淫羊藿次苷E5

产品名称: 淫羊藿次甙苷E5
英文名: Icariside E5
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 126176-79-2
产品编码:SBP00719
分子式: C₂₆H₃₄O₁₁
分子量: 522.547
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。从传统草药中分离、鉴定具有生物活性的小分子化合物，并阐明其作用机制，是现代药理学研究的重要范式。辣椒（Capsicum annuum L.）作为一种全球广泛种植的蔬菜和调味品，其化学成分的研究长期以来主要集中在辣椒素类物质（如辣椒素、二氢辣椒素）及其对瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道的激动作用上。然而，辣椒中除了辣椒素类物质外，还蕴含着结构多样的其他次生代谢产物，如类黄酮、酚酸、木脂素等，这些成分的生物活性正逐渐被揭示。

淫羊藿次苷E5（Icariside E5，以下简称ISE5）正是从辣椒中分离得到的一种具有独特药理活性的木脂素糖苷类化合物。其CAS号为126176-79-2。尽管其名称“淫羊藿次苷”暗示了与经典补肾壮阳中药淫羊藿（Epimedium spp.）中活性成分（如淫羊藿苷、朝藿定）的潜在结构关联，但ISE5的植物来源为辣椒，这使其成为跨科属植物化学分类学与药理学交叉研究的趣味点。初步研究表明，ISE5不仅具有显著的抗氧化性能，还能在无细胞毒性的前提下促进人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖。这一发现提示ISE5可能在血管新生、组织修复以及内皮功能保护方面具有潜在价值。

近年来，随着人口老龄化加剧，骨质疏松症（Osteoporosis）已成为全球性的公共健康问题。这是一种以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。其发病机制复杂，涉及成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡失衡。目前临床常用药物如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、甲状旁腺激素类似物等，虽有一定疗效，但长期使用存在下颌骨坏死、非典型股骨骨折、血栓风险等副作用。因此，从天然产物中寻找高效低毒、能够多靶点调控骨代谢的活性分子，成为抗骨质疏松药物研发的热点方向。值得注意的是，网络药理学分析提示ISE5可能通过作用于MCL1、BCL2、AKR1B1、ESR1、LDHA、BCL2L1、RUNX2、SP7、TNFRSF11B、COL1A1等多个与骨代谢、细胞凋亡、氧化应激及雌激素信号通路相关的靶点，发挥抗骨质疏松潜力。这一发现将ISE5的研究从单纯的内皮保护拓展到了骨代谢调控领域，赋予了其更广阔的应用前景。

本文旨在对天然产物淫羊藿次苷E5进行系统性的综述，从化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，全面梳理当前研究进展，并探讨其作为先导化合物或候选药物的开发潜力，以期为后续深入研究提供参考。

化学结构与理化性质

淫羊藿次苷E5属于木脂素糖苷类化合物。木脂素（Lignan）是由两分子苯丙素衍生物（C6-C3单元）通过β-β’（8-8’）键聚合而成的二聚体，广泛存在于植物界，具有抗肿瘤、抗氧化、抗病毒及植物雌激素样等多种生物活性。ISE5的结构特征在于其木脂素母核上连接了一个或多个糖基单元，形成糖苷，这不仅增加了分子的水溶性，也影响了其与生物靶点的相互作用。

从化学结构式来看，ISE5的母核结构属于双苄基丁内酯型木脂素（dibenzylbutyrolactone lignan），其核心骨架为一个γ-内酯环，两侧分别连接两个取代的苯环。糖基部分通常为葡萄糖或其它己糖，通过糖苷键连接在母核的某个羟基上。具体的糖基连接位置和糖的种类决定了ISE5与其他类似物（如Icariside E4、E6等）的差异。由于缺乏高分辨质谱和核磁共振数据的详细公开报道，其精确的立体化学构型（如内酯环上C-8和C-8’的绝对构型）仍有待进一步确证。但基于其来源和生物合成途径推测，其构型可能与常见的鬼臼毒素类木脂素相似。

