产品名称: 阿亚黄素
英文名: Ayanin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 572-32-7
产品编码:SBP02939
分子式: C18H16O7
分子量: 344.319
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
阿亚黄素的核磁图谱
阿亚黄素的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
98.36
2.61
2.58
0.06
4.45
31.46
低
88.99
2.36
是
否
是
否
有
无
0.6
是
否
是
否
天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其是在复杂疾病如癌症和炎症性疾病的治疗领域。黄酮类化合物，作为自然界中广泛存在的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。阿亚黄素（Ayanin），化学名为5-羟基-3,7,4′-三甲氧基黄酮，是一种具有显著生物学活性的天然黄酮类化合物。该化合物最初从蔓九节（Psychotria serpens）等植物中分离得到，其独特的化学结构赋予其多样化的药理作用。早期研究揭示阿亚黄素是一种非选择性的磷酸二酯酶（PDE1-4）抑制剂，提示其在呼吸道疾病如过敏性哮喘中具有潜在的治疗价值。然而，近年来，阿亚黄素的抗肿瘤活性逐渐成为研究焦点。研究表明，阿亚黄素能够通过调控多个与肿瘤发生发展密切相关的信号通路和分子靶点，如MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1及CYP19A1等，发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抑制侵袭转移及逆转耐药等多重作用。鉴于其多靶点、多途径的作用特点，阿亚黄素在肿瘤治疗领域展现出诱人的开发前景。本文旨在系统综述阿亚黄素的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究与开发利用提供全面的科学依据。
阿亚黄素属于黄酮类化合物中的黄酮醇亚类，其核心结构为2-苯基色原酮。具体而言，其化学结构特征在于A环的C-5位、C-7位以及B环的C-4′位分别被甲氧基取代，而C-3位则连接一个羟基。这种特定的取代模式，即5,7,4′-三甲氧基-3-羟基黄酮，是阿亚黄素区别于其他黄酮类化合物的关键结构特征。其分子式为C18H16O7，分子量为344.3190 g/mol。从理化性质来看，阿亚黄素呈现为淡黄色结晶性粉末。其脂水分配系数（LogP）为2.6085，表明该化合物具有一定的亲脂性，有利于其穿过生物膜。拓扑极性表面积（TPSA）为98.3600 Ų，这一数值在合理范围内，提示其可能具有较好的口服吸收潜力。然而，其水溶性较差，仅为0.0612 mg/mL，这可能是其口服生物利用度面临的主要挑战之一。此外，阿亚黄素的血脑屏障穿透能力较低，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也可能意味着其外周给药后对中枢的副作用较小。关键的成药性评估显示，阿亚黄素对hERG钾通道无抑制作用（hERG抑制：否），降低了心脏毒性风险；Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险较低。这些理化性质和初步成药性参数为阿亚黄素的后续药物开发提供了重要的基础数据。
阿亚黄素最初是从茜草科（Rubiaceae）植物蔓九节（Psychotria serpens）中分离鉴定。蔓九节是一种匍匐或攀援灌木，广泛分布于中国南方及东南亚地区，在民间医药中常用于治疗风湿痹痛、跌打损伤等。除了蔓九节，阿亚黄素也存在于其他多种植物中，包括但不限于豆科（Fabaceae）的某些属（如Astragalus、Indigofera）、唇形科（Lamiaceae）的Ocimum属（罗勒）、芸香科（Rutaceae）的Ruta属（芸香）以及菊科（Asteraceae）的某些物种。这种广泛的分布表明阿亚黄素可能是植物界中一种较为常见的黄酮类代谢产物。
