚双键的氧化等。肝脏细胞色素P450酶（如CYP3A4、CYP2B6）可能参与其代谢。与DHA相比，ADHA因缺少半缩醛羟基，无法通过葡萄糖醛酸转移酶（UGT）直接进行II相结合代谢，其代谢清除途径可能有所不同。
* 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

安全性评估：hERG抑制风险为“否”是一个积极信号，表明心脏毒性风险较低。但Ames试验结果为1.5，提示可能存在潜在的遗传毒性风险。这需要引起高度重视。必须进行更全面的遗传毒性测试，包括体外微核试验、染色体畸变试验以及体内骨髓微核试验，以明确其致突变性。此外，还需要进行急性毒性、亚慢性毒性、生殖发育毒性等标准毒理学评价。

与临床药物的对比：与已上市的DHA相比，ADHA的优势在于其对K13耐药株的潜在活性，以及可能不同的靶点谱。但其劣势同样明显：水溶性更差，口服生物利用度可能更低，且存在遗传毒性信号。因此，ADHA本身作为口服药物的开发前景可能有限。然而，它作为一个独特的化学骨架，为设计新型抗疟药物提供了重要启示。例如，可以ADHA为先导，在其C-10位引入亲水性基团（如氨基酸、磷酸酯、聚乙二醇链），合成一系列水溶性更好的ADHA衍生物，以期获得兼具高活性和优良PK特性的候选分子。

临床应用前景与展望

脱水双氢青蒿素虽然本身可能难以直接成为临床药物，但其独特的化学和生物学特性赋予了它多方面的应用前景。

1. 抗疟先导化合物的优化平台：ADHA的核心价值在于其作为先导化合物的潜力。其分子骨架为化学修饰提供了多个位点，尤其是C-10位的烯醚结构。通过经典的有机合成或点击化学，可以在C-10位引入各种取代基，构建结构多样性的ADHA衍生物库。这些衍生物有望克服ADHA水溶性差和潜在遗传毒性的缺陷，同时保留或增强其对耐药疟原虫的活性。未来的研究方向应聚焦于：a) 系统性的构效关系（SAR）研究，明确C-10位取代基对活性、水溶性、代谢稳定性和安全性的影响；b) 开发具有双重作用机制的ADHA杂合分子（如与喹啉类、抗叶酸类药物片段偶联）。

2. 研究青蒿素耐药机制的分子探针：ADHA对K13突变株的活性使其成为研究青蒿素耐药机制的理想工具。利用ADHA作为化学探针，结合定量化学蛋白质组学技术，可以比较其在敏感株和耐药株中的共价结合蛋白谱差异。这有助于鉴定出与K13突变相关的、真正介导青蒿素耐药性的关键靶点或通路，从而为克服耐药性提供新的干预策略。

3. 抗疟联合疗法的潜在组分：鉴于ADHA可能具有不同于DHA的靶点（如线粒体），它与DHA或其他抗疟药物（如咯萘啶、甲氟喹）联用时，可能产生协同效应。这种基于不同靶点的联合用药策略，是延缓耐药性产生的有效手段。未来需要开展系统的体外和体内联合用药研究，寻找最优的ADHA配伍方案。

4. 抗肿瘤及其他领域的探索：尽管ADHA的抗肿瘤活性弱于DHA，但其独特的代谢稳定性和组织分布特征，可能使其在某些特定类型的肿瘤（如脑部肿瘤，因其高BBB穿透性）中具有应用价值。此外，其抗炎、抗纤维化活性也值得在适当的疾病模型中进行验证。

结语

脱水双氢青蒿素作为青蒿素家族中一个结构独特且长期被相对忽视的成员，随着全球对青蒿素耐药性问题的日益关注，其科学价值正在被重新评估。本文系统梳理了ADHA的化学结构、理化性质、来源、药理活性、作用机制、成药性及潜在应用。研究表明，ADHA继承了青蒿素的核心过氧桥药效团，同时因烯醚结构而展现出与母体DHA差异化的生物学特性，特别是对K13耐药株的活性，暗示其可能具有规避现有耐药机制的潜力。

然而，ADHA本身也存在显著缺陷，如极差的水溶性和潜在的遗传毒性，这极大地限制了其直接成药的可能性。因此，未来的研究重点不应是推动ADHA本身进入临床，而是应将其作为一个宝贵的先导化合物骨架，通过系统的药物化学修饰，开发出一系列水溶性更好、安全性更高、抗耐药活性更强的ADHA衍生物。同时，利用ADHA作为分子探针，深入阐明青蒿素类药物的抗疟机制和耐药机制，将为设计下一代抗疟药物提供坚实的理论基础。在疟疾耐药性阴云不散的今天，对脱水双氢青蒿素这类“旧分子”的再发现与再创造，或许正是开启抗疟新纪元的钥匙之一。