N-反式阿魏酰酪胺

产品名称: N-反式阿魏酰酪胺
英文名: N-trans-Feruloyltyramine
中文别名: N-阿魏酰酪胺
英文别名: N-Feruloyltyramine
Cas 号: 66648-43-9
产品编码:SBP00929
分子式: C₁₈H₁₉NO₄
分子量: 313.353
来源:
物理性状:
化合物类型: Phenylpropanoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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N-反式阿魏酰酪胺的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着举足轻重的角色。其中，来源于植物次生代谢产物的酚酰胺类化合物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。N-反式阿魏酰酪胺（N-trans-Feruloyltyramine，简称FT），作为一种典型的酚酰胺生物碱，广泛存在于多种药用植物及日常食材中，如枸杞、黄连、荞麦、辣椒等。其化学结构由阿魏酸（ferulic acid）与酪胺（tyramine）通过酰胺键连接而成，兼具了酚酸和生物碱的结构特征，赋予了其独特的理化性质和生物学功能。

近年来，随着氧化应激在多种疾病，尤其是神经退行性疾病和癌症发生发展中关键作用的揭示，寻找高效低毒的天然抗氧化剂成为研究热点。N-反式阿魏酰酪胺正是在这一背景下脱颖而出。大量研究表明，FT不仅是一种有效的自由基清除剂，能够直接中和活性氧（ROS），更重要的是，它能够通过调控细胞内源性抗氧化防御系统，如核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，发挥更为持久和深远的细胞保护作用。此外，FT还展现出抗炎、抗凋亡、神经保护及潜在的抗肿瘤活性，显示出其在氧化应激相关疾病治疗中的巨大潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对N-反式阿魏酰酪胺的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

N-反式阿魏酰酪胺的化学名称为N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺，其分子式为C₁₈H₁₉NO₄，分子量为313.35 g/mol。从结构上看，FT分子由三个主要部分组成：一个阿魏酰基（含4-羟基-3-甲氧基苯基和反式丙烯酸结构）、一个酰胺键（-CO-NH-）以及一个酪胺基（含4-羟基苯乙基）。这种结构赋予了FT独特的性质。阿魏酸部分提供了强大的酚羟基，是其主要抗氧化活性的结构基础，能够有效供氢以清除自由基。酪胺部分则贡献了另一个酚羟基，进一步增强了其抗氧化能力。酰胺键的存在不仅连接了两个片段，还可能影响分子的极性和与生物靶点的相互作用。

在理化性质方面，根据成药性参数预测，FT的脂水分配系数（LogP）为2.46，表明其具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运和与脂溶性生物膜相互作用。其极性表面积（TPSA）为78.79 Ų，提示其可能具有一定的口服生物利用度。水溶性预测值为0.168 mg/mL，属于微溶范畴，这可能限制其在高浓度下的应用，但可通过制剂学手段改善。值得注意的是，FT的血脑屏障（BBB）穿透能力预测为“低”，这对其在中枢神经系统疾病中的应用提出了挑战，但也意味着其可能具有较低的神经毒性。此外，预测模型显示FT无hERG通道抑制风险（hERG抑制：否）且无Ames试验致突变性（Ames试验：0.0），初步表明其具有较好的心脏安全性和遗传毒性安全性。FT分子中存在一个反式双键，使其具有特定的空间构型，该构型可能对其与受体的结合至关重要。总体而言，FT的化学结构决定了其兼具抗氧化、亲脂性和一定水溶性的特点，为其发挥多样化的生物活性奠定了基础。

植物来源与提取方法

N-反式阿魏酰酪胺在自然界中分布广泛，主要存在于被子植物中，尤其是在茄科、蓼科、毛茛科、芸香科等科的植物中含量较为丰富。常见的富含FT的植物包括：
- 枸杞（Lycium barbarum）：枸杞果实是FT的重要来源之一，其含量与品种、产地和采收期有关。
- 黄连（Coptis chinensis）：黄连根茎中含有多种生物碱，FT是其中之一，可能与其清热燥湿、泻火解毒的功效有关。
- 荞麦（Fagopyrum esculentum）：荞麦种子及幼苗中富含酚酰胺类化合物，FT是其主要活性成分之一，与荞麦的抗氧化、降血糖等健康功能密切相关。
- 辣椒（Capsicum annuum）：辣椒果实中也含有FT，可能参与其抗氧化和抗炎作用。
- 其他植物：此外，FT还存在于金荞麦、玄参、丹参、白芥子等多种药用植物中。

