13-去羟基印乌碱

产品名称: 13-去羟基印乌碱
英文名: 13-Dehydroxyindaconintine
中文别名:
英文别名: 13,15-Dideoxyaconitine；8-Acetyl-14-benzoylezochasmanine
Cas 号: 77757-14-3
产品编码:BP4577
分子式: C₃₄H₄₇NO₉
分子量: 613.748
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

疼痛，作为一种复杂的生理与心理体验，是全球范围内导致残疾和生活质量下降的主要因素之一。尽管以阿片类药物为代表的传统镇痛药在临床中占据重要地位，但其伴随的成瘾性、呼吸抑制、耐受性等严重副作用，以及非甾体抗炎药（NSAIDs）潜在的胃肠道和心血管风险，促使研究者不断探寻新型、高效且安全的镇痛候选分子。在此背景下，源于传统药用植物的天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，成为发现先导化合物的重要宝库。二萜类生物碱，作为一类结构复杂、生物活性显著的天然产物，在镇痛、抗炎、抗心律失常等领域展现出巨大潜力。其中，13-去羟基印乌碱（13-Dehydroxyindaconitine, CAS: 77757-14-3）作为一种从乌头属植物中分离得到的C19-二萜生物碱，因其独特的化学结构和初步报道的显著镇痛活性，近年来引起了天然产物药理学研究者的广泛关注。本文旨在系统综述13-去羟基印乌碱的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

13-去羟基印乌碱的分子式为C34H47NO10，分子量为613.7480。作为C19-二萜生物碱（aconitine型）的衍生物，其核心骨架由六环体系构成，包括一个高度修饰的萜烯骨架和一个嵌入的氮杂环。其名称“13-去羟基”直接指明了其与母核化合物印乌碱（indaconitine）在结构上的关键区别：在C-13位缺少一个羟基（-OH）取代基。这一看似微小的结构修饰，往往能显著改变分子的空间构象、电子分布以及与其他生物大分子的相互作用模式，从而深刻影响其药理活性和毒性。

从理化性质分析，该化合物的脂水分配系数（LogP）为2.7929，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水相介质中的分布。其拓扑极性表面积（TPSA）为112.99 Ų，数值相对较高，反映了分子中存在多个极性原子（如氮、氧），这会影响其溶解性和跨膜渗透性。计算得到的水溶解度为0.0616 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要通过成盐、形成包合物或使用特殊递送系统来改善其溶解性。这些基本的理化参数是其后续药代动力学行为和成药性评估的基础。

植物来源与提取方法

13-去羟基印乌碱主要来源于毛茛科乌头属（Aconitum）植物。乌头属植物在全球有数百种，其中许多在亚洲，特别是中国、日本和印度的传统医学中有着悠久的应用历史，常用于治疗疼痛、风湿和炎症等症，但因其含有剧毒的二萜生物碱（如乌头碱），使用时必须经过严格的炮制以减毒。该化合物通常是从乌头属植物的根、块根或全草中分离得到。

其提取与分离过程遵循天然产物化学的常规流程，但需格外注意安全防护，因为原料及粗提物可能含有高毒性成分。典型的流程如下：
1. 提取：干燥并粉碎的植物材料首先用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇或酸化的乙醇/水混合液）进行浸提或回流提取。酸化的溶剂有助于将生物碱转化为易溶于水的盐形式，提高提取效率。
2. 初步富集：提取液经浓缩后，用稀酸水溶液溶解，滤除不溶性杂质。随后，碱化（如用氨水或碳酸钠）水相至碱性（pH 9-10），使生物碱游离析出，再用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂进行反复萃取，得到总生物碱部位。
3. 分离纯化：总生物碱部位成分复杂，需采用多种色谱技术进行分离。常先使用硅胶柱色谱进行初步分段，然后结合反相硅胶柱色谱（如C18柱）、中压液相色谱（MPLC）或高效液相色谱（HPLC）等进行精细纯化。现代分离中，常联用制备型高效液相色谱（prep-HPLC）以获得高纯度的单体化合物。在整个分离过程中，薄层色谱（TLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）常用于监测分离进程和化合物鉴定。
4. 结构鉴定：最终获得的纯品通过核磁共振（NMR，包括1H, 13C, 2D-NMR如COSY, HSQC, HMBC）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和X-射线单晶衍射（如能获得单晶）等技术进行结构确证，确定其为13-去羟基印乌碱。

药理活性研究

现有研究，尽管尚处于临床前阶段，已初步揭示了13-去羟基印乌碱在镇痛方面的突出潜力，其活性可能超越了单纯的镇痛范畴。

1. 中枢性与外周性镇痛作用：在多种经典的动物疼痛模型中，如醋酸诱导的小鼠扭体反应（化学刺激性疼痛模型）、热板法和甩尾实验（热刺激性疼痛模型）以及福尔马林试验（双相疼痛模型，分别代表神经源性和炎症性疼痛），13-去羟基印乌碱均表现出剂量依赖性的显著镇痛效果。值得注意的是，其镇痛效价在某些模型中可与吗啡等经典阿片类药物相媲美，但初步的机制研究表明其作用可能不完全依赖于经典的μ-阿片受体（OPRM1），提示其可能具有不同于传统阿片类药物的作用机制，这为开发非成瘾性或低成瘾性镇痛药带来了希望。

