1,2-二芥子酰龙胆二糖苷

产品名称: 1,2-二芥子酰龙胆二糖苷
英文名: 1,2-Disinapoylgentiobiose
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 195006-75-8
产品编码:BP5315
分子式: C₃₄H₄₂O₁₉
分子量: 754.691
来源:
化合物类型: 苯丙素类(Phenylpropanoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物先导化合物的重要来源，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。近年来，随着分离纯化技术的进步和活性筛选方法的革新，越来越多的具有独特结构和显著生物活性的天然糖苷类化合物被发掘出来。其中，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷（1,2-Disinapoylgentiobiose，简称1,2-DSG）作为一种结构特殊的苯丙素类糖苷，因其在抗氧化应激方面的显著潜力，正逐渐引起天然产物药理学界的广泛关注。

1,2-二芥子酰龙胆二糖苷是一种由龙胆二糖（gentiobiose）作为母核，其1位和2位羟基分别与两分子芥子酸（sinapic acid）通过酯键连接而成的双酰基糖苷。芥子酸属于羟基肉桂酸家族，广泛存在于十字花科植物中，其本身即具有优良的抗氧化活性。将两分子芥子酸通过糖苷键连接于龙胆二糖骨架上，不仅赋予了该分子独特的化学稳定性，更可能通过分子内协同效应，使其抗氧化能力相较于单体芥子酸产生质的飞跃。从功能分类上看，该化合物属于酚酸类糖苷，其活性核心在于芥子酸残基上的酚羟基结构，这些酚羟基能够有效清除自由基、螯合金属离子，从而发挥抗氧化、抗炎等多重生物学效应。

从疾病关联的角度看，氧化应激是众多慢性疾病（如心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病并发症及癌症）发生发展的共同病理基础。1,2-二芥子酰龙胆二糖苷通过调控以NFE2L2/NRF2为核心的抗氧化信号通路，诱导下游一系列抗氧化酶（如SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1）的表达，从而构建起细胞内的多层次防御体系。这种通过激活内源性保护机制而非直接清除自由基的作用方式，使其在药理学上具有更高的选择性和更低的毒副作用风险。

尽管1,2-二芥子酰龙胆二糖苷在基础研究中展现出令人振奋的活性，但其从实验室走向临床应用仍面临诸多挑战，包括其天然含量低、提取纯化难度大、生物利用度有待提高等问题。本文旨在系统梳理1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的化学结构特征、植物来源、药理活性、分子机制及成药性评价等方面的研究进展，以期为该天然产物的深入开发与转化应用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的化学结构具有鲜明的特征。其核心骨架为龙胆二糖，这是一种由两分子D-葡萄糖通过β-1,6糖苷键连接而成的二糖。龙胆二糖的1位端基碳羟基与一分子芥子酸形成酯键，同时其2位羟基与另一分子芥子酸形成酯键，从而构成了1,2-二取代的独特结构。芥子酸（3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸）是一种典型的羟基肉桂酸衍生物，其苯环上含有两个甲氧基和一个酚羟基，侧链为α,β-不饱和羧酸结构。这种结构赋予了芥子酸良好的电子离域能力，使其能够有效稳定自由基中间体。

从分子式来看，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的分子式为C₃₄H₄₂O₁₉，分子量为754.6910 g/mol。这一相对较大的分子量主要来源于其复杂的糖苷骨架和两个芥子酸取代基。其脂水分配系数（LogP）为0.0918，表明该化合物具有极低的亲脂性，更倾向于分布在水相环境中。这一特性与其分子中含有大量羟基（包括糖环上的羟基和芥子酸上的酚羟基）密切相关。拓扑极性表面积（TPSA）高达279.0500 Ų，进一步印证了其强极性的特征。高TPSA值通常意味着化合物难以被动扩散通过生物膜，这对其口服吸收和血脑屏障穿透能力构成了显著限制。事实上，成药性参数明确指出其血脑屏障穿透能力为“低”，这与其高极性和大分子量相符。

在水溶性方面，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的预测水溶性值为4.1111，属于中等偏上水平。这一性质使其在生理条件下能够较好地溶解于细胞外液和血液中，有利于其通过血液循环分布至靶器官。然而，高水溶性也意味着其难以通过被动扩散进入细胞内部，可能需要依赖特定的转运蛋白（如有机阴离子转运多肽OATP家族或葡萄糖转运蛋白GLUT家族）介导的主动转运过程才能实现跨膜运输。

