产品名称: 青蒿烯
英文名: Artemisitene
中文别名:
英文别名: (+)-Artemisitene；Dehydroqinghaosu; Methenyl-artemisinin
Cas 号: 101020-89-7
产品编码:BP5344
分子式: C₁₅H₂₀O₅
分子量: 280.32
来源: 青蒿
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

青蒿烯（Artemisitene）：从天然产物到多靶点药物的研究进展与展望

引言/概述

疟疾作为一种严重威胁人类健康的寄生虫传染病，长期以来在全球范围内造成巨大的疾病负担。青蒿素（Artemisinin）及其衍生物的发现与应用，为疟疾治疗带来了革命性突破，屠呦呦教授因此荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。然而，随着青蒿素类药物在临床上的广泛使用，疟原虫耐药性问题日益凸显，这促使研究者们不断探索新的抗疟活性分子及其作用机制。在这一背景下，青蒿烯（Artemisitene）作为青蒿素的一种天然衍生物，逐渐进入研究者的视野。

青蒿烯（Artemisitene，CAS号：101020-89-7）是一种从黄花蒿（Artemisia annua L.）中分离得到的倍半萜内酯类化合物，其化学结构与青蒿素高度相似，但具有独特的过氧桥键和α,β-不饱和羰基结构。近年来，研究发现青蒿烯不仅保留了青蒿素类化合物的抗疟活性，还展现出更为广泛的药理作用，特别是作为核因子E2相关因子2（Nrf2）的激活剂，在抗氧化应激和抗肿瘤方面表现出显著潜力。青蒿烯通过降低Nrf2的泛素化水平、增加其蛋白稳定性来激活Nrf2信号通路，这一独特的作用机制使其在氧化应激相关疾病和癌症治疗中具有重要的研究价值。

本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对青蒿烯的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发和临床转化提供参考。

化学结构与理化性质

青蒿烯的化学名称为(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚-10(3H)-酮，分子式为C₁₅H₂₀O₅，分子量为280.3200。其核心结构由倍半萜骨架构成，包含一个独特的1,2,4-三氧杂环己烷（过氧桥键）结构单元，这是青蒿素类化合物抗疟活性的关键药效基团。与青蒿素相比，青蒿烯在C-10位存在一个α,β-不饱和羰基（烯酮结构），这一结构差异赋予了青蒿烯独特的化学反应性和生物活性。

在理化性质方面，青蒿烯的脂水分配系数（LogP）为2.0903，表明其具有一定的亲脂性，有利于跨膜转运和生物利用。拓扑极性表面积（TPSA）为53.9900 Ų，符合口服药物的常规范围（通常<140 Ų）。水溶性为0.0860 mg/mL，属于低水溶性化合物，这在一定程度上限制了其制剂开发。值得注意的是，青蒿烯具有较高的血脑屏障穿透能力，这一特性使其在中枢神经系统疾病的治疗中具有潜在应用价值。此外，hERG抑制试验结果为阴性，提示其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.9，表明其遗传毒性风险较低，安全性较好。

青蒿烯的化学稳定性受多种因素影响。过氧桥键对热、光、酸和还原性物质敏感，在储存和制剂过程中需要采取避光、低温、惰性气体保护等措施。α,β-不饱和羰基结构使其易于与亲核试剂发生迈克尔加成反应，这一特性既可能影响其稳定性，也可能与其生物活性相关。

植物来源与提取方法

青蒿烯主要来源于菊科蒿属植物黄花蒿（Artemisia annua L.），该植物是青蒿素类化合物的主要天然来源。黄花蒿广泛分布于中国、越南、印度、非洲等地区，在中国主要产于重庆、湖南、广西、贵州等地。青蒿烯在黄花蒿中的含量通常低于青蒿素，约为干重的0.01%-0.05%，这给其大量制备带来了一定挑战。

提取方法方面，传统的有机溶剂提取法仍是最常用的手段。通常采用乙醇、甲醇或石油醚等有机溶剂对干燥的黄花蒿地上部分进行浸泡或回流提取，提取液经浓缩、萃取、柱层析等步骤分离纯化。由于青蒿烯与青蒿素的极性相近，常规的硅胶柱层析难以实现完全分离，需要结合高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱进行精制。

