产品名称: 1,7-双苯-5-羟基-6-庚烯-3-酮
英文名: (5R)-trans-1,7-diphenyl-5-hydroxy-6-hepten-3-one
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 87095-74-7
产品编码:BP3004
分子式: C19H20O2
分子量: 280.367
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Phenols
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
1,7-双苯-5-羟基-6-庚烯-3-酮的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的侵袭性恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈持续上升趋势。尽管以免疫检查点抑制剂和靶向治疗为代表的现代疗法取得了显著进展，但黑色素瘤的高转移性、耐药性及治疗相关毒性仍是临床面临的严峻挑战。因此，从天然产物中探寻结构新颖、作用机制独特且毒副作用低的先导化合物，始终是抗肿瘤药物研发的重要方向。1,7-双苯-5-羟基-6-庚烯-3-酮（(5R)-trans-1,7-diphenyl-5-hydroxy-6-hepten-3-one，以下简称DHHO），作为一种具有特定立体构型的天然查尔酮类衍生物，因其在抗黑色素瘤研究中展现出的多靶点、多通路药理活性而备受关注。本文旨在系统综述DHHO的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制及其成药性潜力，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。
DHHO的化学名为(5R)-trans-1,7-双苯-5-羟基-6-庚烯-3-酮，CAS号为87095-74-7。其分子式为C19H20O2，分子量为280.3670。该化合物属于查尔酮类家族，其核心结构特征为一个α,β-不饱和酮骨架，两端分别连接苯环（1位和7位），并在5位碳上连有一个羟基，6位与7位之间为反式（trans）双键，且5位碳为R构型。这种特定的立体化学结构对其生物活性至关重要。
从理化性质分析，DHHO的脂水分配系数（LogP）为3.2144，表明其具有中等的亲脂性，有利于穿透细胞膜。其拓扑极性表面积（TPSA）为37.3000 Ų，相对较小，这与其分子中仅含一个羟基和一个羰基作为极性基团相符。水溶性较低，约为0.0100 mg/mL，提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。值得注意的是，其预测的血脑屏障透过性为“高”，这为其潜在应用于可能发生脑转移的黑色素瘤治疗提供了独特的优势。此外，初步的成药性风险评估显示，其hERG抑制和Ames致突变性风险均为阴性（0.0），为其安全性提供了早期积极信号。
DHHO主要从姜科（Zingiberaceae）植物中分离得到，特别是某些姜黄属（Curcuma）和山姜属（Alpinia）植物。这些植物在传统医学中常用于抗炎、抗氧化和抗肿瘤。其提取与分离通常遵循天然产物化学的标准流程。
首先，将干燥的植物根茎或根状茎粉碎，采用有机溶剂（如甲醇、乙醇或乙酸乙酯）进行冷浸或热回流提取。提取液经减压浓缩后得到粗提物。随后，利用多种色谱技术进行分离纯化。常先采用硅胶柱色谱，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱，进行初步分离。含有目标化合物的馏分进一步通过高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型反相HPLC（通常使用C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）进行精细纯化，最终获得高纯度的DHHO。其立体构型的确证则需综合运用核磁共振（NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）以及比旋光度测定和X射线单晶衍射等技术。
大量体外和部分体内研究证实，DHHO对黑色素瘤细胞具有显著且选择性的抗肿瘤活性。
1. 体外抗增殖与促凋亡作用： DHHO能有效抑制多种人黑色素瘤细胞系（如A375、SK-MEL-28、B16-F10）的增殖，其IC50值通常在微摩尔级别，且对正常黑色素细胞或成纤维细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性。其抗增殖作用与诱导细胞周期阻滞密切相关，研究多指向其能将细胞阻滞于G2/M期。更为重要的是，DHHO能强烈诱导黑色素瘤细胞发生凋亡，表现为线粒体膜电位下降、细胞色素c释放、Caspase-3/9激活以及磷脂酰丝氨酸外翻等典型特征。
2. 抑制迁移、侵袭与血管生成： 黑色素瘤的高转移性是治疗失败的主因。DHHO能显著抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭能力。此外，它还能抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的管腔形成，提示其具有抗血管生成潜力，这对于切断肿瘤营养供应、抑制转移至关重要。
3. 体内抗肿瘤活性： 在黑色素瘤移植瘤小鼠模型中，腹腔注射或灌胃给予DHHO能剂量依赖性地抑制肿瘤生长，且未见明显的体重下降或器官毒性，初步证明了其体内有效性及耐受性。
4. 其他相关活性： 除了直接抗肿瘤作用，DHHO还表现出抗氧化和神经保护潜力，这可能与其调控Nrf2等通路有关，为其在联合治疗中减轻氧化应激损伤提供了可能。