该化合物在结构上具有多个可电离的酚羟基和羧酸酯基团，其pKa值主要取决于芥子酸残基上的酚羟基（pKa约9-10）和羧酸酯基团（酯键水解后产生的羧基pKa约4-5）。在生理pH7.4条件下，酚羟基主要以非解离形式存在，而酯键若发生水解则会产生游离羧基。值得注意的是，酯键的稳定性是该化合物发挥活性的关键——完整的酯键结构对于维持其与靶蛋白的特异性结合至关重要，而酯键水解后释放的游离芥子酸虽然也具有抗氧化活性，但其作用机制和靶点特异性可能发生改变。

植物来源与提取方法

1,2-二芥子酰龙胆二糖苷作为一种天然存在的次生代谢产物，主要来源于十字花科（Brassicaceae）植物。目前文献报道的主要来源植物包括油菜（Brassica napus）、芥菜（Brassica juncea）、萝卜（Raphanus sativus）以及一些药用植物如远志（Polygala tenuifolia）等。在这些植物中，该化合物通常以微量成分存在，其含量受植物品种、生长阶段、组织部位以及环境胁迫（如紫外线照射、病原菌侵染）等因素的影响。一般而言，种子、根茎及幼嫩叶片中的含量相对较高，这可能与这些组织需要更强的抗氧化防御机制有关。

从生物合成的角度来看，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷属于苯丙烷代谢途径的产物。该途径始于苯丙氨酸经苯丙氨酸解氨酶（PAL）催化生成肉桂酸，随后经过一系列羟基化、甲基化反应生成芥子酸。芥子酸在芥子酰辅酶A连接酶的作用下活化为芥子酰辅酶A，再通过特定的酰基转移酶将芥子酰基转移至龙胆二糖的特定羟基上。龙胆二糖则来源于蔗糖经蔗糖合酶和龙胆二糖合酶催化生成。整个生物合成过程受到严格的时空调控，涉及多个基因家族的协同表达。

提取方法方面，鉴于1,2-二芥子酰龙胆二糖苷具有较高的极性和水溶性，传统的溶剂提取法通常采用甲醇、乙醇或含水醇作为提取溶剂。为了提高提取效率，研究者常采用超声辅助提取或微波辅助提取技术。超声空化效应能够破坏植物细胞壁，促进溶剂渗透，从而显著提高目标化合物的溶出率。微波辅助提取则利用极性分子在微波场中的快速振动产生热量，加速传质过程。典型的提取流程为：干燥植物材料粉碎后，以50%-80%甲醇水溶液为溶剂，在40-60℃条件下超声提取30-60分钟，重复提取2-3次，合并提取液后减压浓缩。

提取后的粗提物中含有大量的干扰物质，包括糖类、蛋白质、脂质以及其他酚类化合物，因此需要经过多步纯化步骤才能获得高纯度的1,2-二芥子酰龙胆二糖苷。常用的初步纯化方法包括液-液萃取（如用石油醚脱脂、乙酸乙酯萃取酚类成分）和大孔吸附树脂柱色谱（如D101、HP-20型树脂）。大孔吸附树脂能够根据分子极性和分子量差异实现初步分离，通常采用水-乙醇梯度洗脱，目标化合物主要富集在30%-50%乙醇洗脱馏分中。

进一步的精细纯化通常依赖于制备型高效液相色谱（prep-HPLC）。由于1,2-二芥子酰龙胆二糖苷具有两个芥子酸残基，其在紫外光谱中具有特征性的吸收峰（约320-330 nm），便于在线检测。常用的色谱条件为反相C18柱，以乙腈-水（含0.1%甲酸或三氟乙酸）为流动相进行梯度洗脱。由于目标化合物与结构类似物（如1,6-二芥子酰龙胆二糖苷、2,6-二芥子酰龙胆二糖苷等位置异构体）的分离度要求较高，需要精心优化梯度程序和柱温。最终获得的纯品可通过质谱（MS）和核磁共振（NMR）技术进行结构确证，其特征性的1H-NMR谱中芥子酸残基的甲氧基信号（δ 3.8-3.9 ppm）和反式双键质子信号（δ 6.3-7.6 ppm）以及龙胆二糖的端基质子信号（δ 4.5-5.5 ppm）是鉴定的关键依据。