2. 抗炎活性：疼痛与炎症过程密切相关。研究表明，13-去羟基印乌碱在角叉菜胶或弗氏完全佐剂诱导的大鼠足爪肿胀等急性与慢性炎症模型中，能够有效抑制肿胀程度。其抗炎作用可能与抑制炎症介质（如前列腺素、细胞因子）的产生有关，这与其对环氧合酶（PTGS1/2）等靶点的潜在作用相吻合。

3. 其他潜在活性：基于其核心的二萜生物碱结构，以及相关类似物的报道，13-去羟基印乌碱可能还具有其他值得探索的活性，例如局部麻醉作用、抗心律失常活性（但乌头碱类化合物本身也具有致心律失常毒性，需谨慎评估其治疗窗口）以及可能的神经保护作用。这些潜在活性有待进一步的系统性研究来证实。

作用机制与分子靶点

13-去羟基印乌碱的镇痛作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络，这可能是其高效且可能具有独特安全窗的基础。根据其相关靶点信息，其作用机制可能包括以下几个方面：

1. 离子通道调节：

   • TRPV1与TRPA1通道：瞬时受体电位香草素亚型1（TRPV1）和锚定蛋白亚型1（TRPA1）是位于感觉神经元上的重要伤害性感受器，分别被热、辣椒素和冷、刺激性化学物质激活。13-去羟基印乌碱可能作为这些通道的调节剂（激动剂或拮抗剂），干扰伤害性信号的传入，从而产生镇痛效应，尤其是在炎症性和神经病理性疼痛中。
   • 电压门控钠通道（VGSCs）：虽然未在给定靶点列表中明确列出，但许多二萜生物碱是VGSCs的强效调节剂，通过抑制钠离子内流而阻断神经冲动的传导，这可能是其产生局部麻醉作用和部分中枢镇痛作用的机制之一。对hERG钾通道无抑制（“hERG抑制：否”）是一个积极的信号，降低了引发心脏QT间期延长的风险。

2. G蛋白偶联受体（GPCRs）系统：

   • 阿片受体系统：靶点包括μ-（OPRM1）、δ-（OPRD1）和κ-（OPRK1）阿片受体。13-去羟基印乌碱可能直接或间接激活这些受体，激活下游的Gi/o蛋白信号通路，抑制腺苷酸环化酶、减少cAMP生成，并促进钾通道开放、抑制电压门控钙通道，最终导致神经元超极化和神经递质释放减少，产生强大的中枢镇痛作用。其对不同亚型的选择性将直接影响其成瘾性和副作用谱。
   • 大麻素CB1受体（CNR1）：激活中枢和外周的CB1受体，可以抑制神经递质释放，调节疼痛信号传递，并产生镇痛、抗炎等效果。同时作用于阿片系统和大麻素系统，可能产生协同或互补的镇痛作用。
   • 多巴胺D2受体（DRD2）：多巴胺系统在疼痛的中枢调节和奖赏/成瘾机制中扮演关键角色。调节DRD2可能影响疼痛的情感维度以及药物依赖的风险。

3. 酶抑制：

   • 环氧合酶（PTGS1/COX-1与PTGS2/COX-2）：通过抑制COX-1和COX-2，减少前列腺素（PGs，特别是PGE2）等致痛和致炎介质的生物合成，从而发挥外周抗炎和镇痛作用。这种作用机制类似于NSAIDs，但可能因其多靶点特性而具有不同的效果和安全性特征。

4. 神经递质转运体：

   • 5-羟色胺转运体（SLC6A4/SERT）：抑制SERT会增加突触间隙5-羟色胺（5-HT）的浓度。5-HT系统在疼痛的下行抑制通路中起重要作用，其浓度的升高可以增强内源性镇痛机制。

综上所述，13-去羟基印乌碱可能通过同时作用于伤害性感受器（TRPV1/A1）、中枢镇痛系统（阿片、大麻素、多巴胺受体）、炎症介质合成通路（COX）以及单胺类神经递质系统（5-HT），形成一个多维度的镇痛网络。这种“多靶点”作用模式可能使其对复杂类型的疼痛（如炎性痛、神经病理性痛）更有效，同时有可能通过各通路间的平衡，降低对单一靶点过度激活所带来的副作用（如阿片类药物的呼吸抑制和成瘾性）。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数和已知的二萜生物碱特性，对13-去羟基印乌碱的成药性进行初步评价：

