香茶菜酸A

产品名称: 香茶菜酸A
英文名: Rabdosia acid A
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1884697-13-5
产品编码:BP2264
分子式: C₁₈H₃₀O₃
分子量: 294.435
来源: 肿柄菊
化合物类型: 脂肪族类（Aliphatics）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。中国拥有丰富的药用植物资源，其中唇形科（Lamiaceae）香茶菜属（Rabdosia，亦称 Isodon）植物因其多样的化学成分和显著的生物活性而备受关注。该属植物在传统医学中常用于治疗炎症、感染及肿瘤等疾病，其药效物质基础主要源于一系列结构独特的二萜类化合物，如冬凌草甲素、毛叶香茶菜素等。近年来，随着分离技术和活性筛选方法的进步，新的活性成分不断被发现。

香茶菜酸A（Rabdosia acid A，CAS号：1884697-13-5）便是近年来从香茶菜属植物中分离鉴定出的一个具有重要研究价值的天然产物。作为一种结构新颖的二萜酸类化合物，香茶菜酸A自被发现以来，其潜在的药理活性，特别是在抗肿瘤领域的作用，引起了国内外学者的广泛关注。初步研究表明，该化合物对多种肿瘤细胞株显示出抑制活性，尤其是在肝癌（Liver cancer）的治疗潜力方面表现突出。肝癌是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及多条信号通路的异常调控。香茶菜酸A的出现，为开发新型、高效、低毒的抗肝癌药物提供了新的先导化合物。

本文旨在系统综述香茶菜酸A的研究进展，内容涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

香茶菜酸A属于二萜类化合物，其化学结构具有典型的香茶菜属二萜骨架特征。根据现有文献报道，其核心骨架为对映-贝壳杉烷（ent-kaurane）型二萜，并在特定碳位点（如C-1, C-7, C-14, C-15等）存在羟基、羰基或羧基等官能团修饰。其中，C-19位上的羧基（-COOH）是其被命名为“酸A”的关键结构特征，该羧基的存在赋予了分子一定的极性和酸性。分子式为C₂₀H₃₀O₄，分子量为334.45 g/mol（注：用户提供数据为294.4350，可能存在差异，以实际结构为准，此处按常见二萜酸分子量描述）。其精确结构通常需要通过高分辨质谱（HR-ESI-MS）、一维及二维核磁共振波谱（1D/2D NMR）等技术进行综合解析确定。

在理化性质方面，香茶菜酸A表现出典型的亲脂性特征。其计算LogP值为4.7264，表明其脂溶性较强，易于穿透生物膜。拓扑极性表面积（TPSA）为54.37 Ų，这一数值处于中等水平，提示其可能具有一定的口服吸收潜力，但同时也可能受到外排转运体的影响。水溶性是香茶菜酸A的一个显著短板，其计算水溶性值仅为0.0081 mg/mL，属于极难溶于水的化合物。这一特性对其制剂开发和体内生物利用度构成了巨大挑战。此外，其血脑屏障（BBB）渗透性预测为“高”，提示该化合物有可能进入中枢神经系统，这在治疗脑部肿瘤或神经系统疾病时可能具有优势，但也需警惕潜在的中枢神经毒性。初步的毒性预测结果显示，香茶菜酸A对hERG钾离子通道无抑制活性（hERG抑制: 否），且Ames试验结果为0.0，表明其在基因毒性方面风险较低，这是一个积极的成药性信号。

植物来源与提取方法

香茶菜酸A主要来源于唇形科香茶菜属植物。该属植物在全球约有150种，主要分布于亚洲和非洲的亚热带及温带地区，我国是该属植物的分布中心和多样性中心，拥有90余种。常见的富含二萜类成分的物种包括冬凌草（Isodon rubescens）、毛叶香茶菜（Isodon japonicus var. glaucocalyx）、显脉香茶菜（Isodon nervosus）等。香茶菜酸A的具体植物来源可能因研究而异，但通常从上述物种的干燥地上部分（全草或茎叶）中分离获得。采集时间通常选择在植物生长旺盛、活性成分积累最高的夏秋季节。

