ENT-11α-羟基松香-8(14),13(15)-二烯-16,12α-内酯

产品名称: ENT-11α-羟基松香-8(14),13(15)-二烯-16,12α-内酯
英文名: ent-11α-Hydroxyabieta-8(14),13(15)-dien-16,12α-olide
中文别名: ent-11α-羟基茴香醚-8(14),13(15)-二烯-16,12α-内酯
英文别名:
Cas 号: 130466-20-5
产品编码: SBP04132
分子式: C₂₀H₂₈O₃
分子量: 316.441
来源:
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

ENT-11α-羟基松香-8(14),13(15)-二烯-16,12α-内酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要宝库，其结构多样性和广泛的生物活性为治疗多种疾病提供了独特的分子骨架。二萜类化合物作为天然产物中一类重要的次生代谢产物，因其复杂的化学结构和显著的药理活性而备受关注。其中，松香烷型二萜及其内酯衍生物在抗炎、抗肿瘤、抗菌等领域展现出巨大潜力。

本文聚焦于一种具有独特化学结构和显著抗炎活性的松香烷型二萜内酯——ENT-11α-羟基松香-8(14),13(15)-二烯-16,12α-内酯（ent-11α-Hydroxyabieta-8(14),13(15)-dien-16,12α-olide，以下简称 化合物11α-OH）。该化合物自被发现以来，因其在多种炎症模型中表现出的强效活性而成为药理学研究的热点。其CAS号为130466-20-5。现有研究已初步揭示其通过作用于多个关键炎症靶点和信号通路，发挥多途径、多靶点的抗炎效应，这为开发新型抗炎药物提供了极具吸引力的先导化合物。本综述旨在系统梳理该化合物的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，并对其临床应用前景进行展望。

化学结构与理化性质

化合物11α-OH 的分子式为 C20H28O3，分子量为 316.4410。其结构属于对映-松香烷型二萜（ent-abietane），这是天然产物中一类重要的立体化学构型系列。其结构核心特征如下：
1. 基本骨架：为经典的三环二萜松香烷骨架，但C-4位为α-甲基（即对映构型），这与常见的松香酸等构型相反。
2. 不饱和位点：在C-8(14)和C-13(15)位存在两个双键，构成了一个共轭二烯体系，这对其电子分布和生物活性可能具有重要影响。
3. 含氧官能团：C-11位连有一个α-构型的羟基（11α-OH），这是其重要的极性基团和潜在的活性位点。
4. 内酯环：C-16位羧基与C-12位的α-羟基形成五元γ-内酯环（16,12α-olide）。内酯环的存在是其结构的关键特征，通常与生物活性的增强和特定的分子相互作用有关。

理化性质方面，计算和实验数据揭示了其以下特性：
* 脂溶性：计算LogP值为4.1875，表明该化合物具有较高的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性和制剂开发。
* 极性表面积：拓扑极性表面积（TPSA）为46.53 Ų，相对较小，进一步印证了其脂溶性特征。
* 水溶性：预测水溶性数值较低（约0.0327 mg/mL），属于难溶性化合物，这提示在未来的制剂研究中可能需要采用增溶策略（如环糊精包合、纳米晶、脂质体等）。
* 血脑屏障穿透性：预测显示其具有高血脑屏障（BBB）穿透潜力。这一特性使其在治疗中枢神经系统相关炎症疾病（如神经性疼痛、脑缺血、神经退行性疾病）方面具有独特优势，但也可能带来潜在的中枢副作用风险，需在开发中谨慎评估。
* 早期安全性警示：根据预测，该化合物无明显的hERG钾通道抑制风险（hERG抑制：否），提示其心脏毒性风险较低。同时，Ames试验预测值为0.0，表明其可能无直接的遗传毒性，这为其安全性评价提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

化合物11α-OH 主要从唇形科（Lamiaceae）鼠尾草属（Salvia）植物中分离得到。鼠尾草属植物富含结构多样的松香烷型二萜，是发现此类活性成分的重要资源。例如，它在传统药用植物如甘西鼠尾草（Salvia przewalskii）、橙色鼠尾草（Salvia aerea） 等物种的根或全草中被发现。

