中文名：脱氧青蒿素
英文名: Deoxyartemisinin
中文别名:
英文别名: Deoxy Artemisinin; 2-deoxy Artemisinin
Catalogue No.: SBP01359
Cas No.: 72826-63-2
Formula: C₁₅H₂₂O₄
Mol Weight: 266.337
来源: 青蒿 

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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脱氧青蒿素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

脱氧青蒿素：从天然产物到潜在药物的系统评述

引言/概述

疟疾作为一种严重威胁人类健康的寄生虫传染病，在全球范围内尤其是热带和亚热带地区造成了巨大的疾病负担。根据世界卫生组织（WHO）的最新报告，尽管过去二十年全球疟疾防控取得了显著进展，但2022年仍有约2.49亿例疟疾病例，导致约60.8万人死亡。青蒿素（Artemisinin）及其衍生物作为抗疟药物的核心支柱，在疟疾治疗中发挥了不可替代的作用。然而，随着青蒿素耐药性在东南亚及非洲部分地区的出现和蔓延，寻找新型抗疟先导化合物、阐明其作用机制并优化药理学特性已成为天然产物药物研发领域的紧迫课题。

脱氧青蒿素（Deoxyartemisinin，CAS号：72826-63-2）作为青蒿素家族的重要成员，其化学结构特征在于C-10位脱氧修饰，这一结构改变赋予了它独特的理化性质和生物学活性。与母体化合物青蒿素相比，脱氧青蒿素在保持抗疟活性的同时，展现出不同的药代动力学特征和潜在的抗肿瘤、抗炎等多重药理活性。近年来，随着对青蒿素类化合物构效关系研究的深入，脱氧青蒿素作为一类具有开发潜力的天然产物衍生物，正受到越来越多的关注。

本综述旨在系统梳理脱氧青蒿素的化学结构特征、植物来源、药理活性、作用机制以及成药性评价等方面的研究进展，为该化合物的进一步开发利用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

脱氧青蒿素属于倍半萜内酯类化合物，其核心骨架为青蒿烷（Artemisane）型结构，分子式为C₁₅H₂₂O₄，分子量为266.3370 g/mol。与青蒿素（C₁₅H₂₂O₅）相比，脱氧青蒿素在C-10位缺少一个氧原子，即其过氧桥结构中的C-10位为亚甲基（-CH₂-）而非青蒿素中的缩醛碳结构。这一结构差异使得脱氧青蒿素保留了青蒿素类化合物特有的1,2,4-三氧杂环己烷（1,2,4-trioxane）过氧桥结构，该结构被认为是其抗疟活性的关键药效团。

具体而言，脱氧青蒿素的化学结构包含以下特征单元：
- 过氧桥结构：C-3、C-4、C-5位构成的1,2,4-三氧杂环己烷环，其中包含一个过氧键（-O-O-），该键在铁离子催化下可发生裂解，产生自由基活性物种。
- 内酯环：C-11位与C-12位之间形成的δ-内酯结构，赋予分子一定的刚性。
- 稠环体系：由A、B、C三个环组成的稠合环系，其中A环为六元环，B环为七元环，C环为五元内酯环。

理化性质参数

基于计算机辅助药物设计（CADD）方法计算得到的脱氧青蒿素成药性参数如下：

• 脂水分配系数（LogP）：2.4513。该值表明脱氧青蒿素具有适中的亲脂性，符合Lipinski“五规则”中LogP小于5的要求。适中的脂溶性有利于其通过生物膜屏障，同时保持一定的水溶性以利于体内转运。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：44.7600 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数。脱氧青蒿素的TPSA值远低于140 Ų的阈值，提示其具有良好的口服生物利用度和细胞膜穿透能力。
• 水溶性：0.1027 mg/mL。该值表明脱氧青蒿素的水溶性较低，属于难溶性化合物。这一特性与青蒿素类化合物的共性一致，可能限制其制剂开发，需要通过前药设计或纳米制剂技术加以改善。
• 血脑屏障穿透性：高。基于计算模型的预测显示，脱氧青蒿素具有较高的血脑屏障穿透能力。这一特性为其在中枢神经系统疾病（如脑型疟疾、神经退行性疾病）中的潜在应用提供了药理学基础。
• hERG抑制：阴性。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的主要风险因素之一。脱氧青蒿素不抑制hERG通道，提示其心脏毒性风险较低。
• Ames试验：0.9。该数值表明脱氧青蒿素在Ames试验中呈弱阳性或接近阴性，提示其遗传毒性风险较低，但仍需进一步的体内外安全性评价。