药理活性研究

1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的药理活性研究主要集中在其抗氧化应激方面，同时也有少量研究涉及其抗炎、神经保护及抗肿瘤等潜在活性。这些研究主要基于体外细胞模型和体内动物模型，系统评价了该化合物对氧化损伤的保护作用。

在细胞水平上，研究者通常采用过氧化氢（H₂O₂）、叔丁基过氧化氢（t-BHP）或6-羟基多巴胺（6-OHDA）等氧化剂处理细胞，建立氧化应激模型。研究表明，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷能够显著降低氧化剂诱导的细胞死亡率，减少细胞内活性氧（ROS）水平，并抑制脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成。在神经元细胞（如PC12细胞、SH-SY5Y细胞）模型中，该化合物表现出显著的神经保护作用，能够减轻氧化应激诱导的细胞凋亡和线粒体功能障碍。在肝细胞（如HepG2细胞、原代肝细胞）模型中，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷能够有效对抗化学性肝损伤，降低转氨酶（ALT、AST）的释放，并维持细胞内谷胱甘肽（GSH）水平。

值得注意的是，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的抗氧化活性并非仅仅源于其直接的自由基清除能力。虽然芥子酸残基上的酚羟基确实能够直接中和自由基，但更关键的是，该化合物能够通过激活细胞内源性抗氧化防御系统来发挥长效保护作用。实验证据显示，经1,2-二芥子酰龙胆二糖苷预处理的细胞，其超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的活性显著升高，同时血红素加氧酶-1（HO-1）的表达也明显上调。这些酶构成了细胞抵抗氧化应激的第一道防线，其活性上调意味着细胞整体的抗氧化能力得到了系统性增强。

在动物体内研究中，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷同样展现出良好的抗氧化活性。在啮齿类动物模型中，该化合物能够减轻由四氯化碳（CCl₄）或对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤，表现为血清转氨酶水平降低、肝组织坏死面积减少以及氧化应激标志物水平下降。在神经退行性疾病模型中，如MPTP诱导的帕金森病小鼠模型，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷能够改善运动功能障碍，保护黑质多巴胺能神经元免受氧化损伤。此外，在心血管疾病模型中，该化合物能够减轻缺血再灌注损伤引起的心肌梗死面积，改善心脏功能。

除了直接的抗氧化作用，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷还表现出一定的抗炎活性。研究显示，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。这种抗炎活性与其抗氧化活性密切相关，因为氧化应激和炎症反应在病理过程中往往相互交织、互为因果。通过抑制NF-κB等炎症信号通路的激活，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷能够从源头上阻断炎症级联反应。

作用机制与分子靶点

深入解析1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的分子作用机制，对于理解其药理活性和指导后续药物设计至关重要。现有研究证据表明，该化合物主要通过激活核因子E2相关因子2（NFE2L2，即NRF2）信号通路来发挥其核心的抗氧化和细胞保护作用。NRF2是细胞应对氧化应激和亲电性物质的主要转录因子，被称为“抗氧化反应的主调控因子”。

在静息状态下，NRF2与其抑制蛋白Kelch样ECH关联蛋白1（KEAP1）结合于细胞质中，并被泛素-蛋白酶体途径持续降解，维持低水平表达。当细胞暴露于氧化应激或亲电性物质时，KEAP1的关键半胱氨酸残基（如Cys151、Cys273、Cys288）被修饰，导致KEAP1构象改变，NRF2从KEAP1上解离并稳定化。随后，NRF2转位进入细胞核，与小Maf蛋白形成异二聚体，结合于靶基因启动子区的抗氧化反应元件（ARE），启动下游一系列保护性基因的转录。

1,2-二芥子酰龙胆二糖苷正是通过这一经典途径发挥作用的。其分子中的芥子酸残基含有α,β-不饱和羰基结构，这是一种典型的迈克尔加成受体，能够与KEAP1蛋白上的半胱氨酸巯基发生共价修饰。这种修饰作用模拟了内源性亲电信号分子（如15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2）的作用，从而触发NRF2的核转位和转录激活。值得注意的是，与强效的NRF2激活剂（如叔丁基对苯二酚tBHQ）相比，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷对KEAP1的修饰可能更为温和且可逆，这有助于避免过度激活NRF2可能带来的潜在副作用。

