产品名称: 藜芦胺
英文名: Veratramine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 60-70-8
产品编码:BP1658
分子式: C27H39NO2
分子量: 409.614
来源: Veratrum album var. grandiflorum and several other Veratrum spp
物理性状:
化合物类型: Alkaloids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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藜芦胺的HPLC图谱
藜芦胺的核磁图谱
52.49
4.33
2.81
0.06
1.96
12.92
高
83.07
4.86
否
否
否
否
无
无
0.0
否
否
否
否
天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，一直是创新药物发现的重要源泉。在众多具有潜力的天然分子中，藜芦胺（Veratramine）作为一种源自传统药用植物的甾体生物碱，近年来因其独特的多靶点药理作用而备受关注。藜芦胺（CAS号：60-70-8）不仅是口服有效的PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂，同时也是σ-1受体（SIGMAR1）的调节剂。其药理谱广泛，涵盖诱导肿瘤细胞自噬性凋亡、阻滞细胞周期、抑制肿瘤迁移与侵袭、减轻神经炎症与病理损伤等多个方面。研究表明，藜芦胺在肝癌、骨肉瘤等多种恶性肿瘤以及糖尿病周围神经病变等疾病模型中展现出显著的治疗潜力。本文旨在系统综述藜芦胺的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。
藜芦胺是一种C-nor-D-homo型甾体生物碱，其分子式为C27H39NO2，分子量为409.6140。其核心结构基于甾体骨架，但C环为五元环，D环为六元环，并含有一个氮原子整合在结构中，形成复杂的多环体系。这种独特的变构甾体骨架是其生物活性的结构基础。
从理化性质分析，藜芦胺的脂水分配系数（LogP）为4.3258，表明其具有较高的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）为52.49 Ų，相对较小。水溶性数据为0.0587，属于难溶于水的化合物。这些参数共同决定了藜芦胺在生物体内的分布特性。值得注意的是，其预测的血脑屏障透过性为“高”，这与其在神经保护研究中能作用于中枢及外周神经系统，减轻脊髓和坐骨神经损伤的观察结果相吻合。在早期安全性指标中，藜芦胺显示无hERG钾通道抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，提示其可能无直接的遗传毒性，这为其进一步的药物开发提供了初步的安全性依据。
藜芦胺主要来源于百合科藜芦属（Veratrum）植物，如白藜芦（Veratrum album）和绿藜芦（Veratrum viride）等。这类植物在传统医学中虽有应用，但因含有多种毒性生物碱（如藜芦定、原藜芦碱等），使用需极为谨慎。藜芦胺通常作为这些植物中复杂的生物碱混合物成分之一存在。
其提取与分离方法遵循天然产物化学的常规流程。首先将干燥的植物根茎粉碎，用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇或酸化的醇溶液）进行浸提或渗漉，以便将生物碱成分萃取出来。提取液经浓缩后，用酸水处理，使生物碱成盐溶解，再通过碱化（如氨水）使生物碱游离析出，用氯仿或二氯甲烷等有机溶剂进行萃取。获得的粗总生物碱需经过反复的柱层析进行分离纯化，常采用硅胶、氧化铝或反相硅胶等填料，以不同极性的溶剂系统（如氯仿-甲醇）进行梯度洗脱。藜芦胺的分离鉴定需要结合薄层色谱（TLC）、高效液相色谱（HPLC）进行监测，并最终通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱学手段确认其化学结构。现代生物技术如植物细胞培养也为获取此类稀有活性成分提供了潜在途径。
藜芦胺展现出多方面的药理活性，主要集中于抗肿瘤和神经保护两大领域。
1. 抗肿瘤活性：
藜芦胺对多种肿瘤细胞具有显著的增殖抑制和促凋亡作用。在肝癌、骨肉瘤等实体瘤模型研究中，藜芦胺能够有效抑制细胞生长，其机制与诱导细胞凋亡和自噬密切相关。此外，藜芦胺能阻滞细胞周期于G0/G1期，阻止细胞进入DNA合成期，从而抑制肿瘤的恶性增殖。在抗转移方面，藜芦胺能下调上皮-间质转化（EMT）相关蛋白（如N-钙黏蛋白、波形蛋白等）的表达，同时上调上皮标志物E-钙黏蛋白，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
2. 神经保护与抗神经病变活性：
在糖尿病周围神经病变（DPN）等神经损伤模型中，藜芦胺表现出明确的保护作用。它能显著减轻模型动物脊髓和坐骨神经的病理损伤，改善神经传导速度，缓解痛觉过敏等症状。其作用与抑制神经炎症、减少神经元凋亡有关。
3. 抗炎活性：
炎症是肿瘤和神经病变的共同病理基础。藜芦胺可通过调节NF-κB等炎症关键信号通路，抑制促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）的产生和释放，从而发挥抗炎效应。
藜芦胺的多重药理活性源于其对细胞内多个关键信号通路和分子靶点的调控。
1. 抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路：
