异鼠李素-7-O-葡萄糖苷

产品名称: 异鼠李素-7-O-葡萄糖苷
英文名: Isorhamnetin 7-O-glucoside
中文别名: 异鼠李素-7-O-β-D-葡萄糖苷
英文别名: Brassicin; Isorhamnetin 7-O-β-D-glucopyranoside; Isorhamnetin 7-glucoside
Cas 号: 6743-96-0
产品编码:BP4883
分子式: C₂₂H₂₂O₁₂
分子量: 478.406
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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异鼠李素-7-O-β-D-葡萄糖苷的核磁图谱

异鼠李素-7-O-β-D-葡萄糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗肿瘤、抗炎和抗氧化等领域展现出独特的优势。类黄酮化合物作为植物次生代谢产物的重要组成部分，因其广泛的生物活性和相对较低的毒性而备受关注。异鼠李素-7-O-葡萄糖苷（Isorhamnetin 7-O-glucoside，简称I7G）是一种典型的黄酮醇苷类化合物，其母核结构为异鼠李素（isorhamnetin，3'-甲氧基-3,4',5,7-四羟基黄酮），并在7位羟基上连接一分子葡萄糖基。该化合物最早从传统药食同源植物沙棘（Hippophae rhamnoides L.）中分离鉴定，随后在多种药用植物中也被发现。沙棘作为一种富含多种生物活性成分的植物，在民间医药中常用于治疗心血管疾病、消化系统疾病及皮肤损伤。近年来，随着对沙棘化学成分和药理活性的深入研究，I7G逐渐成为天然产物药理学领域的研究热点之一。特别是其通过直接抑制MEK1和PI3K信号通路来抑制皮肤癌的独特机制，为开发新型靶向抗癌药物提供了重要的先导化合物。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对异鼠李素-7-O-葡萄糖苷的研究进展进行系统综述。

化学结构与理化性质

异鼠李素-7-O-葡萄糖苷的化学结构属于黄酮醇苷类，其苷元为异鼠李素，属于3'-甲氧基化的槲皮素衍生物。具体而言，异鼠李素的母核结构为2-苯基色原酮，在C3、C5、C4'位各有一个羟基，C3'位有一个甲氧基。在I7G中，葡萄糖基通过β-糖苷键连接在母核的C7位羟基上，形成7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。该化合物的分子式为C₂₂H₂₂O₁₂，分子量为478.4060 Da。从结构特征来看，I7G具有典型的黄酮类化合物的多酚羟基结构，这赋予其较强的抗氧化活性和金属离子螯合能力。同时，C7位糖基化修饰增加了分子的水溶性，但也可能影响其与生物靶点的相互作用模式。

在理化性质方面，I7G的脂水分配系数（LogP）为0.1325，表明该化合物具有较低脂溶性，倾向于分布在水相环境中。其拓扑极性表面积（TPSA）高达199.5100 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，这与其分子中含有多个羟基和糖基结构密切相关。高TPSA值通常意味着较差的膜通透性，这在一定程度上限制了I7G的口服生物利用度。水溶性参数为1.6243 mg/mL，表明该化合物在水中具有一定的溶解能力，但并非极易溶。值得注意的是，I7G的血脑屏障穿透能力被评估为“低”，这与其高极性表面积和低脂溶性一致，提示该化合物在中枢神经系统疾病治疗中的应用可能受限。此外，hERG抑制预测结果为“否”，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验预测值为0.6，提示其遗传毒性风险处于中等水平，需要进一步实验验证。这些理化性质参数为后续的药物设计和剂型开发提供了重要的参考依据。

植物来源与提取方法

异鼠李素-7-O-葡萄糖苷最初从沙棘（Hippophae rhamnoides L.）中分离得到，沙棘是胡颓子科沙棘属的灌木或小乔木，广泛分布于欧亚大陆的温带地区。沙棘果实富含多种维生素、类黄酮、有机酸和脂肪酸，在传统医学中用于治疗咳嗽、消化系统疾病、皮肤损伤和心血管疾病。除了沙棘外，I7G也存在于其他多种植物中，包括银杏（Ginkgo biloba）、黄芩（Scutellaria baicalensis）、菊花（Chrysanthemum morifolium）、山茱萸（Cornus officinalis）以及某些蕨类植物和藻类中。不同植物来源中I7G的含量差异较大，沙棘果实和叶片中含量相对较高，是获取该化合物的主要天然来源。