FT的提取方法通常基于其理化性质，主要采用溶剂提取法。由于FT在甲醇、乙醇等极性有机溶剂中溶解度较好，因此常用甲醇或乙醇作为提取溶剂。为提高提取效率和选择性，可采用以下方法：
1. 溶剂提取法：将干燥的植物材料粉碎后，用一定浓度的甲醇或乙醇（如70%乙醇）在室温或加热条件下浸泡或回流提取。提取液经浓缩后，可通过液-液萃取（如用乙酸乙酯萃取）初步富集酚酰胺类成分。
2. 超声辅助提取（UAE）：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和成分溶出，可显著缩短提取时间，提高得率。
3. 微波辅助提取（MAE）：利用微波的加热效应，使植物内部温度迅速升高，加速目标成分的溶解和扩散，同样具有高效、快速的特点。

提取后的粗提物需经过进一步的分离纯化才能获得高纯度的FT。常用的分离纯化技术包括：
- 柱色谱法：如硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱等，利用不同成分在固定相和流动相之间的分配差异进行分离。
- 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：这是获得高纯度FT最有效的方法之一，通过优化流动相组成（如乙腈-水或甲醇-水体系）和梯度洗脱程序，可实现FT与其他酚酰胺类成分的有效分离。
- 高速逆流色谱（HSCCC）：一种基于液-液分配原理的色谱技术，无需固体固定相，避免了样品不可逆吸附，适合制备性分离。

药理活性研究

N-反式阿魏酰酪胺的药理活性研究主要集中在抗氧化、神经保护、抗炎及抗肿瘤等方面，其中抗氧化是其核心生物学功能。

抗氧化活性

FT是一种强效的天然抗氧化剂。其抗氧化活性主要通过两种途径实现：直接清除自由基和激活内源性抗氧化防御系统。
- 直接清除自由基：FT分子中的两个酚羟基（尤其是阿魏酸部分的酚羟基）能够作为氢原子供体，有效中和多种自由基，如羟基自由基（·OH）、超氧阴离子自由基（O₂⁻·）、过氧亚硝酸根（ONOO⁻）等。体外化学实验（如DPPH、ABTS、FRAP法）已证实FT具有显著的抗氧化能力，其活性甚至优于一些经典的抗氧化剂如维生素C和维生素E。
- 抑制细胞内ROS生成：在细胞模型中，FT能够显著降低由过氧化氢（H₂O₂）、脂多糖（LPS）等诱导的细胞内ROS水平。例如，在H₂O₂处理的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中，FT预处理可有效抑制ROS的爆发，保护细胞免受氧化损伤。

神经保护活性

基于其强大的抗氧化能力，FT在神经退行性疾病模型中展现出保护作用。
- 抗凋亡作用：氧化应激是导致神经元凋亡的关键因素。FT能够通过抑制线粒体介导的凋亡通路，减少细胞色素c的释放，下调促凋亡蛋白Bax的表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而抑制caspase-3的激活，最终减少H₂O₂诱导的神经元凋亡。
- 改善认知功能：在动物模型中，FT或其富含的植物提取物被报道能够改善由东莨菪碱、Aβ淀粉样蛋白等诱导的认知障碍，其机制可能与减轻脑内氧化应激、抑制神经炎症有关。

抗炎活性

炎症反应与氧化应激密切相关，FT也展现出一定的抗炎潜力。
- 抑制炎症介质：在LPS刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中，FT能够显著抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE₂）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。
- 调节细胞因子：FT还能抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放，发挥抗炎效应。

抗肿瘤活性

FT的抗肿瘤活性研究尚处于初步阶段，但已显示出一定的潜力。
- 抑制肿瘤细胞增殖：FT对多种肿瘤细胞系（如人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HT-29等）的增殖具有抑制作用，但其IC₅₀值通常较高，表明其直接细胞毒性有限。
- 诱导凋亡与周期阻滞：部分研究表明，FT可通过诱导肿瘤细胞凋亡和将细胞周期阻滞在G0/G1期来发挥抗肿瘤作用。其机制可能与调控PI3K/Akt、MAPK等信号通路有关。
- 增强化疗敏感性：有研究发现，FT与某些化疗药物（如阿霉素）联用时，可增强后者对耐药肿瘤细胞的杀伤作用，提示其可能作为化疗增敏剂使用。

作用机制与分子靶点

N-反式阿魏酰酪胺的药理活性与其调控多个关键信号通路和分子靶点密切相关。其核心机制在于激活核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化应答通路，并由此引发一系列下游效应。