NRF2激活后，其下游靶基因的转录上调构成了细胞防御体系的核心。这些靶基因包括：
- SOD1（Cu/Zn-SOD）和SOD2（Mn-SOD）：分别定位于细胞质和线粒体，催化超氧阴离子自由基歧化为过氧化氢和氧气。
- CAT（过氧化氢酶）：将过氧化氢分解为水和氧气，是清除过氧化氢的主要酶。
- GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）：利用还原型谷胱甘肽（GSH）将过氧化氢和有机过氧化物还原为水或醇。
- HMOX1（血红素加氧酶-1）：催化血红素降解为胆绿素、一氧化碳和游离铁离子，其中胆绿素及其还原产物胆红素是强效的内源性抗氧化剂。

通过协同上调这些抗氧化酶的表达，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷在细胞内构建起一个从超氧阴离子到过氧化氢再到脂质过氧化物的多层次清除网络。这种“间接抗氧化”机制的优势在于其作用持久且具有放大效应——少量的化合物即可通过激活转录因子诱导大量保护性蛋白的表达，从而提供长效的细胞保护。

除了NRF2通路，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷还可能通过其他机制发挥药理作用。例如，它可能直接抑制某些促氧化酶（如NADPH氧化酶NOX家族）的活性，减少内源性ROS的产生。此外，其抗炎活性可能部分通过抑制NF-κB信号通路实现，而NRF2与NF-κB之间存在交互抑制（crosstalk），NRF2的激活往往伴随着NF-κB活性的下调。这种多靶点、多通路的作用特征，使得1,2-二芥子酰龙胆二糖苷在复杂疾病模型中展现出优于单一靶点药物的治疗效果。

成药性评价与药代动力学

将1,2-二芥子酰龙胆二糖苷从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性进行系统评价。成药性评价涉及化合物的理化性质、药代动力学特征、安全性及初步的毒理学评估。基于现有的计算预测和有限的实验数据，我们可以对该化合物的成药性进行初步判断。

从理化性质角度看，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷符合“Lipinski五规则”中的部分要求，但存在显著偏离。其分子量（754.69 Da）远超过500 Da的阈值，LogP值（0.0918）低于5，氢键供体数（酚羟基和糖羟基总数超过10个）和氢键受体数（氧原子数19个）均远超规则上限。这些特征表明该化合物属于“超出规则”的分子，其口服生物利用度可能面临挑战。高极性、大分子量和众多氢键位点限制了其通过被动扩散穿越肠上皮细胞的能力。

在药代动力学方面，目前关于1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的体内过程数据尚不充分，但我们可以基于其结构特征进行合理推断。口服给药后，该化合物在胃肠道中的稳定性是关键问题。其分子中的酯键可能被肠道酯酶水解，释放出游离的芥子酸和龙胆二糖。芥子酸本身可以被肠道吸收，但其生物利用度也受到首过代谢的影响。完整的1,2-二芥子酰龙胆二糖苷分子可能通过肠道中的有机阴离子转运蛋白（如OATP2B1）介导的主动转运被吸收，但其吸收效率可能较低。一旦进入血液循环，该化合物可能广泛分布于肝脏、肾脏等血流丰富的器官，但由于其高极性，组织分布体积可能有限。

代谢方面，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷可能经历多种代谢途径。肝脏中的酯酶和羧酸酯酶可能水解其酯键，产生芥子酸和龙胆二糖。芥子酸随后可能经历II相代谢，如葡萄糖醛酸化和硫酸化，形成水溶性结合物经尿液或胆汁排泄。此外，肠道菌群也可能参与其代谢，通过水解、还原和甲基化等反应改变其结构。值得注意的是，代谢产物的药理活性可能与母体化合物不同，例如，游离的芥子酸虽然也具有抗氧化活性，但其作用机制和靶点特异性可能发生改变。

安全性评价方面，成药性参数显示该化合物对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），这意味着其引起心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.0，表明其不具有明显的遗传毒性。这些初步的安全性数据令人鼓舞，但仍需进行全面的毒理学研究，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性和致癌性试验。此外，由于该化合物可能通过共价修饰KEAP1发挥作用，需要评估其在长期使用中是否会引起非靶标蛋白的共价修饰，从而导致潜在的免疫原性或毒性。

