阿曲汀

产品名称: 阿曲汀
英文名: Acitretin
中文别名:   9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸; 阿维A酸; 芳香维A酸; 艾维甲酸
英文别名: Acetretin; Neotigason, Soriatane
Cas 号: 55079-83-9
产品编码:BP4001
分子式: C₂₁H₂₆O₃
分子量: 326.436
来源:
物理性状:
化合物类型: Terpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物及其衍生物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在复杂疾病如银屑病和神经退行性疾病的治疗中扮演着关键角色。在众多从天然维生素A衍生而来的化合物中，阿曲汀（Acitretin）作为第二代维甲酸的代表，凭借其独特的药理活性和相对优化的安全性，在皮肤病学领域确立了重要地位。阿曲汀，化学名为全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸，是维甲酸类药物家族中的一员。其前身依曲替酯（Etretinate）因在体内蓄积导致长期毒性而逐渐被取代，而阿曲汀作为其活性代谢产物，具有更短的半衰期和更低的组织蓄积风险，从而在临床应用中展现出更好的安全性。

维甲酸类药物的历史可追溯至20世纪中叶，当时科学家们开始系统研究维生素A及其衍生物对上皮细胞分化和增殖的调节作用。阿曲汀的研发代表了从第一代维甲酸（如全反式维甲酸，ATRA）向更高效、更选择性、更低毒性方向的演进。目前，阿曲汀已被广泛用于治疗多种角化异常性疾病，尤其是中重度银屑病，其疗效在多项随机对照试验中得到了充分验证。此外，近年来研究发现，阿曲汀在调节免疫炎症反应、影响细胞凋亡与自噬、以及干预神经退行性病变方面展现出潜在的应用价值，特别是在阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）的研究中引起了广泛关注。

本文旨在系统综述阿曲汀的化学结构与理化性质、药理活性、分子作用机制、成药性特征以及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和临床转化提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

阿曲汀的化学结构属于二芳基取代的类视黄醇骨架，其核心结构为一条共轭四烯酸侧链连接一个三甲基甲氧基苯环。具体而言，其分子式为C₂₁H₂₆O₃，分子量为326.4360 g/mol。结构中的全反式构型是其与维甲酸受体（RARs）高亲和力结合的关键。与第一代维甲酸相比，阿曲汀的苯环部分引入了甲氧基和三甲基取代，这显著增强了其代谢稳定性和受体选择性。

在理化性质方面，阿曲汀表现出典型的亲脂性特征。其油水分配系数（LogP）为5.2770，表明该化合物具有极高的脂溶性，这有利于其透过细胞膜并与胞内受体结合。然而，高LogP值也带来了水溶性极差的问题，其水溶性仅为0.0090 mg/mL。这一特性导致阿曲汀的口服生物利用度受食物（尤其是高脂餐）影响显著，因为脂溶性药物需要乳糜微粒的协助才能被有效吸收。拓扑极性表面积（TPSA）为46.53 Ų，这一数值处于中等水平，提示其具有一定的细胞膜穿透能力，但不足以支持高效的血脑屏障（BBB）穿透。事实上，阿曲汀的血脑屏障穿透能力被评价为“低”，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默症）中的直接应用，但也减少了中枢神经系统的副作用风险。

从化学稳定性角度看，阿曲汀分子中的共轭多烯结构对光、热和氧化剂敏感，易发生异构化和降解。因此，在制剂和储存过程中需要避光、密封并置于低温环境。此外，阿曲汀的酸性羧基使其在碱性条件下可形成盐，这为开发其水溶性前药或制剂提供了可能。综合来看，阿曲汀的化学结构决定了其高脂溶性、低水溶性和对维甲酸受体的选择性，这些性质既是其药效学优势的来源，也是其药代动力学挑战的根源。

植物来源与提取方法

严格意义上，阿曲汀并非直接来源于植物，而是一种通过化学合成获得的维甲酸类衍生物。然而，从药物化学的视角看，其母核结构——维甲酸（Retinoic acid）及其前体维生素A（视黄醇）广泛存在于自然界，尤其是动物肝脏、蛋黄以及某些植物性食物（如胡萝卜、菠菜等）中的β-胡萝卜素。阿曲汀的设计灵感正是源于对天然维甲酸代谢途径和受体结合特征的深入理解。

在合成化学领域，阿曲汀的制备通常采用经典的Wittig反应或Horner-Wadsworth-Emmons反应构建共轭多烯链，再通过选择性氧化和酯化反应引入羧酸基团。其合成路线涉及多个步骤，包括芳香醛与膦叶立德或膦酸酯的缩合、立体选择性控制以及最终的水解反应。由于阿曲汀分子中存在多个双键，立体化学的控制是合成中的关键挑战，通常需要借助低温反应、选择性催化剂（如钯催化剂）以及色谱分离技术来获得高纯度的全反式异构体。