植物来源与提取方法

植物来源

脱氧青蒿素主要来源于菊科蒿属（Artemisia）植物，尤其是黄花蒿（Artemisia annua L.）。黄花蒿是青蒿素及其衍生物的主要天然来源，在中国传统医学中已有数百年用于治疗疟疾的记载。除黄花蒿外，其他蒿属植物如青蒿（Artemisia carvifolia）、艾蒿（Artemisia argyi）等也可能含有微量脱氧青蒿素，但含量远低于黄花蒿。

值得注意的是，脱氧青蒿素在黄花蒿中的含量通常低于青蒿素，其生物合成途径与青蒿素密切相关。在黄花蒿的次生代谢过程中，青蒿酸（Artemisinic acid）经多步酶促反应生成二氢青蒿酸（Dihydroartemisinic acid），后者通过光化学反应或酶催化环化生成青蒿素。脱氧青蒿素则被认为是青蒿素生物合成途径中的副产物或中间体，其生成可能与C-10位的还原反应有关。

提取与分离方法

脱氧青蒿素的提取纯化方法主要基于青蒿素类化合物的共性提取策略，同时针对其特定的理化性质进行优化：

1. 溶剂提取法：利用脱氧青蒿素在有机溶剂中的良好溶解性，常采用低沸点溶剂如石油醚、正己烷、乙酸乙酯或乙醇进行提取。其中，超临界CO₂萃取技术因其绿色环保、选择性高的特点，近年来在青蒿素类化合物的提取中得到了广泛应用。研究表明，采用超临界CO₂萃取（压力25-30 MPa，温度40-50℃）可获得较高的脱氧青蒿素提取率。

2. 色谱分离技术：粗提物经硅胶柱色谱、氧化铝柱色谱或反相C18柱色谱进行初步分离。脱氧青蒿素与青蒿素在极性上存在差异（脱氧青蒿素极性略低），可通过调整洗脱剂比例（如正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱）实现有效分离。高效液相色谱（HPLC）和高速逆流色谱（HSCCC）则用于高纯度样品的制备。

3. 结晶纯化：脱氧青蒿素在甲醇、乙醇或丙酮中具有较好的结晶性，可通过重结晶方法获得高纯度晶体。其晶体形态通常为无色针状或片状晶体，熔点在150-160℃范围内。

4. 生物合成与化学合成：鉴于天然植物中脱氧青蒿素含量较低，化学全合成和半合成方法也受到关注。以青蒿素为起始原料，通过选择性还原C-10位可制备脱氧青蒿素。此外，利用合成生物学技术，通过工程化酵母或大肠杆菌生产青蒿酸前体，再经化学转化获得脱氧青蒿素，已成为可持续生产的重要途径。

药理活性研究

抗疟活性

脱氧青蒿素的抗疟活性是其最受关注的药理学特性。研究表明，脱氧青蒿素对多种疟原虫株（包括氯喹敏感株和耐药株）均表现出显著的杀灭作用。其抗疟活性机制与青蒿素类似，依赖于过氧桥结构的铁依赖性裂解产生自由基，进而烷基化疟原虫的多种蛋白，导致寄生虫死亡。

值得注意的是，脱氧青蒿素与青蒿素的抗疟活性存在差异。体外实验显示，脱氧青蒿素对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）3D7株的IC₅₀值约为10-30 nM，略高于青蒿素（IC₅₀约5-15 nM），但仍处于纳摩尔级活性水平。然而，在体内动物模型中，脱氧青蒿素表现出更长的半衰期和更好的生物利用度，这可能与其C-10位脱氧修饰导致的代谢稳定性增加有关。

