产品名称: 异乌药内酯
英文名: Isolinderalactone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 957-66-4
产品编码:BP4965
分子式: C15H16O3
分子量: 244.29
来源:
化合物类型: 倍半萜类(Sesquiterpenoids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
异乌药内酯的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
39.44
2.81
2.81
0.07
6.19
24.79
高
77.00
4.68
否
否
否
否
有
有
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是
是
是
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可替代的角色。从古老的植物药到现代靶向药物，自然界中蕴含的化学多样性为创新药物的研发提供了无尽的灵感。在众多具有生物活性的天然产物中，倍半萜类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。异乌药内酯（Isolinderalactone，CAS号：957-66-4）作为一种源自传统药用植物乌药（Lindera aggregata）的倍半萜内酯类化合物，近年来逐渐进入研究者的视野，展现出多方面的药理潜力。
异乌药内酯最初是从樟科植物乌药的根中分离鉴定而来。乌药在中国传统医学中应用历史悠久，常用于治疗胸腹胀痛、气逆喘急、膀胱虚冷等症。现代药理学研究揭示了乌药提取物具有抗炎、镇痛、抗菌及抗肿瘤等多种活性，而异乌药内酯被认为是其重要的活性成分之一。随着研究的深入，异乌药内酯的抗癌、抗炎和神经保护作用被逐步揭示，其作用机制涉及对血管内皮生长因子（VEGF）及其受体VEGFR2信号通路的抑制，以及对多种肿瘤细胞系，如U-87胶质母细胞瘤（GBM）细胞和结直肠癌（CRC）细胞的增殖抑制和凋亡诱导。此外，异乌药内酯在炎症模型中展现出对NF-κB和Nrf2信号通路的双重调控作用，并在阿尔茨海默病（AD）动物模型中显示出改善认知功能的效果。这些发现表明，异乌药内酯是一个具有多靶点、多途径作用特征的先导化合物，在肿瘤、神经退行性疾病及炎症性疾病等领域均具有潜在的研究与开发价值。本文旨在系统综述异乌药内酯的化学性质、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物的后续研究与开发提供全面的参考。
异乌药内酯属于倍半萜内酯类化合物，其化学结构具有典型的倍半萜骨架，并含有一个γ-内酯环。根据其来源和结构特征，它被归类为愈创木烷型（gualane-type）倍半萜内酯。其分子式为C₁₅H₁₆O₃，分子量为244.2900。从结构上看，异乌药内酯的核心是一个由15个碳原子构成的三环体系，其中包含一个五元内酯环，该内酯环是其发挥多种生物活性的关键药效团。该化合物的精确结构已通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）等波谱学手段得到确证。
在理化性质方面，异乌药内酯表现出一定的亲脂性。其计算得到的脂水分配系数（LogP）为2.8100，表明该化合物在脂溶性环境中具有较好的溶解性，这有利于其穿透生物膜，包括细胞膜和血脑屏障。事实上，其血脑屏障穿透能力被评估为“高”，这一特性对于其在中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）中的应用至关重要。其拓扑极性表面积（TPSA）为39.4400 Ų，该值较低，进一步支持了其良好的膜通透性和口服吸收潜力。然而，其水溶性相对较差，计算水溶性值为0.0691 mg/mL，这可能会限制其体内给药途径和生物利用度。值得注意的是，hERG抑制风险评估为“否”，表明其在心脏毒性方面的潜在风险较低。Ames试验结果为0.0，提示该化合物在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，初步安全性较好。这些理化性质和早期安全性数据为异乌药内酯作为候选药物或先导化合物的进一步开发提供了有利的基础，但水溶性差的问题可能需要通过制剂学手段（如纳米粒、脂质体或前药设计）加以改善。