在提取与纯化方面，虽然阿曲汀本身不涉及植物提取，但其类似物或前体化合物的提取方法值得借鉴。例如，从天然产物中提取维生素A类化合物通常采用有机溶剂萃取法，如使用乙醚、氯仿或乙酸乙酯从动物肝脏或植物油脂中提取。随后通过皂化、液-液分配、柱层析（如硅胶柱或C18反相柱）以及高效液相色谱（HPLC）进行纯化。对于阿曲汀的合成产物，纯化过程同样依赖于HPLC或重结晶技术，以确保最终产品的纯度达到药用级别（通常要求>99%）。此外，为了克服其水溶性差的问题，近年来研究者探索了纳米晶体、脂质体、环糊精包合物等新型给药系统，这些技术虽非传统意义上的“提取”，但极大地提升了阿曲汀的临床可及性。

药理活性研究

阿曲汀的药理活性研究主要集中在以下几个方面：银屑病治疗、其他角化异常性皮肤病、免疫调节以及近年来新兴的神经保护作用。

1. 银屑病治疗：银屑病是一种由T细胞介导的慢性炎症性皮肤病，其特征为角质形成细胞过度增殖和异常分化。阿曲汀作为维甲酸受体激动剂，能够直接作用于角质形成细胞，抑制其过度增殖并促进正常分化。临床试验表明，口服阿曲汀（通常剂量为25-50 mg/天）对中重度斑块型银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银屑病均有显著疗效。其起效相对较慢（通常需4-8周），但长期使用可维持缓解状态。值得注意的是，阿曲汀单用疗效有限，常与光疗（如窄谱UVB或PUVA）或其他系统药物（如甲氨蝶呤、生物制剂）联用以增强疗效并降低各自剂量。

2. 其他皮肤病：除银屑病外，阿曲汀还被用于治疗多种角化异常性疾病，包括：严重鱼鳞病、掌跖角化病、毛发红糠疹、扁平苔藓等。在这些疾病中，阿曲汀通过调节表皮细胞的分化程序，逆转异常的角化过程，改善皮肤屏障功能。此外，对于HIV相关银屑病和儿童严重银屑病，阿曲汀也被作为二线或三线治疗选择。

3. 免疫调节活性：阿曲汀不仅作用于角质形成细胞，还通过调节免疫细胞功能发挥抗炎作用。研究发现，阿曲汀可抑制Th17细胞的分化和功能，降低IL-17、IL-22等促炎细胞因子的产生。同时，它还能上调调节性T细胞（Treg）的比例，从而恢复银屑病皮损中的免疫稳态。这种免疫调节作用与维甲酸受体（RAR）和维甲酸X受体（RXR）的激活密切相关。

4. 神经保护与阿尔茨海默症研究：近年来，阿曲汀在神经退行性疾病领域的研究引起了广泛关注。阿尔茨海默症的特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和突触丢失。体外实验显示，阿曲汀能够通过激活RAR受体，上调α-分泌酶（ADAM10）的表达，从而促进非淀粉样蛋白生成途径，减少Aβ的产生。同时，阿曲汀还能抑制小胶质细胞的过度活化，降低促炎因子（如TNF-α、IL-1β）的释放，并增强神经元对氧化应激的抵抗。动物模型研究表明，口服阿曲汀可改善APP/PS1转基因小鼠的认知功能，减少脑内Aβ斑块负荷。然而，由于阿曲汀的血脑屏障穿透性较低，其在脑内的有效浓度可能受限，这促使研究者探索更高剂量或更有效的递送策略。

作用机制与分子靶点

阿曲汀的药理作用主要通过激活核受体超家族中的维甲酸受体（RARs）和维甲酸X受体（RXRs）来实现。具体而言，阿曲汀是RARα、RARβ和RARγ的非选择性激动剂，但对RARγ的亲和力相对较高。与全反式维甲酸不同，阿曲汀不与细胞视黄酸结合蛋白（CRABPs）高亲和力结合，这可能是其代谢更慢、作用更持久的原因之一。

1. 核受体信号通路：阿曲汀进入细胞后，与胞质中的RAR结合，形成配体-受体复合物。该复合物随后转位至细胞核，与RXR形成异二聚体（RAR/RXR）。这一异二聚体识别靶基因启动子区域的维甲酸反应元件（RARE），并招募共激活因子（如SRC-1、CBP/p300）或共抑制因子（如NCoR、SMRT），从而调控下游基因的转录。在银屑病中，阿曲汀通过上调角质形成细胞分化相关基因（如角蛋白1、角蛋白10、兜甲蛋白、外皮蛋白）的表达，同时抑制增殖相关基因（如角蛋白6、角蛋白16、表皮生长因子受体EGFR）的表达，从而逆转银屑病表型。

