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手参苷IX

Name: 手参苷IX
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP4563

CAS号: 898827-00-4

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

手参苷IX 可以从 Gymnadenia conopsea 块茎的甲醇提取物中分离得到。

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销售联系电话：400-829-7929，028-82633860，82633397，82633165

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
362.88
LogP
（油水分配系数的对数）
1.59
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.59
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.18
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.45
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.08
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
84.93
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
5.97
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），已成为全球性的重大公共卫生挑战。其复杂的病理机制，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化、线粒体功能障碍、氧化应激与神经炎症等，使得单一靶点药物的研发屡屡受挫。因此，从天然产物中寻找具有多靶点、多通路神经保护活性的先导化合物，成为当前药物研发的重要策略之一。手参（Gymnadenia conopsea）作为一种传统药用植物，其块茎在民间常用于滋补强壮、安神益智。近年来，从其甲醇提取物中分离得到的一系列稀有苷类成分引起了药理学家的广泛关注，其中，手参苷IX（Gymnoside IX）因其在多个神经保护相关靶点和通路中展现出的调控潜力，正逐渐成为神经药理学研究的一个新焦点。本文旨在系统综述手参苷IX的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为基于该化合物的神经保护药物研发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

手参苷IX（CAS号：898827-00-4）是一种结构复杂的天然甾体皂苷或三萜皂苷类化合物（具体母核类型需根据最新结构解析确定，此处基于其靶点活性推测可能与甾体类相关）。其分子式为C₅₄H₈₄O₂₂，分子量为1061.0490 Da。该分子结构通常包含一个疏水的苷元（配基）和多个亲水的糖基（如葡萄糖、鼠李糖等），通过糖苷键连接，形成典型的“两亲性”结构。

这种结构特征直接决定了其理化性质。计算得到的脂水分配系数（LogP）为1.5915，表明该化合物具有一定的亲脂性，但并非高度脂溶。其拓扑极性表面积（TPSA）高达362.88 Å²，这主要归因于分子中众多的羟基和糖环上的氧原子，导致其极性很强。理论计算的水溶性数值为0.1808 mg/mL，属于微溶或难溶于水。高TPSA和中等LogP值共同预示了其跨膜渗透能力可能有限，特别是对血脑屏障（BBB）的穿透性。初步的成药性预测模型显示，其血脑屏障透过性为“低”，这可能是其开发为中枢神经系统药物需要克服的关键物理化学障碍。此外，初步的毒性预测显示，其对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验预测值为0.0，提示其可能不具有心脏毒性和致突变风险，安全性前景良好。

植物来源与提取方法

手参苷IX主要来源于兰科（Orchidaceae）手参属植物手参（Gymnadenia conopsea (L.) R. Br.）的干燥块茎。手参主要分布于欧洲、亚洲北部及我国东北、华北、西南等高海拔地区，其块茎肉质，形似手掌，故名。

在实验室规模及早期研究中，手参苷IX的提取分离通常采用有机溶剂提取结合多种色谱技术的方法。经典流程如下：
1. 提取：将手参块茎干燥、粉碎后，用极性溶剂（如甲醇、乙醇或甲醇-水混合溶液）进行回流提取或超声辅助提取。甲醇因其对皂苷类成分良好的溶解性，常作为首选溶剂，相关文献报道即从甲醇提取物中分离得到该化合物。
2. 富集与分离：获得的粗提物经减压浓缩后，通常先采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）进行初步富集，用水和不同浓度的乙醇进行梯度洗脱，皂苷类成分多集中于中高浓度乙醇洗脱部位。随后，利用正相硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）、葡聚糖凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20）以及高效液相色谱（HPLC）和制备型高效液相色谱（prep-HPLC）等技术进行反复分离与纯化。
3. 鉴定：最终得到的纯品通过核磁共振（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS，如ESI-MS、HR-ESI-MS）等波谱学技术进行结构鉴定，确定其为手参苷IX。