近年来，为提高提取效率和纯度，研究者开发了多种新型提取技术。超临界流体萃取（SC-CO₂）技术利用二氧化碳在超临界状态下的高溶解能力和选择性，可在较低温度下提取青蒿烯，有效避免热敏性成分的降解。微波辅助提取（MAE）和超声波辅助提取（UAE）通过破坏细胞壁结构，加速目标化合物的溶出，可显著缩短提取时间并提高产率。此外，分子印迹技术（MIT）和高速逆流色谱（HSCCC）等新型分离方法也被应用于青蒿烯的纯化，取得了较好的效果。

值得注意的是，由于青蒿烯在植物中的含量较低，化学合成和生物合成途径的研究也具有重要意义。目前已有研究报道了青蒿烯的全合成路线，但步骤较多、总产率较低，尚难以满足大规模生产需求。利用合成生物学技术，通过基因工程改造酵母或大肠杆菌等微生物，实现青蒿烯的异源生物合成，是未来可能的发展方向。

药理活性研究

抗疟疾活性

青蒿烯作为青蒿素的天然衍生物，其抗疟活性备受关注。研究表明，青蒿烯对多种疟原虫株，包括对氯喹耐药的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）株，均表现出显著的杀灭作用。其抗疟机制与青蒿素类似，主要依赖于过氧桥键在疟原虫体内被血红素铁（Fe²⁺）还原裂解，产生碳自由基中间体，进而烷基化疟原虫的关键蛋白，导致其死亡。

与青蒿素相比，青蒿烯的α,β-不饱和羰基结构可能赋予其额外的抗疟机制。该结构可与疟原虫的硫醇类物质（如谷胱甘肽、硫氧还蛋白）发生迈克尔加成反应，干扰疟原虫的氧化还原平衡，增强抗疟效果。此外，青蒿烯对疟原虫的多个分子靶点均有作用，包括PfCRT（氯喹耐药转运蛋白）、PfMDR1（多药耐药蛋白1）、PfDHFR（二氢叶酸还原酶）、PfK13（Kelch蛋白13）、PfATP6（钙ATP酶）、PfCYTBC（细胞色素b-c1复合物）、PfPK（蛋白激酶）、PfCYT（细胞色素）和PfATG8（自噬相关蛋白8）等。这种多靶点作用特征有助于降低耐药性的产生风险。

抗氧化活性

青蒿烯最引人注目的药理活性之一是其抗氧化作用。研究表明，青蒿烯是Nrf2信号通路的有效激活剂。Nrf2是细胞应对氧化应激的关键转录因子，调控一系列抗氧化酶和解毒酶的表达，包括血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等。青蒿烯通过降低Nrf2的泛素化水平，抑制其被蛋白酶体降解，从而增加Nrf2蛋白的稳定性和核转位，促进下游抗氧化基因的表达。

在细胞模型中，青蒿烯可显著降低活性氧（ROS）水平，保护细胞免受氧化损伤。在动物模型中，青蒿烯对多种氧化应激相关疾病表现出保护作用，如肝损伤、肾损伤、神经退行性疾病等。值得注意的是，青蒿烯的抗氧化活性与其浓度密切相关：在较低浓度下主要表现为抗氧化保护作用，而在较高浓度下可能通过过度激活Nrf2或诱导ROS产生而发挥细胞毒性作用。

抗癌活性

青蒿烯的抗癌活性近年来受到广泛关注。研究发现，青蒿烯对多种癌细胞系，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、白血病等，均表现出增殖抑制和诱导凋亡的作用。其抗癌机制涉及多个方面：

首先，青蒿烯通过激活Nrf2信号通路，调节癌细胞的氧化还原状态。由于癌细胞通常处于较高的氧化应激水平，Nrf2的适度激活可诱导适应性保护反应，但过度激活或持续激活可能干扰癌细胞的生存信号，导致细胞死亡。