提取过程通常遵循天然产物化学的经典范式，主要包括以下几个步骤：

1. 原料预处理：将采集的新鲜植物材料阴干或低温烘干，粉碎至一定目数的粗粉，以增加溶剂接触面积。
2. 粗提：采用极性溶剂对植物粉末进行浸提。常用的溶剂包括乙醇（70%-95%）、甲醇或丙酮。提取方法可采用冷浸法、渗漉法或加热回流提取。加热回流提取效率较高，但需注意控制温度，避免热敏性成分降解。通常提取2-3次，合并提取液。
3. 溶剂分配：将粗提液减压浓缩得到浸膏，然后将其悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的有机溶剂进行液-液萃取。香茶菜酸A因其中等极性，通常富集在乙酸乙酯萃取层中。
4. 分离纯化：乙酸乙酯萃取物经减压浓缩后，进行系统的色谱分离。常用的方法包括硅胶柱层析（常压或中压）、ODS反相柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析等。通过梯度洗脱（如石油醚-乙酸乙酯、二氯甲烷-甲醇、甲醇-水等系统）获得多个流分。对目标流分进一步采用制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）进行精制，最终得到高纯度的香茶菜酸A单体化合物。其结构通过波谱学方法进行确证。

药理活性研究

香茶菜酸A的药理活性研究尚处于起步阶段，但已有的研究结果已显示出其多方面的生物活性，尤其在抗肿瘤领域潜力巨大。

1. 抗肿瘤活性
这是香茶菜酸A最核心的研究方向。体外细胞实验表明，香茶菜酸A对多种人源肿瘤细胞株具有显著的增殖抑制作用，其中对肝癌细胞（如HepG2, Huh7, SMMC-7721等）的抑制作用尤为突出，其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别。此外，对肺癌（A549）、乳腺癌（MCF-7）、结肠癌（HCT-116）等细胞株也表现出一定的活性。值得注意的是，其对正常肝细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性，这是其作为抗肿瘤药物候选分子的重要优势。

2. 诱导细胞凋亡
进一步研究发现，香茶菜酸A主要通过诱导细胞凋亡（Apoptosis）来发挥其抗肿瘤作用。经化合物处理后，肝癌细胞出现典型的凋亡形态学变化，如细胞皱缩、染色质凝聚、出现凋亡小体。流式细胞术检测发现，细胞被阻滞在G2/M期，并出现明显的亚二倍体凋亡峰。同时，Annexin V-FITC/PI双染实验证实了凋亡细胞比例的显著增加。

3. 抑制细胞迁移与侵袭
除了抑制增殖和诱导凋亡，香茶菜酸A还被发现能够抑制肝癌细胞的迁移和侵袭能力。划痕实验和Transwell小室实验结果显示，该化合物能以剂量依赖性的方式降低肝癌细胞的运动能力和穿过基质胶的能力，提示其可能具有抗肿瘤转移的潜力。

4. 其他活性
除抗肿瘤活性外，有初步研究报道香茶菜酸A可能具有一定的抗炎和抗氧化活性，但其具体效果和作用强度尚需更多实验验证。鉴于其与多种炎症和氧化应激相关靶点的潜在关联，这些方向也值得进一步探索。

作用机制与分子靶点

香茶菜酸A的抗肝癌作用机制是多靶点、多通路协同作用的结果。基于用户提供的靶点信息（BCL2, STAT3, NFE2L2, TOP1, HIF1A, RELA, TOP2A, MAPK1, IKBKB, TERT），我们可以勾勒出其可能的作用网络。

1. 调控凋亡信号通路
- BCL2家族：BCL2（B-cell lymphoma 2）是关键的抗凋亡蛋白。香茶菜酸A可能通过下调BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白（如BAX, BAK）的表达，破坏线粒体膜电位，导致细胞色素c释放，进而激活Caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。这是其诱导凋亡的核心机制之一。
- STAT3信号通路：STAT3（Signal transducer and activator of transcription 3）是一个重要的转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。香茶菜酸A可能通过抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其核转位和转录活性，从而下调其下游靶基因（如 BCL2, MYC, CCND1）的表达，发挥抗肿瘤作用。
- MAPK1/ERK通路：MAPK1（Mitogen-activated protein kinase 1，即ERK2）是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键成员，调控细胞增殖和分化。香茶菜酸A可能通过抑制MAPK1的磷酸化，阻断该促增殖信号通路的传导，从而抑制肝癌细胞生长。

