6-羧基-7-羟基-2,3-二甲基色酮

产品名称: 6-羧基-7-羟基-2,3-二甲基色酮
英文名: 6-Carboxyl-7-hydroxy-2,3-dimethylchromone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 108170-57-6
产品编码:BP2219
分子式: C₁₂H₁₀O₅
分子量: 234.207
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

高脂血症，作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的可干预危险因素之一，已成为全球性的重大公共卫生问题。尽管他汀类药物等降脂药物在临床广泛应用并取得显著成效，但其引发的肌肉毒性、新发糖尿病风险以及部分患者不耐受或应答不佳等问题，促使研究者不断探寻新型、安全、多靶点的降脂候选化合物。在此背景下，源于天然产物的活性分子因其结构多样性、多靶点协同作用潜力及相对较低的毒性，成为新药研发的重要宝库。

6-羧基-7-羟基-2,3-二甲基色酮（6-Carboxyl-7-hydroxy-2,3-dimethylchromone，以下简称CHDC）是一种结构独特的色酮类天然产物，其CAS号为108170-57-6。色酮类化合物广泛存在于自然界，尤其是高等植物中，已知具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性。然而，CHDC因其分子中同时存在羧基和羟基等极性基团，使其在调节脂质代谢方面展现出特殊的潜力。近年来，随着网络药理学、分子对接及体外实验研究的深入，CHDC被预测并初步证实可通过作用于AMPK、ABCA1、NR1H4（FXR）、PPARG等多个与脂质合成、转运、代谢及排泄密切相关的关键靶点，从而发挥调节血脂的作用。本文旨在系统综述CHDC的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其抗高脂血症的作用机制与分子靶点网络，并对其成药性及临床应用前景进行科学评价与展望。

化学结构与理化性质

CHDC的化学名称为6-羧基-7-羟基-2,3-二甲基-4H-色烯-4-酮，分子式为C12H10O5，分子量为234.2070 g/mol。其核心结构为苯并-γ-吡喃酮（色酮）母核，具体特征取代基包括：在色酮母核的2位和3位各连接一个甲基（-CH3），在6位连接一个羧基（-COOH），在7位连接一个酚羟基（-OH）。这种取代模式使其兼具亲脂性（甲基、色酮母核）和亲水性（羧基、酚羟基）基团。

基于其化学结构计算的理论理化参数，初步揭示了其成药性相关的物理化学特征：计算脂水分配系数（LogP）为1.9717，表明该分子具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运，但又不过于疏水，避免了过强的组织蓄积风险。拓扑极性表面积（TPSA）为87.7400 Ų，反映了羧基和羟基带来的较强极性。预测的水溶性数值为0.2519 mg/mL，属于微溶至可溶范围，这为其在生物体内的吸收和分布提供了基础。这些参数共同提示CHDC可能具备一定的类药性。

值得注意的是，其结构中的酚羟基和羧基不仅是关键的药效团，参与和多种靶点蛋白的氢键、离子键等相互作用，也使其易于发生II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），这将在很大程度上影响其体内代谢和清除过程。

植物来源与提取方法

色酮类化合物在植物界分布广泛，尤其在鸢尾科、菊科、豆科、芸香科等植物中较为常见。尽管关于CHDC这一特定化合物的直接植物来源报道在公开文献中相对有限，但结构高度相似的7-羟基色酮、羧基色酮衍生物已在多种药用植物中被分离鉴定。例如，在传统用于清热利湿的某些鸢尾属植物，以及具有抗炎保肝活性的某些菊科植物中，可能含有CHDC或其类似物。其生物合成途径通常源于乙酸-丙二酸途径或莽草酸途径，经过聚酮链的形成、环化及一系列的羟基化、甲基化、氧化等修饰步骤最终生成。

从植物材料中提取CHDC这类极性色酮衍生物，常采用溶剂提取法结合现代色谱分离技术。由于分子中含有羧基和酚羟基，极性较大的溶剂系统更为有效。典型的提取流程包括：
1. 提取：使用甲醇、乙醇-水混合溶剂或丙酮对干燥粉碎的植物组织进行冷浸、回流或超声辅助提取。
2. 粗分：提取液经减压浓缩后，所得浸膏常采用溶剂（如乙酸乙酯、正丁醇）进行梯度萃取，CHDC因其酸性及极性，可能主要分布于乙酸乙酯或正丁醇萃取部位。
3. 分离纯化：进一步运用柱层析技术进行精细分离，常选用硅胶、反相硅胶（如ODS）、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）等作为固定相。鉴于CHDC的酸性，在洗脱剂中加入少量甲酸或乙酸（如氯仿-甲醇-甲酸系统）有助于改善峰形和提高回收率。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度CHDC单体的最终关键步骤，常使用C18反相柱，以甲醇-水或乙腈-水（含0.1%甲酸）为流动相进行梯度洗脱。
4. 鉴定：纯化得到的化合物需通过核磁共振（NMR，包括1H、13C及2D NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及紫外光谱（UV）等波谱学技术进行结构确证。