其次，青蒿烯的过氧桥键在癌细胞内可被高浓度的铁离子催化裂解，产生自由基，直接损伤DNA和蛋白质，诱导癌细胞凋亡。癌细胞通常对铁的需求较高（铁成瘾性），这为青蒿烯的选择性抗癌作用提供了基础。

此外，青蒿烯还可通过抑制NF-κB、STAT3等促癌信号通路，下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Survivin）的表达，上调促凋亡蛋白（如Bax、Bak）的表达，发挥抗癌作用。α,β-不饱和羰基结构使其能够与某些信号蛋白的半胱氨酸残基发生共价结合，调节其活性。

其他药理活性

除上述活性外，青蒿烯还表现出抗炎、抗病毒、抗纤维化等药理作用。在抗炎方面，青蒿烯可通过抑制炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生和NF-κB的活化，减轻炎症反应。在抗病毒方面，初步研究表明青蒿烯对某些病毒（如流感病毒、乙型肝炎病毒）具有抑制作用。在抗纤维化方面，青蒿烯可通过抑制TGF-β/Smad信号通路，减轻肝纤维化和肺纤维化。

作用机制与分子靶点

Nrf2信号通路的激活机制

青蒿烯作为Nrf2激活剂的作用机制是其研究热点。在正常生理条件下，Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合，被Cullin3/Rbx1 E3泛素连接酶复合物泛素化，进而被蛋白酶体降解，维持较低的蛋白水平。当细胞受到氧化应激或亲电试剂刺激时，Keap1的关键半胱氨酸残基（如Cys151、Cys273、Cys288）被修饰，导致Keap1构象变化，Nrf2从Keap1上解离，避免被泛素化降解，从而在细胞核内积累，与小Maf蛋白形成异二聚体，结合到抗氧化反应元件（ARE）上，启动下游基因的转录。

青蒿烯激活Nrf2的独特之处在于，它通过降低Nrf2的泛素化水平来增加其稳定性，而非直接修饰Keap1。研究表明，青蒿烯可能通过抑制Cullin3/Rbx1 E3泛素连接酶的活性，或通过干扰Nrf2与Keap1的相互作用，减少Nrf2的泛素化。此外，青蒿烯的α,β-不饱和羰基结构可能直接与Keap1的半胱氨酸残基发生迈克尔加成反应，类似于其他亲电性Nrf2激活剂（如萝卜硫素、姜黄素）的作用方式。然而，具体的分子细节仍需进一步研究阐明。

抗疟作用的多靶点机制

青蒿烯的抗疟作用涉及多个分子靶点。过氧桥键在疟原虫食物泡内被血红素铁还原裂解，产生碳自由基，这些自由基可烷基化疟原虫的多种蛋白，包括：

• PfCRT：氯喹耐药转运蛋白，其突变是疟原虫对氯喹耐药的主要原因。青蒿烯可能通过烷基化PfCRT，逆转耐药性。
• PfMDR1：多药耐药蛋白1，参与药物外排。青蒿烯可能抑制PfMDR1的功能，增加药物在疟原虫内的积累。
• PfDHFR：二氢叶酸还原酶，是叶酸代谢的关键酶。青蒿烯可能抑制PfDHFR的活性，干扰疟原虫的核酸合成。
• PfK13：Kelch蛋白13，与青蒿素耐药密切相关。青蒿烯可能通过烷基化PfK13，影响其功能。
• PfATP6：钙ATP酶，参与钙离子稳态调节。青蒿烯可能抑制PfATP6的活性，导致疟原虫钙离子失衡。
• PfCYTBC：细胞色素b-c1复合物，参与线粒体呼吸链。青蒿烯可能干扰疟原虫的线粒体功能。
• PfPK：蛋白激酶，参与信号转导。青蒿烯可能抑制PfPK的活性，影响疟原虫的增殖。
• PfCYT和PfCYTb：细胞色素相关蛋白，参与电子传递。青蒿烯可能干扰疟原虫的能量代谢。
• PfATG8：自噬相关蛋白8，参与自噬过程。青蒿烯可能影响疟原虫的自噬，导致其死亡。