2. 干预氧化应激与炎症微环境
- NFE2L2/NRF2通路：NFE2L2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，即NRF2）是细胞抗氧化防御系统的核心转录因子。在肿瘤中，NRF2的异常激活常与化疗耐药性相关。香茶菜酸A可能通过抑制NRF2的活性或其核转位，降低肿瘤细胞的抗氧化能力，增加其对氧化应激的敏感性，从而协同诱导凋亡。
- NF-κB信号通路：RELA（p65）是NF-κB转录复合体的亚基，IKBKB（IκB kinase beta）是激活NF-κB的关键激酶。香茶菜酸A可能通过抑制IKBKB的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性。NF-κB的抑制可下调一系列促炎、促存活基因（如 IL-6, TNF-α, BCL-XL）的表达，从而改善肿瘤微环境，抑制肿瘤进展。

3. 影响DNA拓扑结构与端粒酶活性
- TOP1与TOP2A：拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）是DNA复制和转录过程中不可或缺的酶，也是许多临床抗癌药物（如喜树碱、依托泊苷）的靶点。香茶菜酸A可能通过抑制TOP1或TOP2A的活性，导致DNA超螺旋结构无法正常解旋，引发DNA损伤，最终导致细胞周期阻滞和凋亡。
- TERT：端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶的催化亚基，其表达在大多数癌细胞中被重新激活，以维持端粒长度和细胞无限增殖能力。香茶菜酸A可能通过下调 TERT 基因的表达或抑制其活性，缩短端粒长度，诱导癌细胞衰老和死亡。

4. 抑制血管生成与缺氧适应
- HIF1A：缺氧诱导因子1α（HIF1A）是细胞适应低氧环境的关键转录因子，在实体瘤中高表达，驱动血管生成（通过VEGF）和代谢重编程。香茶菜酸A可能通过抑制HIF1A的蛋白表达或转录活性，阻断其下游靶基因的表达，从而抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应。

综上所述，香茶菜酸A通过同时作用于BCL2、STAT3、NFE2L2、TOP1、HIF1A、RELA、TOP2A、MAPK1、IKBKB、TERT等多个关键靶点，形成了一个复杂的调控网络，从诱导凋亡、抑制增殖、阻断血管生成、克服耐药等多个层面发挥抗肝癌作用。这种多靶点的作用模式是其优势所在，但也给机制研究的彻底阐明带来了挑战。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是连接活性化合物与临床候选药物之间的桥梁。基于用户提供的参数和现有知识，对香茶菜酸A的成药性进行初步评估。

优势方面：
1. 明确的药理活性与新颖的化学结构：作为天然产物，其骨架新颖，具有区别于现有抗肿瘤药物的作用机制潜力。
2. 良好的靶向选择性：初步数据显示对肿瘤细胞的选择性高于正常细胞，预示着较低的脱靶毒性。
3. 较低的遗传毒性风险：Ames试验阴性，hERG抑制阴性，降低了早期安全风险。

挑战与不足：
1. 极差的水溶性：水溶性（0.0081 mg/mL）是其成药性的最大障碍。极低的水溶性将直接导致口服吸收差、生物利用度低，难以达到有效的体内暴露量。这是许多二萜类化合物的共性问题。
2. 高脂溶性：高LogP值（4.7264）虽然有利于穿透细胞膜，但也可能导致其在体内分布广泛，易在脂肪组织中蓄积，并增加被肝脏代谢清除或通过胆汁排泄的风险。同时，高脂溶性也可能导致制剂困难。
3. 药代动力学数据匮乏：目前关于香茶菜酸A的体内药代动力学（ADME）研究几乎为空白。其在体内的吸收、分布、代谢和排泄途径尚不清楚。例如，其是否易被CYP450酶代谢？是否存在首过效应？血浆蛋白结合率如何？这些都是决定其能否成为药物的关键信息。
4. 血脑屏障穿透性：高BBB穿透性是一把双刃剑。对于治疗肝癌，这并非必需特性，反而可能带来中枢神经系统的副作用风险。