2. 关键靶点分析：根据提供的靶点信息，阿曲汀的作用网络涉及多个信号通路：

• AMPK（PRKAA1）：AMPK是细胞能量代谢的关键传感器。阿曲汀可能通过激活AMPK信号通路，抑制mTOR活性，从而减少角质形成细胞的过度增殖。此外，AMPK激活还具有抗炎作用，可抑制NF-κB通路。

• RARA与RARG：作为阿曲汀的直接靶点，RARα和RARγ介导了其大部分基因调控效应。RARγ在皮肤中高表达，是阿曲汀治疗银屑病的主要靶点。RARα则更多参与免疫调节和神经系统功能。

• STAT3：STAT3是银屑病炎症中的关键转录因子，介导IL-23/Th17轴的信号传导。阿曲汀可通过抑制STAT3磷酸化，减少IL-17的产生，从而减轻炎症反应。

• PRKCA：蛋白激酶Cα（PKCα）参与细胞增殖和分化。阿曲汀可能通过调节PKC活性，影响角质形成细胞的终末分化过程。

• ALOX5：5-脂氧合酶（ALOX5）是白三烯合成的关键酶，白三烯是银屑病皮损中的强效促炎介质。阿曲汀可抑制ALOX5的表达或活性，从而减少白三烯B4的产生。

• NFE2L2（NRF2）：NRF2是抗氧化应答的主调控因子。阿曲汀可激活NRF2通路，上调抗氧化酶（如HO-1、NQO1）的表达，从而保护细胞免受氧化应激损伤。

• CASP1：Caspase-1是炎症小体活化的关键效应分子，介导IL-1β和IL-18的成熟。阿曲汀可能通过抑制NLRP3炎症小体活化，降低CASP1活性，从而减轻IL-1β驱动的炎症。

• TRPV1：TRPV1是一种伤害性感受器，参与瘙痒和疼痛信号传导。阿曲汀可能通过调节TRPV1表达或活性，改善银屑病患者的瘙痒症状。

• RORC：RORγt是Th17细胞分化的关键转录因子。阿曲汀可通过抑制RORγt的表达或活性，减少Th17细胞的生成，从而抑制IL-17介导的炎症。

3. 表观遗传调控：除直接转录调控外，阿曲汀还可能通过影响组蛋白修饰和DNA甲基化来发挥长期效应。例如，维甲酸信号可招募组蛋白乙酰转移酶（HATs）或去乙酰化酶（HDACs），改变染色质状态，从而持久地改变基因表达谱。

成药性评价与药代动力学

阿曲汀的成药性评价需综合考虑其药效学优势与药代动力学挑战。从“类药五原则”（Lipinski规则）来看，阿曲汀的分子量（326.44 Da）和氢键供体/受体数量（1个羧基作为氢键供体，2个氧原子作为氢键受体）均符合要求，但其LogP值（5.28）超出了5的阈值，提示其脂溶性过高，可能导致溶解度和吸收问题。此外，其水溶性极低（0.009 mg/mL），属于BCS（生物药剂学分类系统）II类或IV类药物，即低溶解性、高渗透性或低渗透性药物。

1. 药代动力学特征：

• 吸收：口服阿曲汀的吸收高度依赖于食物中的脂肪含量。与高脂餐同服时，其吸收率可提高约2-3倍。绝对生物利用度约为60%（随餐服用）。达峰时间（Tmax）约为2-5小时。

• 分布：阿曲汀具有极高的血浆蛋白结合率（>99.9%），主要与白蛋白结合。其表观分布容积（Vd）较大（约100 L），提示广泛的组织分布。然而，由于其与CRABPs的亲和力低，其在皮肤中的蓄积程度低于依曲替酯。

• 代谢：阿曲汀主要通过肝脏代谢，涉及多种CYP450酶（包括CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4）。主要代谢途径包括异构化（生成13-顺式阿曲汀）、氧化（生成羟基化产物）以及葡糖醛酸结合。值得注意的是，阿曲汀在体内可部分逆转为依曲替酯（通过酯化反应），尤其是在饮酒的情况下，乙醇可促进这一转化过程，从而增加依曲替酯的蓄积风险。

• 排泄：阿曲汀及其代谢物主要通过胆汁和粪便排泄（约80%），仅少量通过尿液排泄（约20%）。其终末半衰期约为50小时（范围33-96小时），远短于依曲替酯（约120天），这是其安全性优势所在。然而，由于存在肠肝循环，其消除过程可能延长。

