冬青叶豚草酸

产品名称: 冬青叶豚草酸
英文名: Ilicic acid
中文别名:
Catalogue No.: SBP00242
Cas No.: 4586-68-9
Formula: C₁₅H₂₄O₃
Mol Weight: 252.354
Botanical Source: 
Physical Description: Powder
Type of Compound: Sesquiterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可或缺的角色。其中，倍半萜内酯（Sesquiterpene Lactones, SLs）是一类结构多样、生物活性显著的天然产物，广泛存在于菊科（Asteraceae）等植物中。这类化合物以其独特的α-亚甲基-γ-内酯结构单元而著称，该结构被认为是其发挥多种药理活性的关键药效团。从经典的抗疟药物青蒿素，到具有抗炎活性的小白菊内酯（Parthenolide），倍半萜内酯家族不断为现代药物研发提供新的先导化合物。

冬青叶豚草酸（Ilicic acid），作为一种典型的倍半萜内酯，近年来逐渐引起了天然产物化学家和药理学家的关注。其CAS号为4586-68-9，分子式为C₁₅H₂₄O₃。该化合物最初从樟脑（Cinnamomum camphora）等植物中分离鉴定，其名称“Ilicic acid”源于其最初被发现于冬青属（Ilex）植物中的历史渊源，尽管后续研究证实其在樟脑等植物中含量更为丰富。从化学结构上看，冬青叶豚草酸属于桉叶烷型（Eudesmane-type）倍半萜内酯，其骨架由三个异戊二烯单元构成，并含有一个特征性的内酯环。

现代药理学研究表明，冬青叶豚草酸展现出多方面的生物活性，尤其在抗炎领域表现突出。炎症是机体应对感染和组织损伤的一种防御性反应，但过度或持续的炎症反应是许多慢性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、神经炎症以及多种代谢性疾病）的核心病理过程。冬青叶豚草酸能够通过调控多条关键炎症信号通路，抑制多种促炎细胞因子和介质的产生，从而发挥其抗炎作用。其作用靶点网络涵盖了IL-6、STAT3、CASP1、TRPV1、RELA（NF-κB p65亚基）、PTGS1（COX-1）、TNF、TRPA1、IKBKB（IKKβ）以及NOS2（iNOS）等，显示出多靶点、多途径的调控特征。这种多靶点作用模式，使其在治疗复杂炎症性疾病方面具有潜在的优势。

本文旨在对冬青叶豚草酸的研究现状进行系统性的综述，内容涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

冬青叶豚草酸（Ilicic acid）的化学结构属于桉叶烷型（Eudesmane）倍半萜内酯。其核心骨架为十氢萘（Decalin）体系，并在C-6和C-7位之间形成一个γ-内酯环。具体而言，其结构特征可描述为：在桉叶烷骨架的C-4位连接有一个羧基（-COOH），C-11位连接有一个甲基，而内酯环则通常位于C-6和C-12位之间（即6,12-内酯）。这种结构赋予了该分子一定的极性和刚性。值得注意的是，不同文献中报道的冬青叶豚草酸可能因手性中心的差异而存在立体异构体，但通常所指的为天然存在的特定构型。

从理化性质来看，冬青叶豚草酸的分子量为252.3540 g/mol，属于小分子化合物范畴，这为其良好的细胞膜通透性奠定了基础。其脂水分配系数LogP为2.6676，表明该化合物具有适中的亲脂性，既能够溶于有机溶剂（如甲醇、乙醇、氯仿等），也具有一定的水溶性（预测水溶性为0.6831 mg/mL）。这种平衡的脂水分配特性有利于其在体内的吸收和分布。拓扑极性表面积（TPSA）为57.53 Ų，该值低于通常认为的良好口服吸收阈值（140 Ų），预示着其具有较好的肠道吸收潜力。此外，TPSA值也与其穿透血脑屏障（BBB）的能力相关。成药性参数预测显示，冬青叶豚草酸具有较高的血脑屏障穿透能力，这提示它可能对中枢神经系统的炎症或相关疾病具有潜在的治疗价值。在安全性早期评估方面，hERG抑制预测结果为“否”，表明其引起心脏QT间期延长风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其在该测试体系中无明显的致突变性。这些初步的成药性参数为冬青叶豚草酸的进一步开发提供了积极的信号。

植物来源与提取方法

冬青叶豚草酸最初是从冬青属（Ilex）植物中发现的，这也是其名称的由来。然而，后续的植物化学研究发现，该化合物在自然界中的分布更为广泛，尤其是在樟科（Lauraceae）植物中含量更为丰富。其中，樟脑（Cinnamomum camphora）被公认为是冬青叶豚草酸的主要天然来源之一。此外，在部分菊科（Asteraceae）植物中也有发现其踪迹。