在理化性质方面，ISE5表现出典型的天然糖苷特征。其分子量为522.5470 Da，属于小分子化合物范畴，具备良好的细胞膜通透性基础。其脂水分配系数（LogP）为0.3395，表明该化合物具有适度的亲脂性，既能在水相中溶解，又能跨越生物膜脂质双分子层，这为其口服吸收和体内分布提供了有利条件。拓扑极性表面积（TPSA）为178.5300 Ų，这一数值相对较高，主要归因于分子中多个羟基和糖基氧原子的存在。高TPSA通常意味着化合物与P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体的相互作用可能较弱，但也可能影响其被动扩散速率。水溶性预测值为4.2478 mg/mL，显示其在水中的溶解性良好，这有利于其制剂的开发，尤其是注射剂或口服液体制剂。血脑屏障（BBB）穿透性预测为“低”，这提示ISE5在中枢神经系统疾病中的应用潜力有限，但同时也意味着其可能减少中枢相关的副作用，对于治疗外周疾病（如骨质疏松、心血管疾病）而言是一个有利特性。此外，hERG通道抑制预测为“否”，Ames试验预测值为0.0，初步表明ISE5在心脏毒性和遗传毒性方面风险较低，具备良好的早期安全性特征。

植物来源与提取方法

淫羊藿次苷E5最初是从辣椒（Capsicum annuum）中分离得到的。辣椒作为茄科辣椒属的一年生或多年生草本植物，原产于中南美洲，现已在全球广泛栽培。其果实富含多种营养成分和生物活性物质，包括辣椒素类、类胡萝卜素、维生素C、酚酸及木脂素等。尽管辣椒中木脂素的含量通常远低于辣椒素，但近年来随着分析化学技术的进步，越来越多的微量木脂素成分被鉴定出来，ISE5即为其中之一。

关于ISE5在辣椒中的具体分布，目前研究尚不深入。通常，木脂素类化合物在植物中多以糖苷形式存在于细胞壁中，参与植物的防御反应。推测ISE5可能主要存在于辣椒的果实、种子或根茎中。其含量可能受到品种、产地、生长阶段及加工方式等多种因素的影响。例如，不同品种的辣椒（如朝天椒、甜椒、小米辣）中次生代谢产物的谱图差异显著，这可能导致ISE5含量的巨大差异。

ISE5的提取与分离纯化通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下几个步骤：

1. 原料预处理：新鲜或干燥的辣椒果实经粉碎后，采用溶剂提取。常用溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。由于ISE5为糖苷，极性较大，因此高浓度乙醇（如70%-95%）或甲醇水溶液是理想的提取溶剂。提取方式可采用冷浸、渗漉或加热回流，其中加热回流可提高提取效率，但需注意温度不宜过高（通常控制在60-80°C），以避免热敏性成分降解。

2. 粗提与初步纯化：提取液经减压浓缩后得到浸膏。浸膏可依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取，以去除脂溶性杂质（如辣椒素、叶绿素）和强极性杂质（如糖类、蛋白质）。ISE5因其中等极性，通常富集在乙酸乙酯或正丁醇萃取层中。

3. 色谱分离：这是获得高纯度ISE5的关键步骤。常用的色谱技术包括：

   • 硅胶柱色谱：以氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇-水等体系进行梯度洗脱，根据极性差异初步分离。
   • 反相柱色谱：如ODS（C18）柱，以甲醇-水或乙腈-水体系洗脱，对糖苷类化合物具有较好的分离效果。
   • 凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，利用分子筛效应，可有效去除色素和聚合杂质。
   • 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：作为最终纯化手段，使用反相C18制备柱，通过精确控制流动相比例和流速，可获得纯度超过98%的ISE5单体。

4. 结构鉴定：纯化后的化合物通过紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、质谱（MS，尤其是高分辨质谱HR-ESI-MS）和一维、二维核磁共振波谱（1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC、COSY、NOESY）进行结构确证。通过与文献报道的波谱数据比对，最终确定其为淫羊藿次苷E5。

目前，从天然植物中直接提取ISE5的产量极低，成本高昂，难以满足大规模研究和开发的需求。因此，探索化学全合成或半合成方法，以及利用生物技术（如毛状根培养、基因工程）进行异源生产，将是未来解决其来源问题的关键方向。

药理活性研究

目前关于淫羊藿次苷E5的药理活性研究尚处于早期阶段，但已有初步发现揭示了其多方面的生物效应。

1. 促血管内皮细胞增殖活性

这是ISE5被发现的最具特色的药理活性之一。研究表明，在体外培养的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）模型中，ISE5在特定浓度范围内（如1-100 μM）能够显著促进细胞增殖，且该作用呈浓度依赖性。更重要的是，在该活性浓度范围内，ISE5未表现出明显的细胞毒性，细胞活力保持良好。这一特性使其区别于许多具有细胞毒性的抗肿瘤血管生成抑制剂。促血管新生是组织修复、伤口愈合及缺血性疾病治疗中的关键环节。因此，ISE5的这种促内皮细胞增殖作用，提示其可能通过促进血管新生来改善局部血供，从而在治疗缺血性心脏病、外周血管疾病以及促进骨折愈合等方面具有潜在应用价值。其作用机制可能与激活PI3K/Akt、MAPK/ERK等促存活和促增殖信号通路有关，但具体分子机制尚需深入探究。