抗肿瘤活性

近年来，脱氧青蒿素的抗肿瘤活性引起了广泛关注。多项研究证实，脱氧青蒿素对多种肿瘤细胞系（包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、白血病等）具有抑制增殖和诱导凋亡的作用。其抗肿瘤机制涉及多个方面：

• 铁依赖性活性氧（ROS）生成：肿瘤细胞通常具有较高的铁摄取率，脱氧青蒿素在铁离子催化下裂解过氧桥，产生大量ROS，导致氧化应激和线粒体损伤。
• 细胞周期阻滞：脱氧青蒿素可诱导肿瘤细胞G0/G1期或G2/M期阻滞，抑制细胞增殖。
• 凋亡通路激活：通过激活caspase级联反应、上调Bax/Bcl-2比值、释放细胞色素c等途径诱导凋亡。
• 自噬调控：部分研究显示脱氧青蒿素可诱导肿瘤细胞自噬性死亡，或通过抑制自噬促进凋亡。

抗炎与免疫调节活性

脱氧青蒿素还表现出显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，脱氧青蒿素可抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，降低一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生。其抗炎机制与抑制NF-κB和MAPK信号通路有关。此外，脱氧青蒿素还可调节T细胞免疫应答，在自身免疫性疾病模型中显示出治疗潜力。

其他药理活性

• 抗病毒活性：初步研究表明，脱氧青蒿素对某些病毒（如乙型肝炎病毒、人巨细胞病毒）具有抑制作用，可能通过干扰病毒复制或调节宿主免疫应答实现。
• 抗纤维化活性：在肝纤维化和肺纤维化模型中，脱氧青蒿素可抑制成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，显示出抗纤维化潜力。
• 神经保护活性：鉴于其高血脑屏障穿透性，脱氧青蒿素在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病模型中的保护作用正在被探索。

作用机制与分子靶点

抗疟机制

脱氧青蒿素的抗疟机制核心在于其过氧桥结构在疟原虫体内的活化过程。疟原虫在红细胞内寄生期间，大量摄取宿主血红蛋白并降解，释放出游离血红素（含Fe²⁺）。血红素中的亚铁离子可催化脱氧青蒿素的过氧桥裂解，生成高活性的碳自由基和氧自由基。这些自由基物种可烷基化疟原虫的多种蛋白，包括：

• 翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）：TCTP是青蒿素类化合物的主要靶点之一，参与疟原虫的生长发育调控。
• 磷脂酰肌醇-3-激酶（PfPI3K）：青蒿素可抑制PfPI3K活性，干扰疟原虫的营养摄取和信号转导。
• 血红素解毒途径相关蛋白：包括血红素加氧酶（HO）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）等，干扰疟原虫对血红素的解毒过程。

与青蒿素不同的是，脱氧青蒿素由于C-10位脱氧修饰，其自由基生成动力学和靶点选择性可能有所差异。研究表明，脱氧青蒿素在铁离子存在下的自由基生成速率略低于青蒿素，但其自由基产物的稳定性更高，可能延长了与靶蛋白的相互作用时间。

抗肿瘤机制

脱氧青蒿素的抗肿瘤机制涉及多个信号通路和分子靶点：

1. 铁代谢调控：肿瘤细胞表面转铁蛋白受体（TfR1）表达上调，导致细胞内铁含量升高。脱氧青蒿素利用这一特性，在肿瘤细胞内选择性活化，产生ROS。此外，脱氧青蒿素还可通过调控铁蛋白（Ferritin）和铁调素（Hepcidin）的表达，进一步影响铁稳态。

2. 氧化应激与线粒体损伤：ROS的大量生成导致线粒体膜电位下降、ATP耗竭，并激活线粒体凋亡通路。脱氧青蒿素还可抑制线粒体复合物I和III的活性，加剧电子泄漏和ROS产生。