从樟脑中提取冬青叶豚草酸，通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下几个步骤：

1. 原料准备与提取：采集樟脑的枝叶或树干，经干燥、粉碎后，使用有机溶剂进行提取。鉴于冬青叶豚草酸具有适中的极性，常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇或其水溶液。为提高提取效率和选择性，也可采用不同极性的溶剂进行分级提取，例如先用石油醚或正己烷脱脂，再用乙酸乙酯或乙醇提取目标化合物。现代提取技术如超声辅助提取（UAE）或微波辅助提取（MAE）也被应用于提高产率和缩短提取时间。

2. 粗提物的分离与纯化：提取液经减压浓缩后得到浸膏。随后，采用多种色谱技术进行分离纯化。最常用的方法是硅胶柱色谱法，通过使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，可以将冬青叶豚草酸与其他倍半萜或杂质初步分离。此外，反相硅胶（如ODS）柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等技术也常被用于进一步的精细纯化，以获得高纯度的单体化合物。

3. 结构鉴定：纯化后的化合物通过波谱学方法进行结构确证。核磁共振波谱（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR以及二维谱如HSQC、HMBC、COSY等）是解析其平面结构和相对构型的主要手段。高分辨质谱（HR-MS）则用于确定其精确分子量和分子式。通过与文献报道的波谱数据比对，最终确认其为冬青叶豚草酸。

值得注意的是，由于冬青叶豚草酸在植物中的含量通常不高，大规模提取纯化成本较高。因此，探索其生物合成途径或开发化学合成方法，对于满足未来研究和应用的需求至关重要。

药理活性研究

冬青叶豚草酸的药理活性研究主要集中在其抗炎作用上，同时也涉及其他潜在的生物效应。

1. 抗炎活性

这是冬青叶豚草酸最核心、研究最深入的药理活性。大量体外和体内实验证实了其显著的抗炎效果。

• 体外研究：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，冬青叶豚草酸能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生。同时，它还能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）等关键炎症酶的表达。这些效应通常与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活密切相关。
• 体内研究：在多种经典的急性炎症动物模型中，冬青叶豚草酸也展现出良好的抗炎活性。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，给予冬青叶豚草酸处理能够有效减轻肿胀程度。在二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型中，同样观察到其抑制炎症的作用。这些结果表明，冬青叶豚草酸在整体动物水平上具有确切的抗炎效果。

2. 镇痛活性

鉴于炎症与疼痛的密切关联，冬青叶豚草酸的镇痛作用也受到关注。其作用机制可能部分源于其抗炎活性，也可能与其对瞬时受体电位（TRP）通道的调控有关。研究提示，冬青叶豚草酸可能通过拮抗TRPV1和TRPA1受体来发挥镇痛作用。TRPV1和TRPA1是位于感觉神经元上的非选择性阳离子通道，可被多种炎症介质和伤害性刺激激活，是疼痛感知的关键分子。冬青叶豚草酸对这些通道的调控，为其开发新型镇痛药物提供了可能。

3. 其他潜在活性

除了抗炎和镇痛，初步研究还提示冬青叶豚草酸可能具有其他药理活性，例如：
* 细胞保护作用：在某些氧化应激模型中，观察到冬青叶豚草酸能够减轻细胞损伤，这可能与其抗氧化或抗凋亡特性有关。
* 抗菌活性：有文献报道其对某些细菌或真菌具有微弱的抑制作用，但并非其主要活性方向。

总体而言，冬青叶豚草酸的药理活性谱以抗炎为核心，并由此衍生出镇痛等作用。其多靶点的作用特征使其在治疗复杂疾病方面具有潜力。

作用机制与分子靶点

冬青叶豚草酸发挥其药理活性的分子机制是多层次、多靶点的，主要围绕炎症信号网络的调控展开。根据现有研究，其关键作用机制和分子靶点可归纳如下：

1. 抑制NF-κB信号通路

NF-κB是炎症反应的核心转录因子，调控着大量促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的表达。冬青叶豚草酸能够有效抑制NF-κB的激活。其作用环节可能包括：
* 抑制IκB激酶（IKK）复合体：IKK（由IKKα、IKKβ和IKKγ组成）是NF-κB通路激活的关键激酶。冬青叶豚草酸可能通过抑制IKKβ（IKBKB）的活性，阻止IκBα蛋白的磷酸化和降解。IκBα是NF-κB的抑制蛋白，其降解是NF-κB释放并转位进入细胞核的前提。
* 抑制NF-κB核转位：通过上述机制，冬青叶豚草酸最终阻止了NF-κB的p65亚基（RELA）从细胞质向细胞核的转位，从而无法启动下游促炎基因的转录。

