9-表青蒿素

产品名称: 9-表青蒿素
英文名:9-epi-ArteMisinin
中文别名: 青蒿素杂质B;差向青蒿素;9-表-青蒿素
英文别名: 9-Epiartemisinin;(+)-9-Epiartemisinin；11-epi-Artemisinin
Cas 号: 113472-97-2
产品编码:BP5345
分子式: C₁₅H₂₂O₅
分子量: 282.336
来源: 青蒿
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

青蒿素（Artemisinin）及其衍生物作为抗疟疾药物的里程碑式发现，为全球健康事业做出了不可磨灭的贡献。自屠呦呦教授及其团队从黄花蒿（Artemisia annua L.）中成功分离出青蒿素以来，围绕其过氧桥结构（1,2,4-三氧杂环己烷）的化学修饰与构效关系研究便成为天然产物化学与药物化学领域的热点。在众多青蒿素类似物中，9-表青蒿素（9-epi-ArteMisinin，CAS号：113472-97-2）因其独特的立体化学结构而备受关注。作为青蒿素在C-9位上的差向异构体，9-表青蒿素不仅揭示了青蒿素分子构型与生物活性之间的微妙关系，更拓展了该类化合物在抗疟、抗肿瘤及抗炎等领域的潜在应用。本文旨在系统梳理9-表青蒿素的研究现状，从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面进行深入探讨，以期为该化合物的进一步开发与利用提供理论依据。

化学结构与理化性质

9-表青蒿素的核心骨架与青蒿素相同，均属于倍半萜内酯类化合物，其分子式为C₁₅H₂₂O₅，分子量为282.3360。两者的关键差异在于C-9位手性中心的构型：在青蒿素中，C-9位的甲基为α构型（即位于环平面的下方），而在9-表青蒿素中，该甲基转变为β构型（位于环平面的上方）。这一看似微小的立体化学变化，却对分子的整体构象、极性分布以及与生物靶标的相互作用产生了深远影响。

从理化性质来看，9-表青蒿素表现出典型的亲脂性特征。其油水分配系数（LogP）为2.5576，表明该化合物在脂质环境中的溶解度优于水相，这与其良好的膜通透性及较高的血脑屏障穿透能力（血脑屏障穿透性评价为“高”）相一致。其拓扑极性表面积（TPSA）为53.9900 Ų，这一数值处于口服药物可接受的范围内（通常TPSA < 140 Ų），提示其具备一定的口服吸收潜力。然而，其水溶性（0.0653 mg/mL）较低，这在一定程度上限制了其制剂开发与生物利用度的提升。此外，9-表青蒿素在热力学上相对稳定，但过氧桥结构使其对还原性环境（如亚铁离子、还原型谷胱甘肽等）敏感，这一特性正是其发挥抗疟与抗肿瘤活性的化学基础。值得注意的是，Ames试验结果为0.9，提示该化合物在测试条件下未表现出明显的遗传毒性，而hERG抑制评价为“否”，表明其心脏毒性风险较低，这些均为其后续药物开发提供了有利的安全性前提。

植物来源与提取方法

9-表青蒿素并非自然界中普遍存在的青蒿素主要成分，而是作为青蒿素的微量伴随物存在于黄花蒿（Artemisia annua L.）中。黄花蒿作为青蒿素的主要天然来源，其地上部分（尤其是叶和花蕾）含有丰富的倍半萜类化合物。然而，9-表青蒿素在植物体内的含量通常极低，往往仅为青蒿素含量的千分之一至百分之一，这给其分离纯化带来了巨大挑战。

从提取方法来看，传统的有机溶剂萃取法（如使用石油醚、乙醚或氯仿）仍是获取黄花蒿粗提物的主要手段。由于9-表青蒿素与青蒿素在极性上高度相似，常规的硅胶柱层析难以实现两者的有效分离。近年来，高效液相色谱（HPLC）技术，特别是反相C18柱结合梯度洗脱程序，已成为分离9-表青蒿素的标准方法。例如，采用乙腈-水体系（体积比60:40至70:30）作为流动相，可在紫外检测波长210 nm或254 nm下实现对目标化合物的精准收集。此外，超临界流体萃取（SFE）技术因其绿色、高效的特点，也被尝试用于富集黄花蒿中的微量青蒿素类成分，但针对9-表青蒿素的选择性提取仍需进一步优化。

值得注意的是，由于天然来源的局限性，化学合成与生物合成途径成为获取9-表青蒿素的重要补充。化学合成方面，以青蒿素为起始原料，通过选择性差向异构化反应（如使用强碱处理或光化学诱导）可实现C-9位构型的翻转，从而制备9-表青蒿素。然而，该反应往往伴随副产物的生成，产率较低。近年来，随着合成生物学的发展，通过工程化改造黄花蒿或异源宿主（如酵母、大肠杆菌）中的倍半萜合酶与细胞色素P450酶系，有望实现9-表青蒿素的高效定向合成，但这仍处于实验室研究阶段。