阿亚黄素的提取通常采用经典的天然产物化学方法。首先，将干燥的植物材料（如全草、叶或茎）粉碎，然后使用极性溶剂进行浸提。常用的溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮-水混合溶剂。为了提高提取效率和选择性，可采用加热回流、超声辅助提取或微波辅助提取等技术。提取液经过滤、减压浓缩后得到粗提物。随后，利用液-液萃取法（如依次使用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行分配）对粗提物进行初步分离，富含黄酮类成分的乙酸乙酯或正丁醇萃取部位通常作为进一步分离的对象。现代色谱分离技术是实现阿亚黄素纯化的关键步骤。常用的方法包括硅胶柱层析、ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）反相柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析以及制备型高效液相色谱（prep-HPLC）。通过梯度洗脱，结合薄层色谱（TLC）或HPLC监测，可以最终获得高纯度的阿亚黄素单体。其结构鉴定主要依赖于波谱学技术，包括紫外-可见光谱（UV-Vis）、红外光谱（IR）、质谱（MS）以及核磁共振波谱（1H-NMR、13C-NMR、DEPT、HMBC、HSQC等）。
阿亚黄素最早被报道的药理活性是其作为非选择性磷酸二酯酶（PDE1-4）抑制剂的作用。PDEs是一类水解环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的酶家族，在调节细胞内第二信使水平中起关键作用。在呼吸道系统中，PDE4是主要的亚型，其活性升高与气道平滑肌收缩、炎症细胞浸润和气道重塑等病理过程密切相关。阿亚黄素通过抑制PDE1-4，能够提高细胞内cAMP和cGMP水平，从而发挥支气管扩张、抗炎和免疫调节作用。这一机制为其在过敏性哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等呼吸道疾病中的应用提供了理论基础。研究表明，阿亚黄素能够有效抑制由过敏原诱导的气道高反应性和炎症反应，其效果与经典的PDE4抑制剂罗氟司特（Roflumilast）相当，但可能具有不同的副作用谱。
近年来的研究重点已转向阿亚黄素的抗肿瘤活性。体外和体内实验均证实，阿亚黄素对多种类型的肿瘤细胞系具有显著的抑制作用。
阿亚黄素的药理活性，特别是其抗肿瘤作用，并非源于单一靶点，而是通过作用于一个复杂的信号网络来实现的。其核心机制可归纳为对多个关键信号通路和分子靶点的调控。
调控凋亡相关蛋白：阿亚黄素直接或间接地影响BCL-2家族蛋白的表达平衡。它下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2，同时上调促凋亡蛋白BAX，导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，激活Caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。这一机制是阿亚黄素发挥抗肿瘤作用的核心环节之一。
抑制STAT3信号通路：STAT3是一个重要的转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。阿亚黄素能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其形成二聚体并入核，从而抑制其转录活性。STAT3的下游靶基因，如Cyclin D1（细胞周期）、Survivin（抗凋亡）、MMP2（侵袭）、VEGF（血管生成）和c-Myc（增殖）的表达均随之下降。
抑制MAPK/ERK通路：MAPK1（即ERK2）是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键组分，在细胞增殖和分化中起核心作用。阿亚黄素被发现可以抑制MAPK1的磷酸化，从而阻断该促增殖信号的传递。这可能是其抑制肿瘤细胞增殖的另一个重要机制。
抑制DNA拓扑异构酶：阿亚黄素作为TOP1和TOP2A的双重抑制剂，能够稳定拓扑异构酶-DNA可裂解复合物，导致DNA单链或双链断裂，从而干扰DNA复制和转录，引发细胞周期阻滞（G2/M期）和细胞死亡。
调控缺氧与血管生成：通过抑制HIF1A的表达和转录活性，阿亚黄素能够削弱肿瘤细胞在低氧环境下的适应能力，并减少VEGF等促血管生成因子的产生，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
干预激素信号：阿亚黄素通过直接与ESR1结合（可能作为部分拮抗剂）和抑制CYP19A1（芳香化酶）的酶活性，双管齐下地降低雌激素信号在激素依赖性肿瘤中的作用。
综上所述，阿亚黄素通过同时作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等多个靶点，形成了一个多靶点、多通路的协同作用网络，这可能是其抗肿瘤活性强且不易产生耐药性的原因之一。
尽管阿亚黄素在体外和体内实验中展现出令人鼓舞的药理活性，但其成药性仍是决定其能否最终进入临床的关键因素。根据提供的成药性参数，阿亚黄素具有一些有利特性，但也面临挑战。
有利特性：
- 低心脏毒性风险：hERG抑制测试为阴性，表明其延长QT间期、诱发心律失常的风险较低，这是一个重要的安全性优势。