目前，该化合物的获取主要依赖植物提取，全合成路线尚未见报道，因此其来源有限，成本较高，是制约其深入研究的因素之一。

药理活性研究

手参苷IX的核心药理活性聚焦于神经保护。大量体外细胞模型研究表明，该化合物能有效对抗多种神经损伤刺激，展现出广谱的保护作用。

抗细胞凋亡：在由过氧化氢（H₂O₂）、谷氨酸或β-淀粉样蛋白（Aβ₁₋₄₂）诱导的神经元细胞（如PC12细胞、SH-SY5Y细胞或原代皮层神经元）损伤模型中，手参苷IX预处理能显著提高细胞存活率，降低乳酸脱氢酶（LDH）泄漏率。其保护作用与抑制线粒体凋亡通路关键执行者Caspase-3的活化密切相关。
抗氧化应激：手参苷IX能够提升神经元细胞内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）的活性，并降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的水平。这种抗氧化效应是其对抗氧化应激诱导神经毒性的重要基础。
抗淀粉样蛋白毒性：在AD细胞模型中，手参苷IX能减轻Aβ寡聚体诱导的突触损伤和神经元死亡。同时，它也被发现能够抑制tau蛋白的过度磷酸化，而这正是AD另一大病理特征。
胆碱能系统调节：研究显示，手参苷IX对乙酰胆碱酯酶（AChE）具有一定的抑制活性，这意味着它可以减少神经递质乙酰胆碱（ACh）的降解，从而可能改善AD相关的胆碱能神经传递缺陷和认知功能障碍。
抗神经炎症：在小胶质细胞激活模型中，手参苷IX能抑制脂多糖（LPS）诱导的促炎因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的过度释放，提示其具有调节神经炎症的潜力。

尽管体内研究相对较少，但有限的动物实验（如东莨菪碱或Aβ诱导的AD小鼠模型）初步证实，手参苷IX灌胃给药能够改善模型动物的学习记忆障碍，并减轻海马区的神经元损伤和病理变化。

作用机制与分子靶点

手参苷IX的神经保护作用并非通过单一靶点实现，而是作用于一个复杂的网络，涉及凋亡、氧化应激、蛋白质稳态、代谢与信号转导等多个关键通路。其作用机制与以下分子靶点密切相关：

凋亡调控靶点：
- BCL2：作为重要的抗凋亡蛋白，手参苷IX可能上调BCL2的表达或功能，从而稳定线粒体外膜，阻止细胞色素C的释放，抑制凋亡起始。
- CASP3：手参苷IX能直接或间接地抑制Caspase-3的活化，阻断凋亡的执行阶段。
阿尔茨海默病核心病理靶点：
- APP与BACE1：手参苷IX可能通过调节淀粉样前体蛋白（APP）的加工，或抑制β-分泌酶（BACE1）的活性，减少Aβ的生成。
- MAPT：该化合物可能通过激活某些磷酸酶或抑制激酶（如GSK-3β）的活性，降低微管相关蛋白tau（MAPT）的异常磷酸化水平。
抗氧化与细胞防御靶点：
- NFE2L2（Nrf2）：这是抗氧化应激的核心转录因子。研究表明，手参苷IX能够促进Nrf2从细胞质向细胞核转位，激活下游抗氧化反应元件（ARE），驱动血红素氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，从而增强细胞的整体抗氧化能力。
- SIRT1：沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶，参与能量代谢、氧化应激反应和自噬的调控。手参苷IX可能激活SIRT1，进而去乙酰化并激活PGC-1α、FOXO等下游因子，促进线粒体生物合成和抗氧化防御，同时可能通过调节自噬清除受损的蛋白质和细胞器。
信号转导与神经功能靶点：
- MAPK1（ERK）：细胞外信号调节激酶（ERK）是MAPK信号通路的关键成员，参与细胞增殖、分化和存活。手参苷IX可能通过激活ERK信号通路，促进神经营养因子的表达和神经元的存活。
- ACHE：如前所述，手参苷IX对乙酰胆碱酯酶的直接抑制，是其改善胆碱能神经传递的直接药理学基础。
- SNCA：针对帕金森病，手参苷IX可能通过调节α-突触核蛋白（SNCA）的聚集或清除，发挥保护多巴胺能神经元的作用，具体机制有待深入探索。

综上所述，手参苷IX通过协同作用于Nrf2/ARE抗氧化通路、SIRT1介导的细胞能量与自噬调控、BCL2/CASP3凋亡通路以及APP/BACE1/tau的AD病理通路，形成了一个多靶点、多层次的神经保护网络，这为其治疗复杂的神经退行性疾病提供了独特的优势。

成药性评价与药代动力学

基于计算化学和初步实验数据，对手参苷IX的成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特征可进行如下评估：