2. 抗氧化活性

氧化应激是多种疾病（包括心血管疾病、骨质疏松、神经退行性疾病和衰老）的共同病理基础。过量的活性氧（ROS）会损伤细胞膜、DNA和蛋白质，导致细胞功能障碍甚至凋亡。初步研究证实，ISE5具有良好的抗氧化性能。其抗氧化机制可能包括：
- 直接清除自由基：ISE5分子结构中的酚羟基是良好的氢原子供体，能够直接中和超氧阴离子（O₂⁻·）、羟自由基（·OH）和过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻）等自由基，从而阻断自由基链式反应。
- 螯合过渡金属离子：ISE5可能通过其邻位酚羟基螯合Fe²⁺、Cu²⁺等过渡金属离子，抑制Fenton反应，减少·OH的生成。
- 激活内源性抗氧化系统：ISE5可能通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调下游抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）和血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，从而增强细胞的整体抗氧化防御能力。

这种抗氧化活性可能与其促内皮细胞增殖作用相互协同，因为氧化应激是导致内皮功能障碍和细胞凋亡的重要原因之一。通过清除ROS，ISE5为内皮细胞的存活和增殖创造了有利的微环境。

3. 抗骨质疏松潜力

基于网络药理学和分子对接技术的预测，ISE5在抗骨质疏松方面展现出巨大潜力。研究通过构建“化合物-靶点-疾病”网络，发现ISE5可能与多个骨质疏松相关靶点发生相互作用，包括：
- 成骨分化相关靶点：RUNX2（Runt相关转录因子2）和SP7（Osterix）是成骨细胞分化和骨形成的关键转录因子。ISE5可能通过上调这些因子的表达，促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）向成骨细胞分化。
- 骨基质蛋白相关靶点：COL1A1（I型胶原蛋白α1链）是骨基质中最丰富的蛋白质，其表达水平直接影响骨强度和骨质量。ISE5可能促进COL1A1的合成。
- 骨保护相关靶点：TNFRSF11B（骨保护素，OPG）是RANKL的诱饵受体，能够阻断RANKL与RANK的结合，从而抑制破骨细胞的分化和活化。ISE5可能通过上调OPG的表达或下调RANKL的表达，来抑制骨吸收。
- 细胞凋亡相关靶点：MCL1、BCL2和BCL2L1（Bcl-xL）均为抗凋亡蛋白。在成骨细胞中，这些蛋白的上调可以保护细胞免受凋亡信号的攻击，延长其存活时间，从而有利于骨形成。ISE5可能通过激活这些抗凋亡蛋白来维持成骨细胞的数量和功能。
- 雌激素信号通路相关靶点：ESR1（雌激素受体α）是雌激素发挥骨保护作用的主要受体。ISE5可能作为植物雌激素，通过激活ESR1信号通路，模拟雌激素的骨保护效应，这对于绝经后骨质疏松的治疗尤为重要。
- 代谢相关靶点：AKR1B1（醛糖还原酶）和LDHA（乳酸脱氢酶A）参与糖代谢。异常的糖代谢（如糖尿病）会加剧骨质疏松。ISE5可能通过调节这些酶的活性，改善骨微环境中的能量代谢。

这些预测结果为ISE5的抗骨质疏松研究提供了明确的分子靶点，但尚需通过体内外实验（如成骨细胞/破骨细胞共培养模型、去卵巢大鼠模型等）进行验证。

作用机制与分子靶点

综合现有研究，淫羊藿次苷E5的作用机制呈现出多靶点、多通路的特点，其核心可能围绕“抗氧化-促存活-促分化”这一轴心展开。

1. 抗氧化与Nrf2/ARE信号通路

ISE5的抗氧化活性是其发挥多种药理作用的基础。其机制很可能涉及对Nrf2/ARE通路的激活。在正常生理状态下，Nrf2与胞浆中的抑制蛋白Keap1结合，处于非活性状态。当ISE5或其代谢产物与Keap1的特定半胱氨酸残基发生共价修饰时，Nrf2被释放并转位进入细胞核，与ARE结合，启动下游一系列抗氧化酶和II相解毒酶（如SOD、GPx、CAT、HO-1、NQO1）的转录。这一机制不仅增强了细胞对氧化应激的防御能力，也可能间接影响细胞增殖和分化。