在提取方法方面，I7G的提取通常采用溶剂提取法，以乙醇或甲醇作为提取溶剂，配合加热回流或超声波辅助提取以提高效率。由于I7G属于中等极性化合物，常用的提取溶剂为50%-80%的乙醇水溶液。超声波辅助提取法因其操作简便、提取效率高、时间短等优点，被广泛用于实验室规模的I7G提取。近年来，微波辅助提取和加压溶剂萃取等新技术也被应用于I7G的提取，进一步提高了提取效率和纯度。提取后的粗提物通常需要通过柱色谱法进行分离纯化，常用的固定相包括硅胶、聚酰胺、大孔吸附树脂和Sephadex LH-20等。其中，聚酰胺柱色谱对黄酮类化合物具有较好的选择性吸附能力，常用于I7G的初步分离。高效液相色谱（HPLC）和高速逆流色谱（HSCCC）则用于进一步的纯化和制备。值得注意的是，I7G在提取和纯化过程中对光和热较为敏感，因此操作过程中应尽量避光并控制温度，以防止化合物降解。

药理活性研究

近年来，针对异鼠李素-7-O-葡萄糖苷的药理活性研究取得了显著进展，其生物活性涵盖抗肿瘤、抗氧化、抗炎、心血管保护、神经保护等多个方面。

在抗肿瘤活性方面，I7G最引人注目的发现是其对皮肤癌的抑制作用。研究表明，I7G能够显著抑制人皮肤鳞状细胞癌（SCC）细胞系（如A431和HaCaT）的增殖，并诱导细胞凋亡。此外，I7G对黑色素瘤细胞也表现出一定的细胞毒性作用。在体内实验中，I7G能够抑制小鼠皮肤乳头状瘤的发生和发展，减少肿瘤体积和数量。除了皮肤癌，I7G对其他类型的癌症也显示出潜在的抑制作用。例如，有研究报道I7G能够抑制人乳腺癌细胞（MCF-7）的增殖，并诱导G2/M期细胞周期阻滞；对肝癌细胞（HepG2）和结肠癌细胞（HT-29）也表现出一定的抗增殖活性。这些结果表明I7G可能是一种广谱的抗肿瘤候选化合物。

在抗氧化活性方面，I7G作为黄酮醇苷类化合物，具有较强的自由基清除能力。其分子中的多个酚羟基能够提供氢原子，有效中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS）自由基。DPPH自由基清除实验和ABTS阳离子自由基清除实验均证实I7G具有显著的抗氧化活性，其活性与阳性对照维生素C相当或略优。此外，I7G还能增强细胞内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性，降低脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的水平。这些抗氧化特性可能与其抗炎和心血管保护作用密切相关。

在抗炎活性方面，I7G能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。此外，I7G还能抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。这些抗炎作用可能通过抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路实现。

在心血管保护方面，I7G能够抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰，减少泡沫细胞的形成，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。此外，I7G还能改善内皮功能，促进血管舒张，抑制血小板聚集，对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。在神经保护方面，I7G能够减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，抑制神经元凋亡，改善认知功能，提示其在阿尔茨海默病治疗中的潜在应用价值。

作用机制与分子靶点

异鼠李素-7-O-葡萄糖苷的药理活性与其对多个分子靶点的调控密切相关。其中，最受关注的是其通过直接抑制MEK1和PI3K来抑制皮肤癌的独特机制。

MEK1（丝裂原活化蛋白激酶激酶1）是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的关键激酶，该通路在细胞增殖、分化和存活中发挥重要作用。在多种癌症中，该通路常因RAS或BRAF突变而异常激活。研究表明，I7G能够直接与MEK1结合，抑制其激酶活性，从而阻断下游ERK的磷酸化。分子对接和动力学模拟研究显示，I7G的异鼠李素母核能够嵌入MEK1的ATP结合口袋，与关键氨基酸残基形成氢键和疏水相互作用，而7位葡萄糖基则增强了与蛋白的结合稳定性。这种直接抑制MEK1的机制与已上市的MEK抑制剂（如曲美替尼）类似，但I7G的化学结构与之不同，可能具有不同的选择性和安全性特征。