2. 调控STAT3信号通路

STAT3（信号转导及转录激活因子3）是另一个与炎症和免疫密切相关的转录因子。IL-6等细胞因子通过激活JAK激酶，导致STAT3磷酸化，进而形成二聚体入核调控基因表达。冬青叶豚草酸被发现能够抑制STAT3的磷酸化水平，从而削弱IL-6/STAT3信号轴的促炎效应。这与其抑制IL-6产生的上游效应形成协同，构成一个负反馈调控环路。

3. 调节NLRP3炎症小体

NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，其激活是CASP1（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）活化和IL-1β、IL-18等促炎细胞因子成熟与分泌的关键步骤。研究表明，冬青叶豚草酸可能通过抑制NLRP3炎症小体的组装或激活，从而减少CASP1的活性和IL-1β的释放。这为其在痛风、阿尔茨海默病等NLRP3相关疾病中的应用提供了理论基础。

4. 调控TRP通道

如前所述，冬青叶豚草酸对TRPV1和TRPA1通道具有调控作用。TRPV1和TRPA1是表达在初级感觉神经元上的伤害性感受器。炎症介质如前列腺素（由PTGS1/COX-1催化产生）和缓激肽可敏化或直接激活这些通道，引发疼痛信号。冬青叶豚草酸可能作为TRPV1和TRPA1的拮抗剂或调节剂，直接阻断疼痛信号的产生和传递，这解释了其镇痛作用的机制。

5. 抑制关键炎症酶

冬青叶豚草酸能够直接或间接抑制多种与炎症介质合成相关的酶。例如，它可下调NOS2（iNOS）的表达，从而减少大量NO的产生，NO是炎症反应中重要的自由基和信号分子。同时，它也能抑制PTGS1（COX-1）和PTGS2（COX-2）的活性或表达，减少前列腺素（PGs）的合成，前列腺素是引起红、肿、热、痛等炎症症状的关键介质。

综上所述，冬青叶豚草酸通过同时作用于NF-κB、STAT3、NLRP3/CASP1、TRPV1/TRPA1以及iNOS/COX等多个关键节点，形成了一个多靶点、多通路的抗炎网络。这种“网络调控”模式不同于单一靶点药物，可能具有更高的疗效和更低的耐药性风险，尤其适合治疗具有复杂病因的慢性炎症性疾病。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，必须经过严格的成药性评价，其中药代动力学（ADME）特性是关键环节。基于提供的参数和现有知识，对冬青叶豚草酸的成药性进行初步分析。

1. 理化性质与“类药五原则”

根据Lipinski的“类药五原则”（Rule of Five），一个口服活性药物通常应满足：分子量<500、LogP<5、氢键供体数<5、氢键受体数<10。冬青叶豚草酸的分子量（252.35）和LogP（2.67）均符合标准。其结构中含有1个羧基和1个内酯环，氢键供体（羧基的-OH）和受体（羰基和醚氧）数量也应在合理范围内。因此，从理化性质看，冬青叶豚草酸符合类药性基本要求。

2. 吸收与分布

• 水溶性与吸收：其预测水溶性为0.6831 mg/mL，属于中等溶解度。虽然并非极佳，但结合其适中的LogP，预计在小肠中能够被有效吸收。TPSA值（57.53 Ų）也支持其具有良好的口服吸收潜力。
• 血脑屏障穿透：预测结果显示其具有“高”血脑屏障穿透能力。这是一个双刃剑。对于治疗神经炎症、脑卒中或神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）而言，这是一个巨大的优势，因为药物需要进入中枢神经系统才能发挥作用。然而，如果用于治疗外周炎症，高BBB穿透性则可能增加中枢神经系统副作用的风险，需要谨慎评估。

3. 代谢与排泄

目前关于冬青叶豚草酸在体内的具体代谢途径和排泄方式的实验数据较为匮乏。作为倍半萜内酯，其α-亚甲基-γ-内酯结构是一个潜在的代谢位点，可能通过Michael加成反应与谷胱甘肽（GSH）等亲核物质结合，这是该类化合物常见的代谢解毒途径。此外，其羧基也可能发生葡萄糖醛酸或硫酸结合反应，促进其从体内清除。肝脏细胞色素P450酶系也可能参与其氧化代谢。详细的代谢物鉴定和排泄途径研究是未来药代动力学研究的重点。