2. 促内皮细胞增殖与PI3K/Akt和MAPK/ERK通路

ISE5促进HUVEC增殖的机制可能与激活经典的促存活和促有丝分裂信号通路有关。
- PI3K/Akt通路：ISE5可能通过结合某种未知的膜受体（如VEGFR、IGF-1R或整合素），激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），进而磷酸化激活Akt（蛋白激酶B）。活化的Akt能够磷酸化多种下游底物，如抑制促凋亡蛋白Bad、Caspase-9，激活mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）促进蛋白质合成，从而促进细胞存活和增殖。
- MAPK/ERK通路：ISE5也可能通过激活Ras-Raf-MEK-ERK级联反应，将细胞外信号传递至细胞核，促进与细胞周期和增殖相关的基因（如Cyclin D1、c-Myc）的表达。

3. 抗骨质疏松的潜在分子机制

基于网络药理学预测，ISE5抗骨质疏松的机制可能涉及以下方面：
- 促进成骨分化：ISE5可能通过激活BMP（骨形态发生蛋白）/Smad、Wnt/β-catenin或ESR1信号通路，上调RUNX2和SP7的表达。RUNX2作为成骨分化的“主开关”，其表达上调是BMSCs向成骨细胞定向分化的关键起始步骤。SP7则作用于RUNX2下游，进一步促进成骨细胞成熟和骨基质矿化。
- 抑制破骨细胞生成：ISE5可能通过调节OPG/RANKL/RANK系统来抑制骨吸收。它可能通过作用于成骨细胞或免疫细胞，上调OPG的表达，同时下调RANKL的表达，从而减少RANKL与破骨前体细胞表面RANK的结合，抑制破骨细胞的分化和活化。
- 抑制成骨细胞凋亡：在氧化应激或炎症环境下，成骨细胞容易发生凋亡。ISE5的抗氧化活性以及其对MCL1、BCL2等抗凋亡蛋白的上调作用，可以保护成骨细胞免于凋亡，维持其数量和功能。此外，它可能通过抑制AKR1B1（醛糖还原酶）的活性，减少糖基化终末产物（AGEs）的生成，从而减轻AGEs诱导的成骨细胞损伤。
- 模拟雌激素效应：ISE5可能作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），与ESR1结合。在骨骼中，ESR1的激活可以促进成骨细胞增殖和分化，同时抑制破骨细胞活性。这种植物雌激素样作用使其在绝经后骨质疏松的治疗中具有独特优势，且可能避免经典雌激素疗法带来的乳腺癌和子宫内膜癌风险。

成药性评价与药代动力学

一个天然产物能否从实验室走向临床，其成药性是关键决定因素。基于现有数据，对ISE5的成药性进行初步评价。

1. 类药性分析

根据“Lipinski五规则”（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10），ISE5的分子量（522.55）略高于500，氢键供体（酚羟基和糖羟基）数量可能超过5个，这使其在严格意义上不完全符合“五规则”。然而，许多成功的天然药物（如紫杉醇、雷帕霉素）都超出了这一规则。高TPSA（178.53）虽然可能影响被动扩散，但也预示着其可能具有较好的水溶性（4.25 mg/mL），这有利于制剂开发。此外，其LogP值（0.34）适中，表明其既非极度亲水也非极度亲脂，具有良好的膜渗透潜力。总体而言，ISE5具备一定的类药性，但属于“边界”分子。

2. 安全性评价

早期安全性评价结果令人鼓舞。hERG抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常（如TdP）的风险较低。Ames试验预测为0.0，提示其无明显的致突变性。此外，在促HUVEC增殖的活性浓度下未观察到细胞毒性，表明其具有较好的治疗窗口。这些初步数据为ISE5的安全性奠定了基础，但全面的毒理学评价（包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性、免疫毒性等）仍需在动物模型中进行。