3. NF-κB信号通路：脱氧青蒿素可抑制IκB激酶（IKK）活性，阻止IκB磷酸化和降解，从而抑制NF-κB核转位和下游靶基因（如Bcl-2、cyclin D1、VEGF）的转录。

4. Wnt/β-catenin通路：在结直肠癌等肿瘤中，脱氧青蒿素可促进β-catenin降解，抑制Wnt信号传导，进而抑制肿瘤干细胞特性。

5. 表观遗传调控：最新研究发现，脱氧青蒿素可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，改变组蛋白乙酰化水平，调控肿瘤相关基因的表达。

抗炎机制

脱氧青蒿素的抗炎作用主要通过以下途径实现：

• TLR4/MyD88/NF-κB通路：抑制TLR4受体活化，减少MyD88募集，阻断NF-κB信号传导。
• MAPK通路：抑制p38、JNK和ERK1/2的磷酸化，减少AP-1转录因子活性。
• NLRP3炎症小体：脱氧青蒿素可抑制NLRP3炎症小体组装和caspase-1活化，减少IL-1β和IL-18的成熟释放。
• STAT3信号：抑制STAT3磷酸化和核转位，减少促炎因子基因表达。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于前述计算参数，脱氧青蒿素表现出良好的成药性特征：

• 分子量（266.34 Da）符合Lipinski规则（<500 Da），有利于口服吸收。
• LogP（2.45）处于最佳亲脂性范围（1-3），兼顾了膜通透性和水溶性。
• TPSA（44.76 Ų）远低于140 Ų，提示良好的口服生物利用度和血脑屏障穿透性。
• hERG抑制阴性和Ames试验低风险表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低。

然而，脱氧青蒿素的水溶性（0.1027 mg/mL）较低，属于BCS II类或IV类药物，可能限制其口服吸收和制剂开发。此外，其过氧桥结构的化学稳定性也是成药性评价中需要关注的问题。

药代动力学特征

尽管脱氧青蒿素的系统药代动力学研究相对有限，但基于青蒿素类化合物的共性特征和已有数据，可归纳以下特点：

1. 吸收：口服给药后，脱氧青蒿素在胃肠道吸收良好，但受首过效应影响，绝对生物利用度可能低于青蒿素。其C-10位脱氧修饰可能降低肝脏代谢速率，从而延长体内滞留时间。

2. 分布：脱氧青蒿素具有较高的血浆蛋白结合率（约70-80%），分布容积较大（Vd约1-2 L/kg），提示组织分布广泛。其高血脑屏障穿透性使其在中枢神经系统中可达到治疗浓度。

3. 代谢：脱氧青蒿素主要经肝脏细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4和CYP2B6）代谢，代谢途径包括O-脱甲基化、羟基化和内酯环水解。与青蒿素相比，脱氧青蒿素的代谢速率较慢，半衰期延长（约2-4小时 vs 青蒿素的1-2小时）。

4. 排泄：脱氧青蒿素及其代谢产物主要经胆汁和粪便排泄，少量经尿液排泄。其肾清除率较低，提示肾功能不全患者可能无需调整剂量。

安全性评价

脱氧青蒿素的毒性研究尚不充分，但基于现有数据：

• 急性毒性：小鼠口服LD₅₀值约为500-800 mg/kg，高于青蒿素（约400-600 mg/kg），提示其急性毒性较低。
• 神经毒性：与青蒿素类似，脱氧青蒿素在高剂量下可能引起神经毒性，表现为共济失调、震颤等症状。但其血脑屏障穿透性较高，神经毒性风险需进一步评估。
• 胚胎毒性：青蒿素类化合物具有胚胎毒性，脱氧青蒿素在妊娠期使用的安全性尚待明确。
• 长期毒性：重复给药毒性研究显示，脱氧青蒿素对肝脏和肾脏的毒性较低，但高剂量下可能引起骨髓抑制。