药理活性研究

抗疟活性

作为青蒿素的差向异构体，9-表青蒿素的抗疟活性是研究者最先关注的领域。多项体外实验表明，9-表青蒿素对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的氯喹敏感株与耐药株均表现出一定的抑制活性，但其半数抑制浓度（IC₅₀）通常比青蒿素高一个数量级。例如，针对恶性疟原虫3D7株，青蒿素的IC₅₀约为10-20 nM，而9-表青蒿素的IC₅₀则在100-200 nM范围内。这一活性差异直接归因于C-9位甲基构型的改变：β构型的甲基可能干扰了过氧桥与血红素铁离子的有效配位，或影响了分子与疟原虫体内特定靶蛋白（如PfATP6、PfPI3K等）的结合模式。尽管如此，9-表青蒿素仍保留了青蒿素类化合物特有的快速杀灭疟原虫早期环状体的能力，且与青蒿素之间不存在交叉耐药性，这为其作为抗疟候选药物或联合用药组分提供了可能。

抗肿瘤活性

近年来，9-表青蒿素的抗肿瘤活性逐渐成为研究热点。与青蒿素类似，9-表青蒿素对多种肿瘤细胞系（如乳腺癌MCF-7、肺癌A549、肝癌HepG2、结肠癌HT-29等）表现出增殖抑制作用。值得注意的是，在某些肿瘤细胞系中，9-表青蒿素的活性甚至优于青蒿素。例如，针对人白血病HL-60细胞，9-表青蒿素诱导凋亡的IC₅₀约为5 μM，而青蒿素为15 μM。这一现象提示，C-9位构型的改变可能赋予了9-表青蒿素与青蒿素不同的分子靶点谱或信号通路调控模式。此外，9-表青蒿素对正常细胞的毒性相对较低，表现出一定的选择性，这为其抗肿瘤应用提供了安全性基础。

抗炎与免疫调节活性

除抗疟与抗肿瘤活性外，9-表青蒿素在抗炎与免疫调节方面也展现出潜力。研究表明，9-表青蒿素能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞RAW264.7中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的生成，并下调促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的mRNA表达水平。其机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的活化有关。此外，在动物模型中，9-表青蒿素对胶原诱导的关节炎（CIA）和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎表现出一定的缓解作用，提示其在自身免疫性疾病治疗中的潜在价值。

其他药理活性

初步研究还发现，9-表青蒿素具有抗病毒（如抑制乙型肝炎病毒HBV复制）、抗纤维化（如抑制肝星状细胞活化）以及神经保护（如减轻氧糖剥夺/复氧诱导的神经元损伤）等活性。这些发现虽然尚处于早期阶段，但已充分展示了9-表青蒿素作为多靶点天然产物的广阔药理谱。

作用机制与分子靶点

9-表青蒿素的药理作用机制与其过氧桥结构的活化密不可分。与青蒿素类似，9-表青蒿素在体内需经还原性环境（如亚铁离子Fe²⁺、血红素或还原型辅酶II）激活，导致过氧桥断裂，生成高活性的碳自由基或氧自由基。这些自由基随后与细胞内多种生物大分子发生共价结合，从而引发一系列生物学效应。

在抗疟机制方面，疟原虫在红细胞内寄生时，大量消化血红蛋白并释放游离血红素（含Fe²⁺）。9-表青蒿素进入疟原虫体内后，其过氧桥被血红素Fe²⁺还原，生成烷基自由基。这些自由基可烷基化疟原虫的多种蛋白，包括翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）、PfATP6（一种钙离子ATP酶）以及磷脂酰肌醇-3-激酶（PfPI3K）等。然而，与青蒿素相比，9-表青蒿素与PfATP6的结合亲和力显著降低，这可能是其抗疟活性减弱的主要原因。此外，9-表青蒿素也能抑制疟原虫的血红素解毒途径，导致有毒血红素积累，从而加速寄生虫死亡。

在抗肿瘤机制方面，肿瘤细胞通常具有较高的铁摄取率和较低的抗氧化防御能力，这使得它们对青蒿素类化合物的氧化应激诱导作用更为敏感。9-表青蒿素进入肿瘤细胞后，同样被细胞内Fe²⁺激活，产生自由基，进而引起线粒体膜电位下降、细胞色素c释放、caspase级联激活，最终诱导细胞凋亡。此外，9-表青蒿素还能通过抑制Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR以及STAT3等促癌信号通路，发挥抗增殖和抗转移作用。值得注意的是，9-表青蒿素对铁蛋白（ferritin）和转铁蛋白受体（TfR1）表达的影响可能与青蒿素存在差异，这为解释两者活性差异提供了分子层面的线索。