激活Nrf2/ARE信号通路

Nrf2是细胞应对氧化应激和亲电性物质的主要转录因子。在正常生理状态下，Nrf2与Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）结合，处于被抑制状态并被泛素化降解。当细胞受到氧化应激或亲电性物质（如FT）刺激时，Keap1的构象发生改变，导致Nrf2释放并稳定化。释放的Nrf2转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列下游保护性基因的转录。
- 靶点：NFE2L2 (NRF2)：FT被证实能够直接或间接地促进Nrf2的核转位和转录活性。这是FT发挥抗氧化和细胞保护作用的最核心机制。
- 下游靶点：Nrf2激活后，会诱导多种抗氧化酶和解毒酶的表达，包括：
- SOD1 (Cu/Zn-SOD) 和 SOD2 (Mn-SOD)：超氧化物歧化酶，负责将超氧阴离子转化为过氧化氢。
- CAT (Catalase)：过氧化氢酶，将过氧化氢分解为水和氧气。
- GPX1 (Glutathione Peroxidase 1)：谷胱甘肽过氧化物酶，利用谷胱甘肽还原过氧化氢和有机过氧化物。
- HMOX1 (Heme Oxygenase 1)：血红素加氧酶-1，催化血红素降解，产生具有抗氧化活性的胆绿素、一氧化碳和游离铁。
- 其他：如谷胱甘肽S-转移酶（GST）、NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）等。
通过上调这些酶的表达，FT能够显著增强细胞整体的抗氧化防御能力，从而更有效地清除ROS，保护细胞免受氧化损伤。

调控凋亡相关蛋白

FT的抗凋亡作用主要通过调节Bcl-2家族蛋白和抑制caspase级联反应实现。
- 靶点：Bcl-2家族：FT能够上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时下调促凋亡蛋白Bax的表达，从而维持线粒体膜的稳定性，阻止细胞色素c的释放。
- 靶点：Caspase-3：作为凋亡执行者，caspase-3的激活是凋亡不可逆的标志。FT通过抑制上游信号，有效降低了活化caspase-3的水平，从而阻断凋亡进程。

抑制基质金属蛋白酶（MMPs）

基质金属蛋白酶（MMPs）在组织重塑、炎症和肿瘤侵袭转移中发挥重要作用。FT被发现能够抑制某些MMPs的活性。
- 靶点：MMP1 (Collagenase-1) 和 MMP3 (Stromelysin-1)：研究表明，FT可以通过抑制MAPK/AP-1信号通路，下调MMP1和MMP3的表达。这与其抗炎和潜在的抗肿瘤转移活性有关。例如，在皮肤成纤维细胞中，FT可抑制紫外线诱导的MMP1表达，发挥光保护作用。

抑制酪氨酸酶（TYR）

酪氨酸酶（TYR）是黑色素合成的关键限速酶。FT的酚羟基结构使其能够螯合酪氨酸酶活性中心的铜离子，从而抑制其活性。
- 靶点：TYR：FT被证实是一种有效的酪氨酸酶抑制剂，其抑制活性强于常用的美白剂熊果苷。因此，FT在化妆品领域具有作为天然美白成分的开发潜力。

综上所述，FT通过多靶点、多通路的方式发挥其生物学效应。其中，激活Nrf2/ARE通路是其抗氧化和细胞保护作用的核心，而调控凋亡、抑制MMPs和TYR则分别与其神经保护、抗炎、抗肿瘤和美白活性相关联。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，必须对其成药性进行系统评价，包括药代动力学特性、安全性及初步的毒理学特征。

药代动力学特性

• 吸收：根据“Lipinski五规则”预测，FT的分子量（313.35 Da）<500，LogP（2.46）<5，氢键供体数（酚羟基和酰胺NH）为3，氢键受体数（O和N原子）为5，符合口服药物的基本要求。但其水溶性较差（0.168 mg/mL），可能限制其口服吸收。目前关于FT的体内药代动力学研究报道较少，但推测其口服生物利用度可能不高，需要通过制剂技术（如纳米乳、脂质体、环糊精包合物等）来提高其溶解度和生物利用度。
• 分布：FT的LogP适中，提示其具有一定的组织分布能力。但其BBB穿透能力预测为“低”，这可能是由于其极性较大或存在外排转运体（如P-糖蛋白）的作用。这对于治疗中枢神经系统疾病是一个不利因素，但同时也可能意味着其外周分布的安全性较高。
• 代谢：FT作为酚酰胺类化合物，推测其在体内主要经历II相代谢反应，如葡萄糖醛酸化和硫酸化，这些反应通常发生在肝脏和肠道，旨在增加其水溶性以利于排泄。此外，酰胺键也可能被水解酶水解，生成阿魏酸和酪胺。
• 排泄：代谢产物及少量原型药物主要通过尿液和胆汁排泄。

安全性评价

• 心脏毒性：hERG抑制预测为“否”，表明FT在治疗浓度下不太可能引起QT间期延长和致命性心律失常，具有较好的心脏安全性。
• 遗传毒性：Ames试验结果为0.0，表明FT在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，初步排除了其作为DNA损伤剂的可能。
• 其他毒性：目前关于FT的急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等研究尚不充分。已有的一些细胞和动物实验显示，在有效剂量范围内，FT表现出较低的细胞毒性和良好的耐受性。然而，作为酪胺的衍生物，高剂量的FT是否会引起酪胺样效应（如升高血压）仍需进一步评估。