这种多靶点作用机制使得青蒿烯对耐药疟原虫株仍然有效，且不易产生耐药性。

抗癌作用的多通路调控

青蒿烯的抗癌作用涉及多个信号通路的调控。除Nrf2信号通路外，还包括：

• NF-κB信号通路：青蒿烯可抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性，下调其靶基因（如Bcl-2、Survivin、Cyclin D1）的表达。
• STAT3信号通路：青蒿烯可抑制JAK激酶的活性，阻止STAT3的磷酸化和二聚化，从而抑制STAT3的转录活性，下调其靶基因（如Mcl-1、VEGF、MMP-9）的表达。
• PI3K/Akt/mTOR信号通路：青蒿烯可抑制PI3K的活性，降低Akt的磷酸化水平，从而抑制mTOR的活性，诱导癌细胞自噬和凋亡。
• MAPK信号通路：青蒿烯可激活p38 MAPK和JNK，抑制ERK，从而诱导癌细胞凋亡。

此外，青蒿烯还可通过诱导内质网应激、线粒体功能障碍、DNA损伤等途径发挥抗癌作用。这些多通路调控机制使青蒿烯具有广谱抗癌活性，且不易产生耐药性。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

青蒿烯的成药性参数显示其具有较好的药物开发潜力。分子量280.3200 Da符合“五规则”（<500 Da），有利于口服吸收。LogP为2.0903，处于最佳亲脂性范围（1-3），有利于跨膜转运。TPSA为53.9900 Ų，低于140 Ų，表明其具有良好的口服生物利用度潜力。水溶性为0.0860 mg/mL，属于低水溶性化合物，可能需要制剂技术（如纳米制剂、脂质体、环糊精包合物等）来改善其溶解度和溶出速率。

青蒿烯具有高血脑屏障穿透能力，这使其在中枢神经系统疾病的治疗中具有优势，但也可能增加中枢神经系统毒性的风险。hERG抑制试验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.9，提示其遗传毒性风险较低。这些安全性数据为青蒿烯的进一步开发提供了有利条件。

药代动力学特征

目前关于青蒿烯药代动力学的研究相对有限，但基于其结构类似物青蒿素的药代动力学特征，可以推测青蒿烯可能具有以下特点：

• 吸收：青蒿烯口服吸收可能较快，但受其低水溶性的限制，绝对生物利用度可能较低。食物可能影响其吸收，特别是高脂食物可能增加其溶解度。
• 分布：青蒿烯具有较高的亲脂性，分布容积可能较大，可广泛分布于全身组织，包括脑组织。血浆蛋白结合率可能较高。
• 代谢：青蒿烯主要经肝脏代谢，可能涉及细胞色素P450酶系（如CYP2B6、CYP3A4）的氧化代谢，以及过氧桥键的还原裂解。α,β-不饱和羰基结构可能被谷胱甘肽结合或还原代谢。
• 排泄：青蒿烯及其代谢物主要经胆汁和粪便排泄，少量经尿液排泄。半衰期可能较短，需要多次给药以维持有效血药浓度。

制剂开发策略

针对青蒿烯的低水溶性和可能的低生物利用度问题，可采取以下制剂策略：

• 纳米制剂：利用纳米技术制备青蒿烯纳米粒、纳米乳或脂质纳米粒，可显著提高其溶解度和溶出速率，改善口服生物利用度。
• 脂质体：将青蒿烯包裹于脂质体中，可提高其稳定性，延长循环时间，实现靶向递送。
• 环糊精包合物：利用β-环糊精或其衍生物包合青蒿烯，可提高其水溶性和稳定性。
• 固体分散体：将青蒿烯分散于水溶性聚合物（如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素）中，可提高其溶出速率。
• 前药设计：通过化学修饰，将青蒿烯转化为水溶性前药，在体内转化为活性形式。

临床应用前景与展望

抗疟疾应用

青蒿烯作为青蒿素的天然衍生物，在抗疟疾领域具有重要的应用前景。其对耐药疟原虫株的有效性，使其成为应对青蒿素耐药性的潜在候选药物。未来可考虑将青蒿烯开发为单一药物或与其他抗疟药物（如咯萘啶、本芴醇）联合使用，以提高疗效、延缓耐药性的产生。