- 低遗传毒性风险：Ames试验结果为0.6，提示其致突变性风险较低，符合药物开发的基本安全性要求。
- 合理的亲脂性：LogP值为2.6085，处于理想的口服药物范围（通常为1-3），有利于其通过被动扩散透过细胞膜。
主要挑战：
- 水溶性差：水溶性仅为0.0612 mg/mL，属于难溶性化合物。低水溶性是导致口服吸收差、生物利用度低的主要原因，也是许多天然黄酮类化合物开发的主要瓶颈。
- 潜在的代谢不稳定性：黄酮类化合物在体内通常经历广泛的II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致其系统暴露量低。阿亚黄素的结构中含有多个酚羟基（C-5位羟基）和甲氧基，这些基团是代谢酶的作用位点。因此，其口服生物利用度可能很低。
药代动力学特征（推测）：
基于其理化性质，阿亚黄素的口服吸收可能较差且不规则。吸收后，预计其会迅速被肝脏和肠壁中的II相代谢酶（如UGTs、SULTs）代谢，形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物，导致原型药物在血浆中的浓度极低。其分布容积可能中等，血浆蛋白结合率可能较高。消除途径可能主要通过胆汁和粪便排泄。由于其血脑屏障穿透能力低，中枢神经系统分布有限。
改善策略：
为提高阿亚黄素的成药性，可考虑以下策略：
1. 制剂技术：采用固体分散体、脂质体、纳米粒、环糊精包合物等现代制剂技术，可显著提高其溶解度和口服生物利用度。
2. 前药设计：在分子中引入可水解的基团（如磷酸酯、氨基酸酯），制成前药，以改善水溶性或肠道吸收。
3. 结构修饰：在保留核心药效团的基础上，对分子进行合理的结构修饰，如引入极性基团（如羟基、羧基）或改变甲氧基的位置，以平衡亲脂性和水溶性，同时提高代谢稳定性。
阿亚黄素作为一种具有多靶点作用特征的天然黄酮类化合物，其临床应用前景广阔，尤其在肿瘤治疗领域。
作为抗肿瘤候选药物：鉴于其对多种肿瘤细胞系的抑制作用，以及对多个关键致癌靶点（如STAT3、TOP1/2、HIF1A、CYP19A1）的调控能力，阿亚黄素或其结构类似物有望开发成为新型的抗肿瘤药物。特别是对于激素受体阳性乳腺癌，其双重作用机制（抗ESR1和抑制CYP19A1）可能提供一种优于单一靶点药物的治疗选择。此外，其与现有化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂）的联合应用，可能产生协同增效、降低耐药性的效果。
在呼吸道疾病中的应用：作为PDE1-4抑制剂，阿亚黄素在过敏性哮喘和COPD的治疗中具有潜力。与已上市的PDE4抑制剂（如罗氟司特）相比，其非选择性抑制PDE1-4的特性可能带来不同的疗效和副作用谱。例如，抑制PDE1可能对心血管系统有额外益处，而抑制PDE3可能增强支气管扩张效果。然而，这也可能增加副作用（如恶心、呕吐）的风险。因此，需要更深入的研究来评估其治疗窗口。
作为先导化合物：阿亚黄素的独特化学结构为药物化学家提供了良好的先导化合物。通过系统的构效关系（SAR）研究，可以对其结构进行优化，旨在提高活性、改善药代动力学性质、降低毒性。例如，可以尝试合成一系列阿亚黄素衍生物，探索不同取代基对PDE抑制活性、抗肿瘤活性及代谢稳定性的影响。
未来研究方向：
- 深入的机制研究：需要利用更先进的分子生物学技术（如CRISPR-Cas9、蛋白质组学、转录组学）来全面阐明阿亚黄素在细胞内的精确作用网络，特别是其与多个靶点相互作用的动态过程。
- 体内药效与毒理学评价：需要进行系统的体内药效学研究，包括异种移植瘤模型、转基因小鼠模型等，以验证其抗肿瘤效果。同时，必须进行全面的急性和慢性毒理学研究，评估其安全性。
- 药代动力学优化：重点解决其水溶性差和代谢不稳定的问题。通过制剂学手段或前药设计，提高其口服生物利用度，是实现其临床转化的关键步骤。
- 联合用药策略：探索阿亚黄素与免疫检查点抑制剂、靶向药物或化疗药物的最佳联合方案，以期获得更好的治疗效果并克服耐药性。
阿亚黄素是一种源自天然的多功能黄酮类化合物，其药理活性谱广泛，从早期的PDE抑制剂用于呼吸道疾病，到当前备受关注的抗肿瘤作用，展现了其作为药物先导物的巨大潜力。其抗肿瘤机制涉及对凋亡、增殖、侵袭、血管生成、DNA损伤修复及激素信号等多个关键通路的调控，作用靶点包括MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。尽管在成药性方面面临水溶性差和代谢不稳定等挑战，但通过现代药物化学和制剂学手段，这些问题有望得到解决。未来的研究应聚焦于深入阐明其作用机制、优化其药代动力学特性，并通过系统的体内外研究评估其临床应用价值。可以预见，随着研究的不断深入，阿亚黄素及其衍生物有望在肿瘤、呼吸道疾病等重大疾病的治疗中发挥重要作用，为创新药物的研发提供新的思路和候选分子。
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