成药性总结

综合来看，FT具备一定的成药性基础：分子量适中，符合类药性规则；具有明确的药理活性（抗氧化、神经保护）和作用机制（激活Nrf2）；初步安全性数据良好（无hERG抑制、无Ames毒性）。然而，其水溶性差、BBB穿透能力低以及口服生物利用度可能不高是其成药性的主要瓶颈。未来的研究应聚焦于：1）开发新型给药系统以提高其生物利用度；2）通过结构修饰（如前药设计）改善其药代动力学特性；3）进行更全面的体内药代动力学和毒理学评价。

临床应用前景与展望

基于N-反式阿魏酰酪胺独特的药理活性和初步的安全性数据，其在多个疾病领域的应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

潜在应用领域

1. 神经退行性疾病：尽管FT的BBB穿透能力有限，但其强大的抗氧化和抗凋亡活性使其在治疗阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病方面仍具有潜力。未来的策略可能包括：开发能够跨越BBB的纳米递送系统（如靶向转铁蛋白受体的纳米粒）；或通过鼻腔给药等非口服途径直接递送至脑部。此外，FT可能通过调节外周氧化应激和炎症来间接影响中枢神经系统。
2. 心血管疾病：氧化应激是动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤等心血管疾病的核心病理环节。FT的抗氧化、抗炎和血管保护作用提示其可能成为心血管疾病防治的候选化合物。其低BBB穿透性反而可能使其在外周循环中发挥更直接的作用。
3. 代谢性疾病：糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、视网膜病变）与氧化应激密切相关。FT通过激活Nrf2通路，可能改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能，并减轻高血糖引起的组织损伤。
4. 皮肤光老化与美白：FT能够抑制紫外线诱导的MMP1表达（抗光老化）和酪氨酸酶活性（美白），使其在化妆品和皮肤护理领域具有明确的应用价值。作为天然来源的成分，其安全性相对较高，易于被消费者接受。
5. 癌症辅助治疗：虽然FT的直接抗肿瘤活性不强，但其作为化疗增敏剂或放疗保护剂的潜力值得探索。通过减轻化疗药物引起的正常组织氧化损伤（如心脏毒性、肾毒性），FT可能提高患者的耐受性和生活质量。

未来研究方向

1. 深入的机制研究：需要利用基因敲除/敲入动物模型、组学技术（如转录组学、蛋白质组学）等手段，更全面地揭示FT的分子靶点和信号网络，特别是其与Nrf2、NF-κB、MAPK等关键通路的交叉对话。
2. 药代动力学优化：系统开展FT在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）研究，明确其主要代谢产物和代谢途径。在此基础上，通过结构修饰（如引入甲基、磷酸基团等）或制剂学手段（如脂质体、聚合物胶束、磷脂复合物）来改善其水溶性和生物利用度。
3. 安全性评价：进行规范的临床前毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖发育毒性、免疫毒性等，以全面评估其安全性，为临床试验奠定基础。
4. 构效关系研究：合成一系列FT的结构类似物，系统研究阿魏酸部分和酪胺部分的取代基（如甲氧基、羟基位置、双键构型）对其抗氧化活性、Nrf2激活能力、酪氨酸酶抑制活性等的影响，寻找活性更强、选择性更好的先导化合物。
5. 临床试验：在完成充分的临床前研究后，应设计严谨的临床试验，首先在健康志愿者中评估其安全性和药代动力学，随后在目标疾病患者中验证其疗效和安全性。

结语

N-反式阿魏酰酪胺作为一种广泛存在于植物中的天然酚酰胺生物碱，凭借其独特的化学结构和强大的抗氧化活性，在氧化应激相关疾病的防治中展现出巨大的潜力。其作用机制的核心在于激活Nrf2/ARE抗氧化信号通路，进而上调一系列保护性酶的表达，并协同发挥抗凋亡、抗炎等作用。初步的成药性评价显示其具备良好的安全性基础，但水溶性差和口服生物利用度低是其临床转化的主要障碍。

尽管挑战犹存，但FT无疑是一个值得深入研究和开发的天然产物先导化合物。未来的研究应聚焦于阐明其更精细的分子机制、优化其药代动力学特性、并进行全面的安全性评价。随着纳米技术、药物化学和系统药理学的进步，我们有理由相信，N-反式阿魏酰酪胺及其衍生物有望在未来成为治疗神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病以及皮肤疾病的有效药物或功能性成分，为人类健康事业做出贡献。从天然产物到临床药物，这条路虽然漫长而充满挑战，但FT的研究历程正是这一探索过程的生动缩影，也激励着我们继续从大自然中寻找解决人类健康难题的钥匙。