然而，青蒿烯在植物中的含量较低，大规模生产面临挑战。化学合成和生物合成途径的优化将是其临床转化的关键。此外，需要开展系统的临床前和临床研究，评估其安全性、药代动力学特征和疗效。

抗氧化与抗炎应用

青蒿烯作为Nrf2激活剂，在氧化应激相关疾病中具有广阔的应用前景。例如，在肝损伤、肾损伤、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、心血管疾病（如动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤）等疾病中，青蒿烯可能通过激活Nrf2信号通路，减轻氧化损伤和炎症反应，发挥保护作用。

值得注意的是，Nrf2的过度激活也可能产生不良效应，如促进肿瘤生长、干扰正常细胞功能等。因此，青蒿烯的剂量和给药方案需要精确控制，以实现最佳的治疗效果。

抗癌应用

青蒿烯的抗癌活性使其成为癌症治疗的潜在候选药物。其多靶点作用机制和相对较低的毒性，使其在联合化疗中具有优势。未来可考虑将青蒿烯与常规化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）或靶向药物联合使用，以提高疗效、降低毒副作用。

此外，青蒿烯的高血脑屏障穿透能力使其在脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）的治疗中具有独特优势。纳米制剂技术可进一步提高其脑靶向性，实现精准治疗。

挑战与展望

尽管青蒿烯具有多方面的药理活性和良好的成药性，但其临床转化仍面临诸多挑战：

1. 来源问题：青蒿烯在植物中的含量较低，化学合成和生物合成途径尚不成熟，大规模生产面临困难。
2. 药代动力学问题：低水溶性和可能的低生物利用度限制了其口服给药，需要开发合适的制剂技术。
3. 安全性问题：尽管初步安全性数据良好，但长期毒性、生殖毒性、致癌性等尚未系统评估。
4. 作用机制问题：青蒿烯的多靶点作用机制使其药理作用复杂，需要进一步阐明其关键靶点和信号通路。
5. 临床研究问题：目前青蒿烯的临床研究尚处于早期阶段，缺乏系统的临床试验数据。

未来，随着合成生物学、纳米技术、药物化学等领域的进步，青蒿烯的规模化生产和制剂开发有望取得突破。同时，深入的作用机制研究和系统的临床前评价将为其临床转化奠定基础。青蒿烯作为一种具有独特结构和多靶点活性的天然产物，有望在抗疟疾、抗氧化、抗炎和抗癌等领域发挥重要作用。

结语

青蒿烯作为青蒿素的天然衍生物，不仅保留了青蒿素类化合物的抗疟活性，还展现出更为广泛的药理作用，特别是作为Nrf2激活剂的抗氧化和抗癌活性。其独特的化学结构——过氧桥键和α,β-不饱和羰基——赋予了它多靶点作用机制，使其在抗疟疾、抗氧化、抗炎和抗癌等领域具有重要的研究价值和应用前景。

从化学结构来看，青蒿烯的分子量适中、亲脂性良好、血脑屏障穿透能力高、心脏毒性和遗传毒性风险低，这些成药性参数为其药物开发提供了有利条件。然而，低水溶性和可能的低生物利用度是需要克服的关键问题。植物来源的限制和规模化生产的挑战也是其临床转化的重要障碍。

在药理活性方面，青蒿烯通过激活Nrf2信号通路、抑制NF-κB和STAT3等促癌信号通路、干扰疟原虫的多分子靶点等机制，发挥抗疟、抗氧化、抗炎和抗癌作用。这些多靶点作用机制使其具有广谱活性和较低的耐药性风险。

展望未来，青蒿烯的研究应聚焦于以下几个方面：一是优化提取、合成和生物合成方法，解决来源问题；二是开发纳米制剂、脂质体等新型制剂，改善药代动力学特征；三是开展系统的临床前安全性评价和药效学研究；四是推进临床试验，验证其安全性和有效性。相信随着研究的深入，青蒿烯有望成为一种具有重要临床应用价值的天然药物先导化合物，为人类健康事业做出贡献。