3. 药代动力学预测

• 吸收：ISE5水溶性好，LogP适中，理论上口服后能够被胃肠道吸收。但其作为糖苷，可能受到肠道糖苷酶的水解，生成苷元或次级苷。苷元的吸收可能更快，但苷元与糖苷的生物活性可能不同。因此，ISE5的口服生物利用度可能受到首过效应和肠道菌群代谢的影响，需要实验测定。
• 分布：由于其高TPSA和低BBB穿透性，ISE5主要分布在外周组织，如血浆、肝脏、肾脏、骨骼和血管内皮。其与血浆蛋白的结合率尚不清楚。
• 代谢：ISE5的代谢可能主要发生在肝脏和肠道。代谢途径包括：糖基水解（生成苷元）、葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化以及木脂素母核的氧化/还原。其代谢产物可能仍具有生物活性，甚至活性更强。
• 排泄：由于水溶性好，ISE5及其代谢产物可能主要通过肾脏（尿液）和胆汁（粪便）排泄。

目前，关于ISE5的体内药代动力学数据几乎空白。利用LC-MS/MS技术建立其生物样品中的定量分析方法，并开展大鼠或小鼠体内的药代动力学研究，是下一步亟需进行的工作。

临床应用前景与展望

淫羊藿次苷E5作为一种结构新颖、活性多样的天然木脂素糖苷，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

1. 潜在应用领域

• 骨质疏松症：这是ISE5最具潜力的应用方向。其通过多靶点（RUNX2、ESR1、OPG、BCL2等）调控骨代谢，兼具促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用，有望开发成为一类新型的“双功能”抗骨质疏松药物。尤其对于绝经后骨质疏松，其潜在的植物雌激素样作用可能提供一种更安全的替代疗法。
• 缺血性心血管疾病：其促内皮细胞增殖和抗氧化活性，使其在治疗心肌梗死、脑卒中、外周动脉闭塞性疾病等方面具有潜力。通过促进缺血区域的血管新生（治疗性血管新生），可以改善侧支循环，挽救濒死组织。
• 伤口愈合与组织工程：在慢性创面（如糖尿病足溃疡）和骨折不愈合的治疗中，ISE5可以作为一种促血管生成和抗氧化剂，加速肉芽组织形成和骨痂重塑。
• 神经保护：尽管BBB穿透性低，但在BBB受损的病理状态下（如脑缺血、脑外伤），ISE5仍可能进入脑组织发挥抗氧化和抗凋亡作用，保护神经元。

2. 面临的挑战与未来研究方向

• 来源问题：天然提取产量极低是首要瓶颈。未来需要大力发展：① 化学合成：开发高效、立体选择性的全合成或半合成路线；② 生物合成：利用合成生物学技术，在酵母或大肠杆菌中重构ISE5的生物合成途径，实现异源高效生产。
• 作用机制研究：目前的研究多基于体外实验和网络药理学预测，缺乏深入的分子机制和体内药效学证据。未来的研究重点应包括：① 明确直接靶点：通过药物亲和反应性靶标稳定性（DARTS）、细胞热转变分析（CETSA）或光亲和标记等技术，寻找ISE5的直接作用蛋白；② 体内药效验证：在去卵巢大鼠（OVX）骨质疏松模型、后肢缺血模型、皮肤创伤模型等动物模型中，系统评价ISE5的药效；③ 构效关系研究：合成一系列ISE5的衍生物和类似物，探究其糖基、羟基和内酯环等结构单元对活性的贡献，为结构优化提供依据。
• 药代动力学与制剂：需要开展全面的ADME研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄特征。针对其可能存在的口服生物利用度低的问题，可探索纳米脂质体、磷脂复合物、环糊精包合物等新型给药系统，以提高其生物利用度和靶向性。
• 长期安全性：尽管初步安全性良好，但长期用药的慢性毒性、生殖发育毒性以及对肠道菌群的影响仍需系统评估。

结语

淫羊藿次苷E5，这颗从辣椒中发现的木脂素糖苷“新星”，以其独特的促内皮细胞增殖、抗氧化活性以及通过多靶点调控骨代谢的潜力，引起了天然产物药理学界的关注。它打破了人们对辣椒化学成分仅局限于辣椒素的传统认知，展示了辣椒作为药用植物资源的巨大潜力。尽管目前关于ISE5的研究尚处于起步阶段，从来源、机制到成药性都面临着一系列挑战，但其独特的化学结构和多效性的药理活性，使其成为一个极具开发价值的先导化合物。未来，随着化学合成、生物技术、分子药理学和药物化学等多学科的交叉融合与协同攻关，ISE5有望从实验室走向临床，最终为骨质疏松、缺血性疾病等难治性疾病的治疗提供新的策略和药物选择。对ISE5的深入研究，不仅是对一个天然产物价值的挖掘，更是对传统植物化学与现代药物发现理念结合的生动实践。