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测：

   • 吸收：适中的LogP值（2.79）和较高的TPSA（113）提示其口服吸收可能中等，需要实验验证其生物利用度。其微溶的特性是影响口服吸收的关键限制因素。
   • 分布：预测其“血脑屏障：高”穿透性，这与其中枢镇痛活性的报道相符，有利于药物进入大脑作用于中枢靶点（如阿片受体、CB1受体）。这也意味着需要密切关注其中枢神经系统相关的副作用。
   • 代谢：二萜生物碱通常易被肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，尤其是CYP3A4。代谢可能涉及去甲基化、羟基化等反应。其代谢速率、产物活性与毒性是需要重点研究的药代动力学环节。
   • 排泄：原型药物及其代谢产物可能主要通过肾脏排泄。需要研究其排泄动力学。

2. 安全性初步评估：

   • 遗传毒性：Ames试验结果为0.6（通常以突变率<2.0为阴性），初步提示该化合物在测试条件下无直接的致突变性，这是一个积极的早期安全性信号。
   • 心脏毒性：明确“hERG抑制：否”，显著降低了其诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP）的心脏安全风险，这是许多药物研发失败的重要原因。
   • 治疗窗口：这是所有乌头碱类生物碱开发中最核心的挑战。其母核化合物通常治疗指数（半数致死量LD50/半数有效量ED50）较窄。13-去羟基化是否显著提高了其安全性（即扩大了治疗窗口），必须通过系统的急毒、长毒实验来严格评估。其多靶点作用在带来疗效优势的同时，也可能增加脱靶毒性的风险。

3. 制剂开发挑战：低水溶性是制剂开发的首要障碍。可能需要开发纳米晶、脂质体、环糊精包合物、固体分散体等先进剂型来提升其溶出度和口服生物利用度。鉴于其潜在的镇痛强度，开发透皮贴剂或注射剂型也是值得考虑的方向，但需解决其局部刺激性或注射给药下的全身毒性风险。

临床应用前景与展望

13-去羟基印乌碱作为一种具有多靶点镇痛机制的天然产物先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长且充满挑战。

潜在应用方向：
1. 中重度疼痛管理：特别是对于对传统阿片类药物反应不佳、或担心其成瘾性和呼吸抑制副作用的慢性疼痛患者（如癌痛、严重的神经病理性疼痛、术后顽固性疼痛），该化合物可能提供一种新的选择。
2. 炎症相关性疼痛：由于其兼具镇痛与抗炎作用，在类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症性疾病伴随的疼痛治疗中可能具有优势。
3. 复合镇痛策略的组成部分：未来可能作为多药联合镇痛方案中的一员，通过低剂量与其他作用机制的药物（如低剂量阿片类、NSAIDs、抗惊厥药等）联用，实现协同增效、减少各自用量和副作用的目标。

未来研究重点与挑战：
1. 深入的作用机制阐明：需利用分子对接、表面等离子共振（SPR）、细胞功能实验、基因敲除动物模型等技术，精确阐明其对每一个潜在靶点（TRPV1、CNR1、OPRM1等）是激动、拮抗还是变构调节，及其亲和力与选择性。这是理解其药效和毒性的基础。
2. 系统的临床前药效与安全性评价：在更广泛的疼痛模型（特别是神经病理性痛、癌痛模型）中确认其疗效。必须完成全面的GLP毒理学研究，明确其最大耐受剂量、靶器官毒性、生殖毒性等，并确定其安全治疗窗口。
3. 药代动力学优化与结构修饰：基于其药代缺陷（如溶解度、代谢稳定性），进行合理的药物化学结构修饰，合成一系列衍生物或类似物，旨在保持或增强镇痛活性的同时，改善溶解性、提高代谢稳定性、降低中枢神经毒性或心脏毒性，从而优化其成药性。
4. 制剂学研究：针对其理化性质，开发出适合临床给药的稳定、高效、安全的剂型。
5. 探索非镇痛活性：对其潜在的抗心律失常、神经保护等其他活性进行探索，可能开辟新的治疗领域。

结语

13-去羟基印乌碱是从传统药用植物乌头中分离得到的一个具有独特化学结构的C19-二萜生物碱。初步的药理学研究揭示了其强大且可能具有多靶点特性的镇痛活性，作用机制涉及对TRP通道、阿片受体、大麻素受体、环氧合酶以及5-羟色胺转运体等多个关键疼痛相关靶点的调控。其适度的脂溶性、较高的血脑屏障穿透能力、无hERG抑制和初步无遗传毒性的特点，为其成药性提供了一些积极信号。然而，其低水溶性和作为二萜生物碱可能固有的治疗窗窄的问题，是其向药物转化过程中必须直面和克服的核心挑战。未来研究需要通过多学科交叉合作，在精确阐明其分子机制、系统评估其安全性的基础上，借助药物化学和药剂学手段对其进行优化，方有望将这一颇具潜力的天然分子，开发成为新一代高效、安全的镇痛药物，造福于广大疼痛患者。