DHHO的抗黑色素瘤作用并非通过单一靶点，而是通过一个复杂的多靶点网络协同实现，这有助于克服单靶点药物的耐药性问题。现有研究已揭示其与多个关键靶点及通路的相互作用：
1. 能量代谢与AMPK通路： DHHO被证实是AMP活化蛋白激酶（AMPK，由PRKAA1编码）的激活剂。AMPK是细胞的能量感受器，其激活可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等合成代谢通路，导致细胞生长停滞和自噬。DHHO通过激活AMPK，重新编程黑色素瘤细胞的能量代谢，抑制其增殖。
2. 凋亡调控与BCL2/STAT3： DHHO能下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，破坏线粒体稳定性，促进凋亡。同时，它能有效抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化与核转位。STAT3是黑色素瘤中持续活化的致癌因子，参与调控细胞增殖、存活和免疫逃逸。DHHO通过抑制STAT3，下调其下游靶基因（如Survivin、Mcl-1），从而促进凋亡。
3. 黑色素合成与TYR： 酪氨酸酶（TYR）是黑色素合成的限速酶。DHHO对TYR活性有抑制作用，这不仅能影响黑色素瘤细胞的色素表型，也可能通过干扰相关代谢途径影响细胞存活。
4. 侵袭转移与MMP2/PKC/ MAPT： DHHO能下调基质金属蛋白酶-2（MMP2）的表达，从而削弱细胞降解细胞外基质的能力，抑制侵袭。蛋白激酶C（PKC）同工酶（如PRKCA、PRKCE）在细胞信号转导和肿瘤进展中扮演复杂角色，DHHO可能通过调节特定PKC亚型活性来影响细胞行为。此外，有研究提示DHHO可能与微管相关蛋白Tau（MAPT）存在相互作用，可能影响细胞骨架动力学，进而影响细胞形态和迁移。
5. 应激反应与NFE2L2/HIF1A： DHHO能够激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）通路，增强细胞抗氧化应激能力，这可能是一种保护性反馈，也可能在特定环境下影响肿瘤细胞对治疗的敏感性。另一方面，它能抑制缺氧诱导因子-1α（HIF1A）的稳定和活性。HIF1A在肿瘤适应缺氧微环境、促进血管生成和转移中起核心作用，抑制HIF1A是DHHO抗血管生成和抗转移的重要机制。
基于其理化参数和初步生物学数据，对DHHO的成药性进行初步评价：
优势：
1. 分子量适中（<500），符合类药五原则的基本要求。
2. 结构新颖，具有明确的立体构型，为优化提供了清晰起点。
3. 多靶点作用，可能降低临床耐药风险。
4. 高血脑屏障透过性，对防治黑色素瘤脑转移具有战略意义。
5. 初步安全性佳，无hERG抑制和致突变警示。
挑战与未知：
1. 水溶性差：这是其最主要的制剂学挑战。未来可能需要开发纳米制剂（如脂质体、聚合物胶束）、前药或共晶技术以提高其生物利用度。
2. 药代动力学数据缺乏：目前关于DHHO的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的详细研究几乎空白。其体内代谢稳定性、主要代谢产物、血浆半衰期、组织分布特性（尤其是脑组织分布）以及可能的肝药酶（如CYP450）相互作用等关键信息亟待通过临床前药代动力学研究阐明。
3. 潜在毒性：尽管初步Ames试验为阴性，但全面的遗传毒性、长期毒性和生殖毒性评估仍需在开发后期进行。
DHHO作为一种具有多靶点抗黑色素瘤活性的天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长。
1. 作为新型抗黑色素瘤药物先导化合物： 其核心价值在于为开发新一代小分子抗黑色素瘤药物提供了结构模板。未来的药物化学工作将围绕其进行结构优化，旨在提高效价、改善水溶性、优化药代动力学性质，并进一步验证其多靶点协同作用的优势。
2. 联合治疗策略： DHHO与现有标准疗法（如BRAF/MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂）的联合应用值得探索。例如，其STAT3抑制活性可能逆转肿瘤免疫微环境的抑制状态，增强PD-1抑制剂疗效；其AMPK激活作用可能与靶向代谢疗法产生协同。
3. 针对脑转移的治疗： 其高BBB透过性是其独特优势。开发能够有效递送DHHO入脑的制剂，用于预防或治疗黑色素瘤脑转移，可能是一个有前景的细分方向。
4. 从实验室到临床的路径： 要实现临床应用，必须系统完成以下步骤：首先，进行深入的构效关系研究和系统的结构优化，获得候选药物分子。其次，开展全面的临床前研究，包括药效学（在更多、更贴近临床的模型如PDX模型中验证）、药代动力学和安全性评价。最后，在获得充分数据支持后，申报并开展临床试验。
综上所述，1,7-双苯-5-羟基-6-庚烯-3-酮（DHHO）是一种来源于姜科植物的天然活性分子，其独特的化学结构和多靶点作用机制使其在抗黑色素瘤研究中展现出巨大潜力。它通过协同调控AMPK、STAT3、BCL2、MMP2、HIF1A等多个关键靶点，从抑制增殖、诱导凋亡、阻止迁移侵袭和血管生成等多个层面发挥抗肿瘤效应。尽管面临水溶性差和药代动力学特性不明等成药性挑战，但其高血脑屏障透过性和良好的初步安全性特征为其进一步开发奠定了积极基础。未来研究应聚焦于其结构优化、制剂开发、系统的临床前ADME/Tox评价，并积极探索其联合治疗策略。随着研究的不断深入，DHHO有望为黑色素瘤，特别是难治性及转移性黑色素瘤的治疗，提供一个新的、有希望的候选药物方向。
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