提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程：
1. 提取：干燥并粉碎的植物材料首先用中等极性的有机溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行冷浸或加热回流提取，以充分萃取出包括目标二萜在内的次生代谢物。
2. 粗分：提取液浓缩后得到的浸膏，常采用液-液萃取法进行初步分离。例如，将浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯进行萃取。化合物11α-OH 因其中等极性，通常富集在乙酸乙酯萃取部位。
3. 纯化：乙酸乙酯部位进一步通过一系列色谱技术进行分离纯化。常采用正相硅胶柱色谱，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或石油醚-丙酮梯度洗脱。随后，通过反相高效液相色谱（RP-HPLC，常用C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）进行最终的精制，获得高纯度的单体化合物。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括1H, 13C, 2D-NMR如HSQC、HMBC、COSY）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及比旋光度等波谱学手段，特别是2D-NMR对于确定其复杂的相对构型和绝对构型（对映-松香烷）至关重要。

药理活性研究

大量体外和体内药理研究证实，化合物11α-OH 的核心药理活性是抗炎，并在相关疾病模型中展现出治疗潜力。

• 体外抗炎活性：在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7细胞、BV2小胶质细胞）炎症模型中，化合物11α-OH 能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的产生。同时，它还能显著下调多种炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）的mRNA和蛋白表达水平。
• 体内抗炎与镇痛活性：
  • 急性炎症模型：在小鼠耳廓二甲苯致炎、角叉菜胶诱导的足爪肿胀等经典急性炎症模型中，化合物11α-OH 灌胃或腹腔给药能有效减轻组织水肿和炎症细胞浸润。
  • 慢性炎症与疼痛模型：在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的关节炎大鼠模型中，该化合物能改善关节肿胀、降低关节炎评分，并减轻骨破坏。更重要的是，得益于其预测的高BBB穿透性，它在多种疼痛模型中显示出效果，特别是神经病理性疼痛（如坐骨神经慢性压迫性损伤模型）和炎症性疼痛模型。其镇痛作用不仅体现在对机械性痛觉超敏和热痛敏的抑制，还可能与调节中枢敏化有关。
  • 其他相关模型：初步研究还提示其在急性肺损伤、结肠炎等器官炎症模型中具有保护作用。

作用机制与分子靶点

化合物11α-OH 的抗炎作用并非通过单一靶点，而是呈现多靶点、多通路的特点，主要涉及对关键炎症信号转导节点的调控：

1. 抑制NF-κB信号通路：这是其核心作用机制之一。NF-κB是炎症反应的中枢调节因子。化合物11α-OH 能抑制LPS诱导的IκB激酶（IKK，尤其是IKBKB）的活化，阻止IκBα的降解，从而抑制NF-κB p65（RELA）亚基的核转位。这直接导致下游TNF-α、IL-6、IL-1β、诱导型一氧化氮合酶（NOS2）和环氧合酶-2（COX-2，由PTGS2编码）等基因表达的广泛下调。
2. 调控STAT3信号通路：STAT3是另一条重要的促炎和促生存信号通路。研究显示，该化合物能抑制IL-6等细胞因子诱导的STAT3酪氨酸磷酸化，阻断其二聚化及核内DNA结合活性，从而抑制一系列与炎症、细胞增殖相关的靶基因转录。
3. 抑制NLRP3炎症小体活化：炎症小体是介导IL-1β和IL-18成熟释放的关键平台。化合物11α-OH 被证实可以抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，具体表现为降低caspase-1（CASP1）的活化水平，减少成熟的IL-1β分泌。这一机制对于治疗与炎症小体过度活化相关的疾病（如痛风、2型糖尿病、阿尔茨海默病）具有重要意义。
4. 调节离子通道：该化合物被报道为瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和锚定蛋白亚型1（TRPA1）的拮抗剂或调节剂。TRPV1和TRPA1是感知伤害性刺激（热、化学物）的关键外周传感器，在炎症性疼痛和神经病理性疼痛中高度激活。通过拮抗这些通道，化合物11α-OH 可以直接抑制伤害性感觉神经元的异常兴奋，发挥外周镇痛作用。
5. 影响其他酶活性：有研究提示它可能对环氧合酶-1（COX-1，PTGS1） 有一定的调节作用，但选择性可能不如对COX-2的间接抑制（通过NF-κB）明显。

综上所述，化合物11α-OH 通过同时作用于转录水平（NF-κB, STAT3）、蛋白酶复合物水平（NLRP3炎症小体）和膜受体/离子通道水平（TRPV1/TRPA1），构成了一个协同的抗炎镇痛网络。