2. 安全性评价：

• hERG抑制：阿曲汀对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），提示其心脏毒性风险较低。

• 遗传毒性：Ames试验结果为阴性（0.0），表明阿曲汀无直接致突变性。然而，维甲酸类药物具有明确的致畸性，阿曲汀被FDA列为妊娠X类药物，禁用于备孕、妊娠及哺乳期女性。育龄期女性在停药后仍需采取有效避孕措施至少3年（因其可能转化为依曲替酯并蓄积于脂肪组织）。

• 常见不良反应：包括皮肤黏膜干燥（唇炎、鼻炎、眼干、皮肤脱屑）、脱发、指甲脆性增加、血脂升高（尤其是甘油三酯）、肝功能异常、骨骼肌肉疼痛（长期使用可致骨肥厚）等。这些不良反应通常与剂量相关，可通过调整剂量或对症处理来管理。

3. 药物相互作用：阿曲汀与甲氨蝶呤合用可增加肝毒性风险；与四环素类抗生素合用可增加假性脑瘤（颅内压升高）风险；与维生素A或其它维甲酸类药物合用可增加维生素A过多症风险。此外，乙醇可促进阿曲汀向依曲替酯的转化，因此服药期间应严格禁酒。

临床应用前景与展望

阿曲汀在皮肤病学领域的应用已相当成熟，但其临床潜力远未完全开发。未来研究方向主要集中在以下几个方面：

1. 银屑病治疗的优化：尽管生物制剂和靶向小分子药物（如JAK抑制剂、PDE4抑制剂）的兴起对阿曲汀的地位构成了挑战，但阿曲汀作为口服药物，具有给药方便、成本较低、无免疫原性等优势。未来，阿曲汀可能更多地被用作联合治疗的基础药物，例如与生物制剂（如IL-17抑制剂、IL-23抑制剂）联用，以增强疗效并降低生物制剂的剂量和副作用。此外，开发阿曲汀的局部制剂（如凝胶、乳膏）用于治疗局限性银屑病，也是值得探索的方向。

2. 神经退行性疾病：阿曲汀在阿尔茨海默症研究中的初步结果令人鼓舞，但血脑屏障穿透性低是其主要障碍。未来的研究可聚焦于：①开发阿曲汀的脑靶向递送系统，如纳米粒、脂质体或偶联穿透肽；②探索更高剂量下的安全性，因为阿曲汀在脑内可能需要达到较高浓度才能发挥疗效；③联合使用血脑屏障开放技术（如聚焦超声）以提高药物入脑量。此外，阿曲汀在其他神经退行性疾病（如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）中的潜在作用也值得探索。

3. 免疫相关疾病：基于阿曲汀对Th17/Treg平衡的调节作用，其在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病、多发性硬化）中的治疗潜力值得进一步研究。尤其是对于对现有免疫抑制剂反应不佳或不耐受的患者，阿曲汀可能提供一种新的治疗选择。

4. 抗肿瘤作用：维甲酸类药物在肿瘤治疗中已有应用（如ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病）。阿曲汀在皮肤T细胞淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌等实体瘤中的抗增殖和促分化作用正在被探索。其与化疗或放疗的联合应用可能产生协同效应。

5. 精准医学与生物标志物：未来，通过基因组学、转录组学和蛋白质组学分析，识别出对阿曲汀治疗反应最佳的银屑病或阿尔茨海默症患者亚群，将有助于实现个体化治疗。例如，RARγ或CRABP2的基因多态性可能影响药物反应和毒性。

结语

阿曲汀作为第二代维甲酸的代表性药物，在银屑病及其他角化异常性皮肤病的治疗中发挥了不可替代的作用。其通过激活核受体RAR/RXR，调控一系列涉及细胞增殖、分化、免疫调节和氧化应激的基因网络，展现出多靶点、多通路的药理特征。尽管存在水溶性差、致畸性高、需与高脂餐同服等局限性，但通过合理的临床管理、剂量调整和联合用药策略，阿曲汀的安全性可控，疗效确切。

展望未来，阿曲汀的研究正从皮肤科向神经科学、免疫学和肿瘤学领域拓展。尤其是在阿尔茨海默症等神经退行性疾病中，阿曲汀的潜在应用为“老药新用”提供了新的范例。随着对维甲酸信号通路理解的不断深化，以及新型药物递送系统和精准医学技术的发展，阿曲汀及其衍生物有望在更广泛的疾病领域焕发新的生命力。对于天然产物药理学研究者而言，阿曲汀的成功故事再次证明：从天然维生素A出发，通过合理的结构修饰和机制研究，可以开发出具有重要临床价值的药物分子。