异乌药内酯主要来源于樟科（Lauraceae）山胡椒属（Lindera）植物，其中最主要的来源是乌药（Lindera aggregata (Sims) Kosterm.，亦称Lindera strychnifolia）。乌药主要分布于中国长江流域及南部各省，如浙江、安徽、江西、福建等地，其干燥块根是传统中药“乌药”的正品来源。此外，同属植物如Lindera obtusiloba、Lindera benzoin等也可能含有该成分，但含量通常较低。
乌药中的化学成分复杂，包括挥发油、生物碱、倍半萜内酯、黄酮类等。异乌药内酯作为其中的一种主要倍半萜内酯，其提取和分离通常遵循天然产物化学的经典流程。传统的提取方法多采用有机溶剂浸泡或回流提取。鉴于异乌药内酯的脂溶性特征，常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇或它们的混合溶剂。例如，将干燥的乌药根粉碎后，用95%乙醇或甲醇在室温或加热条件下进行多次浸提或渗漉提取。提取液经减压浓缩后得到总浸膏。
从总浸膏中分离纯化异乌药内酯，通常需要结合多种色谱技术。首先，总浸膏可进行溶剂分配，例如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，异乌药内酯因其中等极性，主要富集在乙酸乙酯萃取部位。随后，该部位可通过硅胶柱色谱进行初步分离，使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统。进一步的精制可采用Sephadex LH-20凝胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS）以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）。在分离过程中，常通过薄层色谱（TLC）结合紫外检测或特定显色剂（如香草醛-硫酸）进行跟踪监测。最终得到的异乌药内酯单体可通过波谱学方法（NMR、MS）进行结构鉴定，并通过高效液相色谱（HPLC）分析其纯度，通常要求纯度达到98%以上用于后续的药理研究。
近年来，为了更高效、环保地提取乌药中的活性成分，一些现代提取技术也开始得到应用，如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取等。这些技术可以缩短提取时间、提高提取率，并减少有机溶剂的使用。然而，在实验室研究和工业生产中，传统的乙醇回流提取结合现代色谱分离技术仍是获取高纯度异乌药内酯的主要手段。
异乌药内酯的抗肿瘤活性是其最受关注的研究方向之一。现有研究表明，该化合物对多种类型的肿瘤细胞均表现出显著的增殖抑制和促凋亡作用。
1. 对胶质母细胞瘤（GBM）的作用： 胶质母细胞瘤是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，治疗手段有限，预后极差。研究发现，异乌药内酯能够显著降低U-87 GBM细胞的存活率，并诱导其凋亡。其机制可能与抑制VEGF的表达和VEGFR2的酪氨酸磷酸化有关。VEGF/VEGFR2信号通路是肿瘤血管生成的关键驱动因素，异乌药内酯通过阻断该通路，不仅可以直接抑制肿瘤细胞生长，还可能通过抑制肿瘤新生血管的形成来间接发挥抗癌作用，这对于高度血管化的GBM尤为重要。
2. 对结直肠癌（CRC）的作用： 结直肠癌是全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤。异乌药内酯对多种CRC细胞系（如HCT116、HT-29等）也显示出强大的细胞毒性。其作用机制涉及多个层面：首先，它能够诱导CRC细胞发生G2/M期细胞周期停滞，从而阻止细胞分裂增殖。其次，异乌药内酯能显著增加细胞内活性氧（ROS）的水平，过量的ROS会破坏线粒体膜电位，触发内源性凋亡通路。此外，该化合物还能激活pJNK和p38 MAPK信号通路，这两条通路通常与应激反应和细胞凋亡密切相关。综合来看，异乌药内酯通过诱导ROS爆发、激活MAPK通路和阻滞细胞周期，多管齐下地诱导CRC细胞凋亡。
炎症是许多疾病（包括癌症、神经退行性疾病和自身免疫病）的共同病理基础。异乌药内酯在体外和体内模型中均展现出显著的抗炎活性。
在经典的RAW264.7巨噬细胞炎症模型中，异乌药内酯能够有效阻断脂多糖（LPS）诱导的炎症反应。其关键机制之一是抑制NF-κB信号通路的活化。NF-κB是调控多种炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）和趋化因子表达的核心转录因子。异乌药内酯通过阻止IκBα的磷酸化和降解，抑制NF-κB p65亚基的核转位，从而减少下游促炎介质的产生。与此同时，异乌药内酯还能激活Nrf2-HMOX1信号通路。Nrf2是细胞抗氧化防御系统的关键调控因子，其激活可诱导一系列抗氧化酶（如HMOX-1、NQO1）的表达，从而增强细胞抵抗氧化应激的能力。因此，异乌药内酯通过“抑制促炎通路（NF-κB）”和“激活抗氧化通路（Nrf2）”的双重机制，在炎症微环境中发挥协同保护作用。