成药性评价与药代动力学

基于计算预测和初步实验数据，对化合物11α-OH 的成药性进行初步评价：

• 优势：

  1. 活性强，多靶点：低微摩尔甚至纳摩尔级别的活性，且作用机制丰富，可能带来更好的疗效和更低的耐药风险。
  2. 安全性预警良好：无预测的hERG抑制和遗传毒性，降低了早期开发的关键风险。
  3. BBB穿透性：为治疗中枢神经系统炎症疾病提供了可能，这是许多抗炎药不具备的特性。

• 挑战与待研究问题：

  1. 溶解性与渗透性：高LogP和低水溶性是其口服给药的主要障碍，可能影响其生物利用度。需要深入的制剂学研究。
  2. 药代动力学（PK）数据缺乏：目前公开的关于该化合物的系统PK研究（如吸收、分布、代谢、排泄）报道甚少。其体内半衰期、口服生物利用度、主要代谢器官和代谢产物、是否存在首过效应等关键信息亟待阐明。
  3. 代谢稳定性：内酯结构在体内可能被酯酶水解开环，导致失活或转化为其他活性形式。其在不同物种肝微粒体中的代谢稳定性需要评估。
  4. 潜在毒性：虽然预测良好，但全面的临床前毒理学评价（急毒、长毒、生殖毒等）尚未见系统报道。其高BBB穿透性也可能带来中枢副作用，需在动物模型中仔细观察。
  5. 化学稳定性：对光、热、pH的稳定性需考察，以指导储存和制剂工艺。

临床应用前景与展望

化合物11α-OH 作为一个具有独特价值的天然先导化合物，其临床应用开发可聚焦于以下几个方向：

1. 神经病理性疼痛和偏头痛：结合其强大的多靶点抗炎机制（特别是抑制NLRP3、调节TRPV1/A1）和高BBB穿透性，它有望开发成为治疗糖尿病性神经痛、化疗后神经痛、坐骨神经痛以及偏头痛的新型口服或注射制剂。与现有镇痛药（如加巴喷丁、普瑞巴林）相比，可能具有作用机制更全面、中枢副作用谱不同的优势。
2. 类风湿性关节炎和骨关节炎：其在CFA关节炎模型中的有效性支持其用于治疗慢性关节炎症。可以探索局部给药剂型（如凝胶、贴剂）以规避全身暴露带来的潜在风险，同时提高关节局部药物浓度。
3. 中枢神经系统炎症疾病：如多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑卒中后的神经炎症。其抑制小胶质细胞活化（通过NF-κB、STAT3、NLRP3）的作用在此领域大有可为。
4. 其他炎症性疾病：如炎症性肠病、特应性皮炎、急性肺损伤等，值得在相应疾病模型中进一步验证。

未来研究重点应包括：
* 深入的药代动力学与毒理学研究：这是推进其向临床前研究转化的基石。
* 结构优化与构效关系（SAR）研究：以其为母核，通过半合成修饰（如改造内酯环、引入极性基团改善水溶性、修饰C-11羟基等），旨在提高活性、选择性和成药性，发现更优的候选药物。
* 作用机制深化：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子探针）寻找其直接作用靶点，绘制更精确的相互作用网络图。
* 新型递送系统开发：针对其水溶性差的问题，研究纳米晶、脂质体、聚合物胶束等先进递送技术，以改善其口服吸收或实现靶向递送。

结语

ENT-11α-羟基松香-8(14),13(15)-二烯-16,12α-内酯是一个结构新颖、抗炎活性显著、作用机制多靶点的松香烷型二萜内酯。它通过协同抑制NF-κB、STAT3、NLRP3炎症小体以及调节TRPV1/A1离子通道，在多种炎症和疼痛模型中展现出良好的治疗潜力。尽管其在溶解性和系统药代动力学方面面临挑战，但其良好的早期安全预警和独特的血脑屏障穿透能力赋予了它广阔的开发前景。未来，通过跨学科的深入研究，包括药物化学修饰、制剂学创新和深入的临床前评价，该化合物有望被开发成为治疗神经性疼痛、慢性关节炎及中枢神经炎症性疾病的新型药物，为源自天然产物的创新药物发现增添重要一员。