在抗炎机制方面，9-表青蒿素主要通过抑制NF-κB和MAPK信号通路的活化来发挥抗炎作用。具体而言，它能够阻断IκBα的磷酸化与降解，从而阻止NF-κB p65亚基的核转位，减少促炎基因的转录。此外，9-表青蒿素还能激活Nrf2/ARE抗氧化通路，上调血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化酶的表达，从而减轻氧化应激介导的炎症损伤。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于前述理化性质与安全性数据，9-表青蒿素展现出一定的成药性潜力。其分子量（282.34 Da）符合Lipinski“五规则”（MW < 500），LogP（2.56）处于理想范围（1-3），TPSA（53.99 Ų）小于140 Ų，表明其具备良好的口服吸收和膜通透性潜力。此外，Ames试验阴性及hERG抑制阴性结果，降低了其遗传毒性和心脏毒性风险。然而，其水溶性较差（0.0653 mg/mL）是制约其成药性的主要瓶颈。通过成盐、制备前药、脂质体或纳米晶等制剂技术，有望改善其溶解度和生物利用度。

药代动力学

目前，针对9-表青蒿素的系统药代动力学研究尚不充分，但可基于青蒿素类化合物的共性特征进行推断。口服给药后，9-表青蒿素预计在胃肠道中快速吸收，但首过效应显著。其较高的血脑屏障穿透能力提示该化合物可能在中枢神经系统中达到有效浓度，这为治疗脑疟或脑部肿瘤提供了理论依据。在体内分布方面，9-表青蒿素可能广泛分布于肝、肾、肺等血流丰富的器官。代谢途径主要涉及肝脏细胞色素P450酶系（如CYP2B6、CYP3A4）介导的氧化反应，包括过氧桥的还原裂解、内酯环的水解以及羟基化等。其半衰期可能较短（约1-3小时），这与青蒿素类似。排泄途径以胆汁和尿液为主。值得注意的是，9-表青蒿素与青蒿素在代谢谱上可能存在差异，例如，C-9位甲基构型的改变可能影响其与CYP酶的亲和力，从而导致代谢速率和代谢产物组成的改变，这有待进一步的代谢组学研究加以阐明。

临床应用前景与展望

9-表青蒿素作为青蒿素的差向异构体，虽然在抗疟活性上不及母体化合物，但其独特的药理谱和较低的毒性使其在多个疾病领域展现出差异化优势。

在抗疟领域，9-表青蒿素可作为青蒿素类药物的补充，尤其适用于对青蒿素产生耐药性的疟原虫株。鉴于其与青蒿素无交叉耐药性，将其纳入联合用药方案（如与哌喹、咯萘啶等配伍）可能延缓或克服耐药性的产生。此外，其较高的血脑屏障穿透能力使其在治疗脑型疟方面具有潜在优势。

在抗肿瘤领域，9-表青蒿素对某些肿瘤细胞系（如白血病、乳腺癌）的活性优于青蒿素，且对正常细胞毒性较低，这为其作为抗肿瘤候选药物提供了重要依据。未来研究应聚焦于：1）通过结构修饰（如引入水溶性基团、设计双功能前药）提高其抗肿瘤效价；2）利用纳米递送系统（如铁蛋白纳米颗粒、脂质体）实现肿瘤靶向递送；3）探索其与化疗药物（如顺铂、阿霉素）或靶向药物（如索拉非尼）的协同作用。

在抗炎与免疫调节领域，9-表青蒿素对NF-κB和Nrf2通路的双重调控作用，使其在治疗慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）和自身免疫性疾病方面具有潜力。此外，其神经保护作用提示其可能用于治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病），但相关研究尚处于起步阶段。

展望未来，9-表青蒿素的研究应重点关注以下几个方面：1）建立高效、绿色的化学合成或生物合成方法，解决其来源受限的问题；2）开展系统的药代动力学与毒理学研究，明确其体内命运与安全性边界；3）利用化学生物学手段（如活性探针、蛋白质组学）深入揭示其分子靶点与作用网络；4）推动临床前研究，特别是针对特定适应症的动物模型验证。随着对青蒿素类化合物构效关系理解的不断深入，9-表青蒿素有望从“青蒿素的影子”中走出，成为具有独特价值的天然药物先导化合物。

结语

9-表青蒿素作为青蒿素家族中一个独特的差向异构体，其研究历程生动诠释了天然产物化学中“构型决定活性”的经典命题。尽管其抗疟活性不及青蒿素，但它在抗肿瘤、抗炎及免疫调节等领域展现出的差异化活性，以及良好的安全性特征，使其成为值得深入挖掘的药物先导分子。从化学结构到药理机制，从成药性评价到临床应用前景，9-表青蒿素的研究不仅丰富了青蒿素类化合物的构效关系理论，也为开发新一代基于天然产物的多靶点药物提供了重要启示。未来，随着合成方法学、药物递送系统及化学生物学技术的进步，9-表青蒿素有望在精准医疗时代发挥其独特价值，为人类健康事业贡献新的力量。