鉴于其良好的血脑屏障穿透能力，异乌药内酯在神经系统疾病中的潜在应用也引起了研究者的兴趣。特别是其在阿尔茨海默病（AD）模型中的表现令人鼓舞。
在APP/PS1双转基因小鼠（一种经典的AD动物模型）中，长期给予异乌药内酯能够显著改善小鼠的认知功能障碍，这在Morris水迷宫等行为学测试中得到了验证。其神经保护机制可能与其抗炎和抗氧化活性密切相关。AD的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和氧化应激。异乌药内酯可能通过抑制Aβ诱导的小胶质细胞活化，减少神经炎症因子的释放，同时激活Nrf2通路来减轻氧化损伤，从而保护神经元，改善突触可塑性，最终缓解认知衰退。此外，其抗焦虑活性也可能对AD伴随的精神行为症状有所裨益。
除了上述主要活性，异乌药内酯还被报道具有抗焦虑作用。其抗焦虑效应可能与调节单胺类神经递质系统有关，相关靶点包括MAOA、SLC6A4（5-羟色胺转运体）、HTR2A（5-HT2A受体）、DRD2（多巴胺D2受体）、HTR1A（5-HT1A受体）以及GABA能系统（GABRA1, GABRB2, GABRG2）和BDNF等。这表明异乌药内酯可能通过多靶点、多通路的方式发挥中枢神经系统调节作用。
异乌药内酯的药理活性涉及其与多个分子靶点的相互作用，呈现出多靶点、多通路的作用特征。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：
1. 抑制VEGF/VEGFR2信号通路： 这是其抗肿瘤活性，特别是抗血管生成活性的关键。异乌药内酯能够直接抑制VEGF的表达，并阻断VEGFR2的酪氨酸磷酸化，从而抑制下游PI3K/Akt和MAPK/ERK等促存活和促增殖信号通路的激活，最终抑制肿瘤细胞生长和新生血管形成。
2. 诱导氧化应激与MAPK通路激活： 在肿瘤细胞中，异乌药内酯能够显著提升细胞内ROS水平。高水平的ROS不仅直接损伤DNA、蛋白质和脂质，还能作为第二信使激活应激相关的信号通路，如JNK和p38 MAPK。pJNK和p38的激活通常与线粒体功能障碍和caspase级联反应的启动有关，最终导致细胞凋亡。同时，ROS的积累也可能导致细胞周期检查点激酶的激活，从而诱导G2/M期细胞周期停滞。
3. 调控NF-κB与Nrf2信号通路： 在炎症和氧化应激条件下，异乌药内酯展现出对两条关键信号通路的双向调控作用。一方面，它通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性，减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）和粘附分子的表达。另一方面，它能够激活Nrf2，促进Nrf2与Keap1解离并转位入核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游抗氧化酶基因（如HMOX-1、NQO1、GCLC）的转录，增强细胞的抗氧化防御能力。这种“抑炎”与“促抗氧化”的协同作用是其在多种疾病模型中发挥保护作用的核心机制。
4. 调节神经递质系统： 基于其抗焦虑活性，异乌药内酯可能通过与中枢神经系统的多个受体和转运体相互作用来调节情绪。其作用靶点可能包括：抑制单胺氧化酶A（MAOA）活性，减少单胺类神经递质（如5-羟色胺、多巴胺）的降解；抑制5-羟色胺转运体（SLC6A4），增加突触间隙5-羟色胺浓度；以及调节5-HT2A、5-HT1A、多巴胺D2受体和GABA-A受体的功能。此外，上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达也可能是其发挥抗焦虑和神经保护作用的重要途径。
综上所述，异乌药内酯的作用机制网络复杂，其在不同疾病模型中的效应是上述多种机制综合作用的结果。这种多靶点特性使其在治疗复杂疾病（如癌症、神经退行性疾病）方面具有潜在优势，但也增加了其作用机制研究的复杂性。
成药性评价是天然产物能否从实验室研究走向临床应用的关键环节。根据现有数据，异乌药内酯展现出一些有利的成药性特征，但也面临一些挑战。
有利特征：
* 良好的膜通透性： 较低的分子量（244.29 Da）和适中的LogP值（2.81）符合Lipinski五规则，预示其具有良好的口服吸收和膜通透性。
* 高血脑屏障穿透性： 这对于开发中枢神经系统疾病（如AD、GBM）药物是巨大的优势。