药理活性研究

目前，关于CHDC的药理活性研究主要聚焦于其调节脂质代谢和抗高脂血症方面，这源于其独特的化学结构以及对关键脂代谢靶点的预测和初步验证。

1. 调节脂质代谢的核心活性
基于计算化学和网络药理学的分析，CHDC被预测为具有多靶点抗高脂血症潜力的化合物。在细胞模型实验中，初步研究显示CHDC能够显著降低肝细胞（如HepG2）或巨噬细胞中因棕榈酸或氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的细胞内脂质（甘油三酯、胆固醇）积聚。在动物模型层面，已有研究在高脂饮食诱导的肥胖小鼠或大鼠模型中观察到，给予CHDC干预后，血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著下降，同时高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平有所提升，肝脏脂肪变性程度也得到明显改善。

2. 抗氧化与抗炎协同作用
高脂血症常伴随氧化应激和慢性低度炎症。CHDC结构中的酚羟基使其具备清除自由基（如DPPH、ABTS自由基）的能力，表现出抗氧化活性。此外，它可能通过抑制核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的产生。这种抗氧化和抗炎作用有助于减轻高脂血症对血管内皮的损伤，是其心血管保护效应的组成部分。

3. 其他潜在活性
作为色酮衍生物，CHDC也可能继承该类化合物的其他生物活性，如轻微的抗菌、抗真菌活性，但这些并非其当前研究的主要方向。其药理活性谱仍需更广泛的体内外实验加以拓展和证实。

作用机制与分子靶点

CHDC抗高脂血症的作用并非通过单一途径，而是通过一个协同调控网络，作用于胆固醇和脂肪酸的合成、吸收、转运、转化及排泄等多个环节。其核心作用机制与以下关键靶点密切相关：

1. 激活能量感受器AMPK（PRKAA1）
AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的总开关。CHDC可能直接或间接激活AMPK。AMPK的激活产生一系列下游效应：（1）抑制胆固醇合成：磷酸化并抑制HMG-CoA还原酶（HMGCR，他汀类药物的经典靶点），减少细胞内胆固醇的从头合成。（2）抑制脂肪酸合成：磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），减少丙二酰辅酶A的生成，进而抑制脂肪酸合成并促进脂肪酸β-氧化。（3）调节转录因子：抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBF1/SREBP-1c）的活性和表达，后者是控制脂肪酸和甘油三酯合成相关基因的关键转录因子。

2. 调控核受体信号通路
* 激活法尼醇X受体（FXR， NR1H4）和肝X受体（LXR， NR1H3）：CHDC可能作为这些核受体的配体或调节剂。FXR激活后，可诱导小异二聚体伴侣（SHP）的表达，进而抑制SREBP-1c，减少脂质合成；同时促进胆汁酸合成限速酶CYP7A1的负向调控，间接影响胆固醇代谢。LXR激活则能显著上调三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）和G1（ABCG1）的表达。
* 调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）和肝细胞核因子4α（HNF4A）：PPARG是脂肪细胞分化和脂质储存的关键调节因子，适度调节其活性有助于改善全身胰岛素敏感性和脂质代谢。HNF4A则参与调控多种肝脏特异性基因，包括脂蛋白代谢相关基因。CHDC可能通过调节这些转录因子的活性，实现对脂代谢网络的广泛影响。

3. 促进胆固醇逆向转运（RCT）
胆固醇逆向转运是将外周组织（包括动脉壁巨噬细胞泡沫细胞）的胆固醇运回肝脏进行代谢和排泄的关键抗动脉粥样硬化过程。CHDC通过上调ABCA1的表达，促进细胞内游离胆固醇和磷脂外流至载脂蛋白A-I（apoA-I），形成新生HDL颗粒，这是RCT的起始限速步骤。

4. 抑制肠道胆固醇吸收与调节脂蛋白代谢
CHDC可能通过下调尼曼-匹克C1型类似蛋白1（NPC1L1）的表达，抑制肠道上皮细胞对饮食中胆固醇的吸收，其作用机制类似于依折麦布。此外，它对胆固醇酯转移蛋白（CETP）可能具有抑制作用。CETP促进胆固醇酯从HDL向LDL和VLDL的转移，抑制CETP可提高HDL-C水平并降低LDL-C水平。

总结而言，CHDC的作用机制网络覆盖了从“减少来源”（抑制合成与吸收：HMGCR， SREBF1， NPC1L1）到“增加去路”（促进转运与排泄：ABCA1， FXR/LXR）的完整脂代谢调控链条，并辅以抗氧化抗炎（AMPK介导）的协同保护，展现出了多靶点、多通路整合调节的鲜明特色，这可能是其克服现有单靶点药物局限性、实现更佳疗效与安全性的理论基础。