4. 安全性初步评估

• hERG抑制：预测为“否”，这是一个积极的信号，表明其引起心脏毒性的风险较低。
• Ames试验：结果为0.0，提示在该细菌回复突变试验中无致突变性，初步排除了遗传毒性风险。

5. 挑战与展望

尽管初步成药性参数令人鼓舞，但冬青叶豚草酸的开发仍面临挑战。首先，其体内生物利用度、半衰期、分布容积等关键PK参数尚不明确，需要通过系统的动物实验来阐明。其次，其高BBB穿透性需要结合具体适应症进行利弊权衡。此外，倍半萜内酯类化合物有时会因Michael受体结构而表现出一定的细胞毒性或过敏反应，需要进行全面的毒理学评价，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性等。未来，通过结构修饰（如将羧基酯化、对内酯环进行改造）来优化其药代动力学特性和降低潜在毒性，将是推动其成药的关键方向。

临床应用前景与展望

基于冬青叶豚草酸独特的药理活性和初步的成药性特征，其在多个疾病领域的应用前景值得期待。

1. 炎症性疾病

这是冬青叶豚草酸最直接的应用方向。其多靶点抗炎机制使其在治疗以下疾病方面具有潜力：
* 慢性炎症性疾病：如类风湿性关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）等。通过同时抑制NF-κB、STAT3和NLRP3炎症小体，有望更有效地控制疾病进展。
* 神经炎症相关疾病：鉴于其高BBB穿透性，冬青叶豚草酸在治疗阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症以及脑卒中等伴有显著神经炎症的疾病中具有独特优势。抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，减轻神经炎症损伤，是其潜在的治疗策略。
* 急性炎症：可用于治疗急性胰腺炎、急性肺损伤等，通过抑制炎症“风暴”，减轻组织损伤。

2. 疼痛管理

冬青叶豚草酸通过抑制炎症和直接调控TRPV1/TRPA1通道的双重机制发挥镇痛作用。这使其在治疗炎性疼痛（如关节炎痛）、神经病理性疼痛以及内脏痛方面具有开发价值。与传统的阿片类镇痛药相比，其成瘾性和呼吸抑制等副作用风险可能更低。

3. 代谢性疾病

慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性疾病的共同特征。冬青叶豚草酸的抗炎活性可能有助于改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢和减轻肝脏炎症，从而为代谢性疾病的治疗提供新思路。

未来研究方向与挑战：

1. 深入机制研究：需要利用基因敲除、敲低等技术，在更精确的模型中验证其关键靶点（如TRPV1、IKKβ）的体内相关性。同时，探索其是否作用于其他尚未发现的靶点。
2. 药代动力学优化：开展系统的ADME研究，明确其代谢途径和PK参数。通过前药设计、纳米制剂或结构修饰等手段，提高其生物利用度和靶向性。
3. 毒理学评价：进行全面的临床前毒理学研究，特别是针对其高BBB穿透性可能带来的中枢神经毒性，以及长期用药的安全性。
4. 构效关系研究：合成一系列冬青叶豚草酸的衍生物，系统研究其内酯环、羧基和双键等官能团对活性和毒性的影响，寻找活性更高、毒性更低的先导化合物。
5. 资源可持续性：鉴于天然来源有限，开发高效的化学全合成或半合成路线，以及利用合成生物学技术实现其异源生产，是保障未来药物开发原料供应的关键。

结语

冬青叶豚草酸作为一种来源于樟脑等植物的天然倍半萜内酯，凭借其独特的化学结构和多靶点的抗炎、镇痛药理活性，展现出成为新型药物先导化合物的巨大潜力。其作用机制涉及对NF-κB、STAT3、NLRP3/CASP1炎症小体以及TRPV1/TRPA1通道等多个关键炎症和疼痛信号节点的调控，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。初步的成药性评价，包括良好的类药性、低hERG风险和低致突变性，为其进一步开发奠定了积极的基础。

然而，从天然产物到临床药物的转化之路依然充满挑战。目前对冬青叶豚草酸的研究仍处于早期阶段，其在体内的药代动力学行为、长期毒性和确切的临床疗效尚需大量深入的研究来阐明。未来，应聚焦于阐明其详细的分子机制、优化药代动力学特性、进行系统的毒理学评价，并探索其在神经炎症、慢性疼痛和代谢性疾病等领域的治疗潜力。我们有理由相信，随着研究的不断深入，冬青叶豚草酸及其衍生物有望为人类战胜炎症相关疾病提供新的、有效的治疗选择。