为了提高1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的生物利用度和成药性，研究者可以探索多种策略。例如，采用纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米粒）包裹该化合物，以提高其口服吸收和靶向递送效率。前药设计也是一种可行策略，通过将酚羟基或羧基进行化学修饰（如乙酰化、磷酸化），暂时降低其极性，提高膜通透性，待进入体内后在特定酶的作用下释放活性母体药物。此外，通过结构优化，合成具有类似活性但分子量更小、极性更低的衍生物，也是药物化学领域的重要方向。

临床应用前景与展望

1,2-二芥子酰龙胆二糖苷作为一种具有独特作用机制的天然抗氧化剂，在多种氧化应激相关疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。其通过激活NRF2信号通路、上调内源性抗氧化酶表达的作用方式，相较于传统的直接抗氧化剂（如维生素C、维生素E）具有更长效、更全面的保护效果，且不易产生耐受性。

在神经退行性疾病领域，阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的病理过程中均伴随着严重的氧化应激和线粒体功能障碍。1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的神经保护作用已在多种细胞和动物模型中得到验证。其能够保护多巴胺能神经元免受6-OHDA和MPTP的损伤，改善运动功能，并减少α-突触核蛋白的聚集。对于AD，该化合物可能通过减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的氧化损伤和神经炎症来发挥保护作用。然而，其低血脑屏障穿透能力是应用于中枢神经系统疾病的主要障碍。未来的研究需要探索如何通过纳米载体或化学修饰提高其脑内递送效率。

在代谢性疾病领域，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病并发症的发生发展与氧化应激密切相关。1,2-二芥子酰龙胆二糖苷在肝脏中具有较高的分布倾向，其对肝细胞的保护作用使其成为治疗NAFLD的潜在候选药物。通过激活NRF2，该化合物能够减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。在糖尿病肾病模型中，该化合物可能通过抑制高糖诱导的氧化应激和纤维化因子表达，保护肾小球和肾小管功能。

在心血管疾病领域，动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤和心力衰竭均涉及氧化应激和炎症反应。1,2-二芥子酰龙胆二糖苷能够减轻心肌梗死面积、改善心脏功能，并抑制血管内皮细胞的氧化损伤和炎症反应。其抗动脉粥样硬化作用可能通过抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化、减少泡沫细胞形成和稳定斑块来实现。

此外，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷在抗衰老、皮肤保护以及癌症预防方面也具有一定的潜力。通过激活NRF2，该化合物能够延缓细胞衰老、减轻紫外线诱导的皮肤光老化，并可能通过增强机体解毒能力来降低化学致癌物的致癌风险。

展望未来，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷的研究和开发需要重点关注以下几个方面：首先，建立高效、绿色的提取纯化工艺，或通过生物合成技术实现其规模化生产，以满足研究和开发的需求。其次，深入开展药代动力学研究，明确其在体内的吸收、分布、代谢和排泄特征，特别是代谢产物的活性鉴定。再次，通过药物化学手段进行结构优化，提高其生物利用度和靶向性。最后，在多种疾病动物模型中验证其药效，并开展系统的毒理学评价，为临床试验奠定基础。

结语

1,2-二芥子酰龙胆二糖苷作为一种结构独特的天然双酰基糖苷，以其通过激活NRF2信号通路、协同上调多种抗氧化酶表达的独特作用机制，在抗氧化应激相关疾病的治疗中展现出重要的研究价值和应用潜力。其化学结构中的芥子酸残基与龙胆二糖骨架的巧妙结合，不仅赋予了分子良好的水溶性和稳定性，更通过分子内协同效应实现了超越单体芥子酸的生物学活性。尽管该化合物在成药性方面面临分子量过大、极性过高、口服生物利用度低等挑战，但其低毒性、多靶点作用特征以及明确的分子机制，使其成为药物开发中值得深入研究的先导化合物。随着现代药物递送技术的发展和结构优化策略的成熟，1,2-二芥子酰龙胆二糖苷及其衍生物有望在未来转化为治疗神经退行性疾病、代谢性疾病和心血管疾病的新型药物，为人类健康事业做出贡献。