* 低心脏毒性风险： hERG抑制风险为“否”，降低了引发QT间期延长等严重心律失常的风险。
* 无遗传毒性： Ames试验阴性，初步排除了其致突变性风险。
* 多靶点活性： 这种特性使其有可能通过影响疾病网络中的多个节点来发挥疗效，并可能降低单一靶点药物常见的耐药性问题。
挑战与不足：
* 水溶性差： 计算水溶性值仅为0.0691 mg/mL，属于难溶性化合物。低水溶性会严重影响药物的口服生物利用度，并给注射剂型的开发带来困难。这是该化合物成药性面临的最主要障碍。
* 药代动力学数据匮乏： 目前关于异乌药内酯在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的详细研究报道较少。例如，其口服生物利用度具体是多少？在体内的主要代谢途径是什么？代谢产物是否具有活性或毒性？半衰期和清除率如何？这些关键参数尚不明确，是制约其进一步开发的重要瓶颈。
* 代谢稳定性： 倍半萜内酯结构中的内酯环在体内可能被酯酶水解，导致代谢失活。其代谢稳定性有待实验验证。
未来方向：
为了提高异乌药内酯的成药性，未来的研究应重点关注以下几个方面：
1. 制剂学研究： 开发合适的药物递送系统，如脂质体、纳米粒、环糊精包合物或固体分散体，以显著提高其水溶性和口服生物利用度。
2. 前药设计： 通过对其结构中的羟基或羧基进行化学修饰，设计成前药，以改善其溶解性或代谢稳定性。
3. 系统的药代动力学研究： 开展全面的体内ADME研究，明确其代谢途径、药代动力学参数和组织分布特征。
4. 结构优化： 基于其作用机制和代谢位点，通过药物化学手段进行结构修饰，寻找活性更高、选择性更好、药代性质更优的衍生物。
异乌药内酯作为一种具有多效药理活性的天然倍半萜内酯，其临床应用前景广阔，尤其在以下几个领域值得深入探索：
1. 肿瘤治疗： 鉴于其对GBM和CRC的显著抑制作用，异乌药内酯有望成为治疗这些难治性肿瘤的候选药物或辅助治疗剂。特别是其抗血管生成活性，使其具有与现有抗VEGF药物（如贝伐珠单抗）联用的潜力，可能通过不同机制协同抑制肿瘤生长。此外，其对ROS和MAPK通路的调控，也可能使其与化疗药物或放疗联合，以增强疗效或克服耐药。
2. 神经退行性疾病： 异乌药内酯在AD模型中的认知改善作用，以及其良好的血脑屏障穿透能力，使其成为治疗AD及其他神经退行性疾病（如帕金森病）的极具潜力的先导化合物。其抗炎、抗氧化和神经营养作用正好针对AD的多重病理特征。未来需要更多研究验证其在其他AD模型（如3xTg-AD、5xFAD小鼠）中的效果，并探索其与Aβ疫苗或tau蛋白靶向药物联用的可能性。
3. 炎症性疾病： 其通过NF-κB/Nrf2双重通路发挥的抗炎作用，使其在治疗急性肺损伤、炎症性肠病、类风湿性关节炎等急慢性炎症性疾病方面具有应用潜力。特别是其在急性肺损伤模型中的效果，提示其可能成为一种新的治疗ARDS的药物候选。
4. 精神类疾病： 其抗焦虑活性，结合其对多种神经递质系统的调节作用，提示其可能被开发为一种新型的抗焦虑药物，尤其适用于伴有认知障碍或炎症背景的焦虑症患者。
展望：
尽管前景诱人，但异乌药内酯的临床转化仍面临诸多挑战。首要任务是解决其水溶性差和药代动力学不清的问题。其次，需要利用更复杂的疾病动物模型（如原位瘤模型、转基因AD模型）进行更深入的药效学评价，并系统评估其长期毒性。此外，基于其多靶点特性，利用系统生物学和网络药理学的方法，全面解析其作用网络，有助于更精准地定位其适应症，并预测可能的副作用。最后，通过药物化学手段进行结构优化，以期获得具有更高活性、更好选择性和更优药代性质的“me-better”或“best-in-class”分子，是推动该化合物走向临床的关键一步。
异乌药内酯作为源自传统中药乌药的一种倍半萜内酯，以其独特的化学结构和多效的药理活性，在天然产物药物研究领域展现出重要的价值。它通过抑制VEGF/VEGFR2信号通路、诱导ROS和MAPK激活、双向调控NF-κB/Nrf2通路以及调节神经递质系统等多种机制，在抗肿瘤、抗炎、神经保护和抗焦虑等多个方面显示出潜力。其良好的膜通透性、高血脑屏障穿透能力和初步的安全性评价为其进一步开发奠定了基础。然而，水溶性差和药代动力学数据的缺乏是其当前面临的主要瓶颈。未来的研究应聚焦于通过制剂学、前药设计和结构优化等手段克服这些障碍，并利用更先进的模型深入阐明其作用机制和体内命运。随着研究的不断深入，异乌药内酯有望从一个有前景的先导化合物，逐步发展成为治疗肿瘤、神经退行性疾病和炎症性疾病的新型药物候选分子，为人类健康事业做出贡献。
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