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是PI3K-AKT-mTOR信号通路的核心激酶，该通路在细胞生长、代谢和存活中发挥关键作用。PI3K的异常激活在多种癌症中常见。研究发现，I7G同样能够直接与PI3K结合，抑制其激酶活性，进而降低AKT的磷酸化水平。与MEK1类似，I7G通过占据PI3K的ATP结合位点发挥抑制作用。值得注意的是，I7G同时抑制MEK1和PI3K两个关键激酶，这意味着它能够同时阻断RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR两条重要的促癌信号通路。这种双靶点抑制策略在理论上能够更有效地抑制肿瘤生长，并可能降低单一靶点抑制导致的耐药性风险。

除了MEK1和PI3K外，I7G还与其他多个分子靶点相互作用。例如，I7G能够抑制NF-κB的活化，减少促炎因子的转录；能够激活Nrf2/ARE通路，增强抗氧化酶的表达；能够抑制COX-2和iNOS的活性，减少炎症介质的产生；还能够调节凋亡相关蛋白（如Bax、Bcl-2、caspase-3）的表达，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，I7G对某些蛋白酪氨酸激酶（如EGFR、VEGFR）也表现出一定的抑制活性，但选择性不如对MEK1和PI3K高。这些多靶点的作用特征使I7G成为一种具有“多药理学”特征的天然产物，既可能带来更广泛的治疗潜力，也可能增加脱靶效应的风险。

从分子机制的角度来看，I7G的糖基化修饰对其生物活性具有重要影响。与苷元异鼠李素相比，I7G的水溶性显著提高，这可能有利于其在体内的分布和代谢。然而，糖基化也可能降低其与某些靶点的结合亲和力，因为糖基可能产生空间位阻。因此，I7G与异鼠李素在药理活性和靶点选择性上可能存在差异，这需要进一步的比较研究。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物能否进入临床开发阶段的关键环节。基于现有的理化性质和初步药代动力学数据，I7G的成药性呈现出一定的优势和挑战。

从“类药五规则”（Lipinski's Rule of Five）来看，I7G的分子量（478.4 Da）略高于500 Da的阈值，LogP（0.13）远低于5，氢键供体数（8个羟基）超过5，氢键受体数（12个氧原子）超过10。因此，I7G违反了类药五规则中的三项，提示其口服生物利用度可能较差。高TPSA值（199.5 Ų）进一步支持了这一判断。然而，类药五规则主要针对传统口服小分子药物，对于天然产物和某些特殊类型的药物（如靶向特定转运体的药物）并不完全适用。事实上，许多成功的天然药物（如紫杉醇、雷帕霉素）也违反了类药五规则。因此，I7G的成药性需要结合具体的给药途径和剂型设计来评估。

在药代动力学方面，目前关于I7G的体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究尚不充分。已有的研究表明，I7G口服给药后，其吸收可能主要发生在小肠，但吸收率较低。这与其高极性和低脂溶性一致。在肠道中，I7G可能被肠道菌群代谢，糖苷键被水解，释放出苷元异鼠李素，后者可能被进一步代谢为酚酸类物质。因此，口服I7G后，血液中检测到的可能是其代谢产物而非原型药物。这种“前药”模式在黄酮苷类化合物中较为常见，即糖苷本身可能只是运输形式，真正的活性成分可能是其苷元或代谢产物。然而，对于I7G直接抑制MEK1和PI3K的机制而言，如果原型药物无法有效到达靶组织，其疗效可能会受到限制。

在分布方面，I7G的血脑屏障穿透能力较低，这限制了其中枢神经系统疾病治疗的应用。但其在皮肤组织中的分布可能较好，这与其抗皮肤癌的活性相一致。在代谢方面，I7G主要在肝脏和肠道中进行II相代谢反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。这些代谢反应通常导致活性降低和排泄加快。在排泄方面，I7G及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排出体外。

在安全性方面，初步的毒性评估显示I7G的hERG抑制风险较低，提示其心脏毒性较小。Ames试验预测值为0.6，表明其遗传毒性风险处于中等水平，需要进一步的体内外实验验证。此外，I7G的急性毒性研究显示其在小鼠中具有较高的安全窗口，但长期毒性数据尚缺乏。总体而言，I7G的成药性面临的主要挑战是口服生物利用度低和代谢不稳定，未来的研究方向可能包括开发新型给药系统（如脂质体、纳米粒、磷脂复合物）以提高其生物利用度，或者通过结构修饰（如前药设计、糖基修饰）来改善其药代动力学特性。