这是藜芦胺抗肿瘤的核心机制之一。PI3K/Akt/mTOR通路是调控细胞生长、增殖、代谢和存活的核心通路，在肿瘤中常过度激活。藜芦胺作为该通路的口服有效抑制剂，能够下调磷酸化Akt（p-Akt）和mTOR的表达水平，从而解除其对下游促凋亡蛋白的抑制，并诱导保护性的自噬（autophagy）过程，最终导致肿瘤细胞发生自噬性凋亡。
2. 调节σ-1受体（SIGMAR1）与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）相互作用：
这是其神经保护作用的关键分子机制。SIGMAR1是一种内质网伴侣蛋白，参与调节钙稳态和神经元存活。在病理状态下，SIGMAR1与NMDAR过度结合，导致NMDAR在Ser896位点过度磷酸化，引起钙离子内流激增和兴奋性毒性。藜芦胺作为SIGMAR1调节剂，能够抑制SIGMAR1与NMDAR的结合，降低NMDAR Ser896的磷酸化水平，从而减轻钙超载和后续的神经元损伤与炎症反应。
3. 调控淋巴瘤相关靶点网络：
针对淋巴瘤，研究提示藜芦胺的作用可能涉及一个复杂的靶点网络。包括：
* 促生存蛋白：可能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达。
* 细胞周期调控：可能抑制细胞周期磷酸酶CDC25B，参与G0/G1期阻滞。
* 信号转导与转录激活：可能抑制STAT3的异常活化，并调节核因子NF-κB的活性。
* 细胞表面与调控蛋白：可能影响白细胞共同抗原PTPRC（CD45）、维甲酸X受体β（RXRB）等。
* 肿瘤抑制因子：其作用可能与p53（TP53）通路和细胞周期抑制蛋白CDKN2A（p16INK4a）存在关联。
* 微管相关蛋白：对MAPT（Tau蛋白）的可能影响，暗示其在细胞骨架稳定和更广泛的神经退行性病变中或有潜在价值。
这些多靶点作用共同构成了藜芦胺抗肿瘤、诱导凋亡、抑制炎症和神经保护的分子基础。
基于其理化参数，藜芦胺展现出一定的类药性特征，但也面临挑战。
优势：
1. 口服有效性：临床前研究表明其口服给药途径有效，提高了给药便利性。
2. 良好的血脑屏障透过性：这对于治疗中枢神经系统相关疾病或神经性疼痛至关重要。
3. 初步安全性信号良好：无hERG抑制和Ames致突变性警示，降低了早期开发的心脏毒性和遗传毒性风险。
挑战与未知：
1. 水溶性差：LogP值高、水溶性低可能影响其制剂的溶出度和口服生物利用度，需要借助制剂技术（如成盐、纳米晶、脂质体、环糊精包合等）进行改善。
2. 药代动力学数据缺乏：目前公开的关于藜芦胺的系统药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄的具体参数，特别是其体内半衰期、生物利用度、主要代谢产物及代谢酶）尚不充分。其作为甾体生物碱，在体内的代谢稳定性、是否涉及CYP450酶系、是否存在首过效应等关键信息有待阐明。
3. 潜在毒性：虽然初步遗传毒性测试为阴性，但其来源于有毒植物，对其它器官（如心血管、肝脏、肾脏）的潜在毒性需要在更全面的临床前安全评价（GLP毒理研究）中进行系统评估。
藜芦胺作为一种多靶点作用的天然先导化合物，具有广阔的转化医学潜力。
1. 抗肿瘤治疗：
* 实体瘤：在肝癌、骨肉瘤等已见研究的癌种中，可探索作为单一疗法或与现有化疗药、靶向药（如PI3K/mTOR抑制剂）联合应用，以增强疗效、克服耐药。
* 血液肿瘤：基于其对淋巴瘤相关靶点网络的潜在调控作用，值得在非霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤模型中开展深入研究。
* 抗转移治疗：其抑制EMT和肿瘤迁移的活性，为开发抗肿瘤转移药物提供了新思路。
2. 神经病变治疗：
* 糖尿病周围神经病变（DPN）：是目前最具前景的方向之一。其通过SIGMAR1/NMDAR轴发挥神经保护作用，为DPN提供了不同于传统抗氧化、营养神经的全新治疗策略。
* 其他神经性疼痛与神经退行性疾病：其抗炎、神经保护机制暗示其在化疗所致神经痛、骨癌痛，甚至阿尔茨海默病（与Tau蛋白、NMDAR相关）中可能有探索价值。
3. 联合治疗策略：
鉴于其多靶点特性，藜芦胺与其它作用机制单一的药物联用，可能产生协同效应，降低各自用量和毒副作用。
未来研究方向展望：
1. 作用机制深化：需利用化学生物学手段（如亲和垂钓、蛋白质组学）进一步确证其直接作用靶点，绘制更精确的信号网络图谱。
2. 结构优化：以其为母核进行结构修饰，旨在提高水溶性、增强靶点选择性、降低潜在毒性，获得成药性更优的衍生物。
3. 系统药代与毒理评价：开展完整的临床前ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究和GLP毒理学研究，明确其药动学特征和安全窗口。
4. 新型递送系统开发：针对其水溶性差的问题，开发纳米制剂、前药等，改善其体内行为。
藜芦胺是从传统药用植物中发掘出的一个具有重要研究价值的甾体生物碱。它凭借对PI3K/Akt/mTOR通路和SIGMAR1/NMDAR相互作用的双重调控，在抗肿瘤和神经保护领域展现出独特的双刃剑特性。其多靶点、多功效的药理特点，符合现代复杂疾病系统治疗的理念。尽管在成药性方面，尤其是水溶性和系统药代动力学方面仍面临挑战，但其良好的口服活性、血脑屏障透过性及初步的安全性特征为其后续开发奠定了坚实基础。未来通过深入的机制研究、合理的结构优化以及先进的制剂技术，藜芦胺有望从一个优秀的天然先导化合物，逐步发展成为治疗恶性肿瘤或糖尿病周围神经病变等疾病的候选药物，具有重要的科学意义和临床转化价值。
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