成药性评价与药代动力学

基于计算预测和初步的体外实验数据，对CHDC的成药性进行初步评估：

1. 类药五原则（Lipinski规则）初步评估：分子量（234.2 < 500）、LogP（1.97 < 5）、氢键供体数（羧基和酚羟基，共2个 < 5）、氢键受体数（5个 < 10），符合类药五原则，提示其具有较好的口服吸收潜力。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测：
* 吸收：适中的LogP和TPSA表明其可能具备一定的肠道渗透性，但羧基的存在使其在胃肠道不同pH环境下可能以离子化形式存在，这会影响其被动扩散。其生物利用度有待体内药代动力学研究确认。
* 分布：预测其血脑屏障（BBB）穿透性低，这对于主要作用于外周和肝脏的降脂药物而言，可能是一个优势，可减少中枢神经系统副作用的风险。其与血浆蛋白的结合率尚不明确。
* 代谢：酚羟基和羧基是II相代谢酶（如UDP-葡萄糖醛酸转移酶UGT、磺基转移酶SULT）的常见底物位点。预测CHDC在体内主要经历葡萄糖醛酸化和/或硫酸化结合反应，生成水溶性更高的代谢物，经肾脏或胆汁排泄。Ames试验预测值为0.6（通常认为<1.0提示致突变风险较低），初步提示其遗传毒性风险较低，但需实验验证。
* 排泄：推测其原型及结合代谢物可能主要通过肾脏尿液排泄。
* 安全性初步预警：预测其对hERG钾通道无显著抑制，提示其可能不具潜在的心脏QT间期延长风险，这是一个重要的安全性优势。

3. 成药性挑战与优化方向：
* 溶解性与渗透性的平衡：虽然有一定水溶性，但作为口服药物，其溶出度和在肠道中的有效吸收仍需优化。可能的策略包括制成盐型（如钠盐）以提高溶解性，或使用固体分散体、纳米晶等制剂技术。
* 首过代谢：在肝脏和肠道可能经历较强的首过代谢，导致口服生物利用度降低。结构修饰（如制备前药保护酚羟基或羧基）是潜在优化手段。
* 全面的体内药代动力学研究亟待开展：目前缺乏关于CHDC在动物体内的绝对生物利用度、半衰期、组织分布、主要代谢产物鉴定及排泄途径的系统研究数据，这是推进其临床前开发的关键步骤。

临床应用前景与展望

CHDC作为一种具有多靶点调节脂质代谢潜力的天然色酮衍生物，其临床应用前景主要体现在以下几个方面：

1. 作为新型多靶点降脂候选药物：在“他汀后时代”，临床需要作用机制新颖、尤其能有效提升HDL-C、降低残余胆固醇风险且安全性更优的药物。CHDC同时作用于合成、吸收、转运等多个环节，特别是其激活AMPK、上调ABCA1、抑制CETP和NPC1L1的潜力，使其可能成为单药或联合用药（如与他汀、依折麦布联用）的优秀候选，尤其适用于混合型高脂血症、他汀不耐受或低HDL-C血症患者。

2. 在代谢综合征及相关疾病中的潜在应用：由于其作用靶点（如AMPK， PPARG）也广泛参与糖代谢和能量平衡调节，CHDC在改善胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢综合征组分方面可能具有额外获益，值得深入研究。

3. 药物研发的起点与结构优化：CHDC的化学结构可作为先导化合物进行合理的结构修饰与优化。药物化学家可以对其羧基、酚羟基以及甲基进行衍生化，旨在提高其代谢稳定性、靶点选择性、口服生物利用度，或降低潜在毒性，从而获得成药性更优的衍生物。

4. 面临的挑战与未来研究方向：
* 深入的作用机制验证：目前的靶点预测和机制网络需要更多的生化与细胞生物学实验（如基因敲减/敲除、报告基因实验、表面等离子共振SPR、共结晶等）进行确证，明确其是直接激动剂/拮抗剂还是间接调节剂。
* 系统的临床前开发：必须完成规范的临床前药效学（在更多动物模型上）、药代动力学和毒理学（急毒、长毒、生殖毒等）评价，明确其治疗窗和安全性。
* 制剂学研究：针对其理化性质，开发合适的给药剂型，以保障其在体内的有效暴露。

结语

6-羧基-7-羟基-2,3-二甲基色酮（CHDC）代表了一类结构新颖、机制独特的天然来源降脂活性分子。其通过协同调控AMPK、核受体（FXR、LXR）、膜转运蛋白（ABCA1、NPC1L1）以及关键酶（HMGCR、CETP）等多个靶点，构建了一个覆盖脂质代谢全过程的调节网络，展现了多通路整合治疗的巨大潜力。尽管其在植物来源、分离纯化、尤其是系统的体内药效与药代动力学研究方面尚存大量空白，但现有的计算预测和初步实验证据已为其描绘出令人鼓舞的发展蓝图。未来，通过跨学科合作，深入阐明其精确作用机制，并以此为先导进行合理的药物设计与开发，CHDC及其衍生物有望为高脂血症及其相关心血管代谢疾病的防治提供新的武器，彰显天然产物在创新药物研发中持续而旺盛的生命力。