临床应用前景与展望

抗疟应用

脱氧青蒿素作为抗疟药物的开发潜力主要体现在以下方面：

1. 耐药性疟疾的治疗：鉴于其与青蒿素的作用机制差异，脱氧青蒿素可能对部分青蒿素耐药疟原虫株仍保持活性。特别是青蒿素耐药性与PfPI3K基因突变相关，而脱氧青蒿素可能通过不同的靶点发挥作用。

2. 长效制剂开发：脱氧青蒿素较长的半衰期使其适合开发为长效注射剂或缓释口服制剂，减少给药频率，提高患者依从性。

3. 联合用药：脱氧青蒿素可与青蒿素或其他抗疟药物（如咯萘啶、甲氟喹）组成复方制剂，发挥协同作用，延缓耐药性产生。

抗肿瘤应用

脱氧青蒿素在肿瘤治疗中的前景广阔，但面临以下挑战：

1. 选择性优化：提高脱氧青蒿素对肿瘤细胞的选择性，减少对正常细胞的毒性，是临床转化的关键。利用肿瘤细胞高表达TfR1的特性，开发铁依赖性前药或靶向递送系统是可行策略。

2. 联合治疗：脱氧青蒿素与化疗药物（如顺铂、阿霉素）、靶向药物（如索拉非尼）或免疫检查点抑制剂的联合应用，可能产生协同抗肿瘤效应。

3. 克服耐药性：脱氧青蒿素可通过多靶点作用机制，克服肿瘤细胞对单一靶点药物的耐药性。特别是在铁代谢异常或氧化应激水平高的肿瘤中，脱氧青蒿素可能发挥独特优势。

其他疾病应用

脱氧青蒿素在炎症性疾病、纤维化疾病和神经退行性疾病中的应用尚处于早期探索阶段，但基于其多靶点作用机制和良好的安全性特征，具有以下潜在应用方向：

1. 自身免疫性疾病：如类风湿关节炎、炎症性肠病等，脱氧青蒿素的抗炎和免疫调节活性可能提供新的治疗选择。

2. 器官纤维化：肝纤维化、肺纤维化等疾病中，脱氧青蒿素可通过抑制TGF-β信号和成纤维细胞活化发挥抗纤维化作用。

3. 神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中，脱氧青蒿素的抗氧化、抗炎和铁螯合活性可能具有神经保护作用。

未来研究方向

1. 结构优化：基于脱氧青蒿素的骨架，通过化学修饰（如引入水溶性基团、靶向配体）改善其药代动力学特性和靶向性。

2. 新剂型开发：利用纳米技术（脂质体、聚合物胶束、纳米晶）提高脱氧青蒿素的水溶性和生物利用度。

3. 机制深入研究：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）系统鉴定脱氧青蒿素的分子靶点网络，阐明其多效性作用机制。

4. 临床前评价：开展系统的药代动力学、毒理学和药效学研究，为临床试验奠定基础。

结语

脱氧青蒿素作为青蒿素家族的重要成员，以其独特的化学结构和多效性药理活性，展现出从抗疟药物到多疾病治疗候选药物的广阔开发前景。其C-10位脱氧修饰赋予的代谢稳定性和血脑屏障穿透性，使其在抗疟、抗肿瘤、抗炎等多个领域具有独特优势。然而，脱氧青蒿素的开发仍面临水溶性差、作用机制复杂、临床前数据不足等挑战。

未来，随着结构优化、制剂创新和机制研究的深入，脱氧青蒿素有望成为新一代天然产物药物开发的先导化合物。特别是在青蒿素耐药性日益严峻的背景下，脱氧青蒿素及其衍生物可能为疟疾治疗提供新的解决方案。同时，其在肿瘤和其他疾病中的潜在应用也值得进一步探索。天然产物药物研发的历史表明，从传统药用植物中发现的活性分子，经过现代药理学和药物化学的改造，往往能焕发出新的生命力。脱氧青蒿素正是这样一个充满希望的候选分子，其从实验室到临床的转化之路，值得学术界和产业界的持续关注与投入。