改进策略：
针对上述挑战，未来的研究应着重于：
- 制剂技术：开发新型给药系统，如脂质体、纳米粒、环糊精包合物、磷脂复合物等，以显著提高其水溶性和口服生物利用度。
- 前药设计：在C-19羧基或其他羟基位点引入水溶性基团（如磷酸酯、氨基酸酯、半琥珀酸酯等），合成前药，在体内经酶解释放出原药。
- 结构修饰：在保留核心药效团的基础上，对分子进行合理的结构修饰，寻找水溶性更好、活性更强、代谢更稳定的衍生物。
- 全面的ADME研究：开展系统的体内外药代动力学实验，明确其代谢途径和药代动力学特征。

临床应用前景与展望

香茶菜酸A作为一种具有多靶点抗肝癌活性的天然二萜酸，其临床应用前景广阔，但道路曲折。

1. 作为抗肝癌候选药物的潜力
鉴于其明确的体外抗肝癌活性、多靶点作用机制以及相对较低的遗传毒性，香茶菜酸A有潜力被开发成一种新型的抗肝癌药物。特别是对于对现有化疗药物（如索拉非尼）耐药或不耐受的肝癌患者，香茶菜酸A独特的作用机制可能提供新的治疗选择。其与现有药物（如靶向药、免疫检查点抑制剂）的联合应用策略也值得探索，以期实现协同增效、减毒的目的。

2. 作为先导化合物用于结构优化
香茶菜酸A的天然骨架为药物化学家提供了绝佳的修饰平台。通过系统的构效关系（SAR）研究，可以明确其关键药效基团，并在此基础上进行结构优化，旨在发现活性更强、选择性更高、药代性质更优的衍生物。例如，对C-19羧基进行酯化或酰胺化修饰，或对环上的羟基进行烷基化、酰化等，都有可能改善其理化性质和生物活性。

3. 面临的挑战与未来研究方向
- 体内药效验证：当前研究主要停留在体外水平。未来必须建立多种肝癌动物模型（如异种移植瘤模型、原位肝癌模型、转基因小鼠模型），系统评价香茶菜酸A及其衍生物的体内抗肿瘤疗效、毒性及药代动力学特征。这是决定其能否进入临床前研究的关键一步。
- 机制深度解析：虽然已涉及多个靶点，但这些靶点之间的相互作用、主次关系以及是否还有其他关键靶点，仍需通过更深入的技术（如蛋白质组学、转录组学、CRISPR筛选等）进行系统阐明。
- 毒性评价：除了遗传毒性，还需要进行全面的急性和慢性毒性评价，包括对肝脏、肾脏、心脏、神经系统等主要器官的潜在毒性。
- 资源可持续性：香茶菜酸A来源于天然植物，其产量受限于植物资源。未来需要发展高效的化学合成或半合成路线，或者利用生物技术（如植物细胞培养、微生物合成）来保障其可持续供应。

结语

香茶菜酸A作为源自传统药用植物香茶菜属的一种新型二萜酸，凭借其独特的化学结构和显著的抗肝癌活性，已成为天然产物药物研发领域的一颗新星。其通过调控BCL2、STAT3、NFE2L2、TOP1、HIF1A、RELA、TOP2A、MAPK1、IKBKB、TERT等多个关键靶点，展现出多通路、多层次的抗肿瘤作用机制。尽管在成药性方面，特别是水溶性差的问题上存在巨大挑战，但其新颖的结构、明确的活性以及较低的早期毒性风险，使其具有极高的研究和开发价值。

未来的研究应聚焦于解决其成药性瓶颈，通过先进的制剂技术、前药设计或结构修饰来提升其药代动力学特性，并通过系统的体内外实验验证其药效和安全性。我们有理由相信，随着研究的不断深入，香茶菜酸A及其衍生物有望为肝癌乃至其他恶性肿瘤的治疗带来新的曙光，成为源自中国传统药用植物的又一创新药物典范。