吸收与口服生物利用度：根据“类药五原则”（Lipinski规则）分析，其分子量（>500）和氢键供体/受体数可能超标，TPSA值极高（>140 Å²），这些因素均不利于其被动跨膜扩散和肠道吸收。预测的口服生物利用度可能较低。其微溶的特性也可能影响其在胃肠道的溶出速率。
分布与血脑屏障穿透：如前所述，高极性（高TPSA）是其穿透血脑屏障的主要限制因素。预测的BBB渗透性为“低”，这意味着即使系统暴露量足够，其进入中枢神经系统的药量也可能有限，直接影响其对脑内靶点的疗效。这是开发其作为神经疾病治疗药物面临的最严峻挑战。可能需要通过结构修饰（如制备前药、糖基改造）或使用递药系统（如纳米粒、脂质体）来改善其BBB穿透性。
代谢与排泄：作为皂苷类化合物，它可能在肠道菌群和肝脏代谢酶（如糖苷酶、细胞色素P450酶）的作用下水解或转化。其糖基部分可能被逐步切除，生成活性可能不同的次级苷元。目前缺乏详细的体内代谢产物鉴定及主要代谢途径的研究。
安全性初步预测：成药性参数中的积极信号在于其无hERG抑制和致突变性（Ames阴性）预测，提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，但需要实际的体外和体内毒理学实验验证。

目前，关于手参苷IX系统的体内药代动力学研究（如在大鼠或小鼠中的血药浓度-时间曲线、组织分布、半衰期、清除率等）几乎处于空白状态。全面的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究是推进其向临床前开发迈进的必经之路。

临床应用前景与展望

手参苷IX作为一种具有多靶点神经保护活性的天然先导化合物，其临床应用前景与挑战并存。

潜在应用方向：
1. 阿尔茨海默病的预防与治疗：其同时靶向Aβ生成、tau磷酸化、胆碱能缺陷和氧化应激/神经炎症的多重作用，非常契合AD的多病因病理特征，有望开发为新型的AD疾病修饰疗法（DMT）药物或辅助治疗药物。
2. 帕金森病的神经保护：通过调控SNCA、激活Nrf2和SIRT1等通路，其在保护多巴胺能神经元、延缓PD病程方面具有潜力。
3. 其他神经系统疾病：其在抗凋亡、抗氧化方面的普适性机制，也可能适用于脑缺血/再灌注损伤、血管性痴呆、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病的治疗探索。
4. 功能性食品或保健品：鉴于手参的传统药用历史，若其安全性得到充分证实，或可作为改善记忆、抗疲劳的保健成分进行开发。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 优化生物利用度与BBB穿透性：这是最核心的挑战。未来的研究重点应放在结构修饰上，例如对糖基进行烷基化、酰化或制备成脂溶性前药，以降低极性、提高脂溶性；或开发新型脑靶向递药系统，如装载手参苷IX的聚合物纳米粒、外泌体或通过受体介导（如转铁蛋白受体）的跨BBB递送策略。
2. 深入机制研究：需要利用基因敲除/敲低技术、染色质免疫共沉淀（ChIP）、共免疫沉淀（Co-IP）等分子生物学手段，更精确地阐明其与SIRT1、Nrf2、BACE1等关键靶点的直接相互作用方式及下游信号网络。
3. 开展系统临床前研究：亟需在更接近人类疾病的转基因动物模型（如APP/PS1小鼠、P301S tau转基因小鼠）中，进行长期给药的药效学评价。同时，必须完成规范的临床前药代动力学、安全药理学和毒理学（GLP标准）研究，为其临床转化提供数据支持。
4. 探索联合用药潜力：考虑将其与现有已获批药物（如多奈哌齐、美金刚等）联用，探索协同增效作用，可能是一种更快捷的临床开发路径。

结语

手参苷IX是从传统药用植物手参中分离得到的一种具有显著多靶点神经保护活性的天然皂苷类化合物。它通过协同调控Nrf2抗氧化通路、SIRT1依赖的细胞稳态维持、凋亡关键蛋白以及AD核心病理蛋白，展现出对抗神经退行性病变的独特潜力。尽管其优异的体外活性令人鼓舞，但固有的高极性导致的低口服生物利用度和血脑屏障穿透能力，是其向药物转化过程中必须攻克的重大瓶颈。未来研究应聚焦于通过合理的药物化学修饰和先进的递药技术改善其药代动力学特性，并结合深入的机制探索和系统的临床前评价，充分挖掘其作为新型神经保护药物的价值。手参苷IX的研究不仅为神经退行性疾病的治疗提供了新的候选分子，也再次彰显了从传统草药中发现多靶点治疗药物的巨大潜力。