临床应用前景与展望

异鼠李素-7-O-葡萄糖苷作为一种具有独特作用机制的天然黄酮苷类化合物，在临床应用方面展现出广阔的前景，尤其集中在皮肤癌治疗领域。

在皮肤癌治疗方面，I7G通过直接抑制MEK1和PI3K的双靶点机制，为治疗皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤提供了新的策略。与现有的MEK抑制剂（如曲美替尼）和PI3K抑制剂（如阿培利司）相比，I7G作为一种天然产物，可能具有更好的安全性和耐受性。此外，I7G的双靶点抑制特性可能有助于克服单一靶点抑制导致的耐药性。考虑到皮肤癌的发病率逐年上升，且现有治疗手段存在局限性（如手术创伤、化疗耐药、靶向治疗副作用等），I7G有望开发为一种新型的局部或全身用药的抗皮肤癌药物。特别是其局部外用制剂（如凝胶、乳膏）的开发，可能为皮肤癌患者提供一种非侵入性的治疗选择。

在抗炎和抗氧化方面，I7G的活性使其在治疗炎症性皮肤病（如银屑病、特应性皮炎）和光老化方面具有潜在应用价值。其能够抑制NF-κB和MAPK通路，减少炎症介质产生，同时增强抗氧化防御系统，这些特性对于改善皮肤炎症状态和延缓皮肤衰老具有重要意义。此外，I7G的心血管保护作用也提示其在动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病中的潜在应用，但需要解决口服生物利用度低的问题。

在剂型开发方面，针对I7G口服生物利用度低的挑战，未来的研究应重点关注新型给药系统的开发。脂质体、纳米粒、磷脂复合物、自微乳化给药系统等均可用于提高I7G的溶解度和口服吸收。此外，经皮给药系统（如微针、离子导入）也是提高I7G局部生物利用度的有效途径。对于静脉注射给药，I7G的水溶性相对较好，可以开发为注射用冻干粉针剂。

在结构修饰方面，对I7G的糖基部分进行修饰（如引入乙酰基、磷酸基）或替换为其他糖基（如半乳糖、木糖），可能改变其药代动力学特性和靶点选择性。此外，将I7G与已知的抗癌药物（如顺铂、紫杉醇）进行偶联，开发为抗体-药物偶联物（ADC）或聚合物-药物偶联物，也是值得探索的方向。

在未来的研究方向中，以下几个方面值得重点关注：第一，深入阐明I7G与MEK1和PI3K的结合模式，通过X射线晶体学或冷冻电镜技术解析复合物结构，为基于结构的药物设计提供依据；第二，开展系统的体内药效学和药代动力学研究，特别是评估I7G在不同给药途径下的生物利用度和组织分布；第三，进行长期毒性研究和生殖毒性研究，全面评估其安全性；第四，探索I7G与其他抗癌药物（如免疫检查点抑制剂、化疗药物）的联合用药策略，以期获得协同增效和减毒的效果；第五，利用组学技术（如转录组学、蛋白质组学）揭示I7G的多靶点作用网络，为其精准治疗应用提供理论基础。

结语

异鼠李素-7-O-葡萄糖苷作为一种从沙棘等天然植物中分离得到的黄酮醇苷类化合物，凭借其独特的化学结构和广泛的药理活性，已成为天然产物药理学领域的研究热点。其通过直接抑制MEK1和PI3K双靶点抑制皮肤癌的作用机制，为开发新型靶向抗癌药物提供了重要的先导化合物。同时，I7G在抗氧化、抗炎、心血管保护和神经保护等方面的活性也显示出多方面的治疗潜力。然而，I7G的成药性面临口服生物利用度低、代谢不稳定等挑战，这需要通过新型给药系统设计和结构修饰来克服。未来，随着对I7G作用机制的深入阐明、药代动力学特性的优化以及安全性评价的完善，这一天然化合物有望在皮肤癌治疗及其他相关疾病领域实现临床转化，为人类健康做出贡献。天然产物药物开发之路充满挑战，但正是这些结构多样、机制独特的化合物，为现代药物发现提供了源源不断的灵感和候选分子。