您当前的位置：

瑞枯灵（牛心果碱）

Name: 瑞枯灵（牛心果碱）
Brand: 普瑞法
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP3003

CAS号: 485-19-8

纯度: 98%

品牌: 普瑞法

(S)-网脉番荔枝碱是网脉番荔枝碱的(S)-对映体。它具有 EC 2.1.1.116 [3'-羟基-N-甲基-(S)-coclaurine 4'-O-methyltransferase] 抑制剂的作用。它是 (S)-reticulinium(1+) 的共轭碱基。它是 (R)-网状番荔枝碱的对映体。

查看产品大图

编号	包装	单价	会员价
BP3003-5mg	5mg	请登录	请登录
BP3003-10mg	10mg	请登录	请登录
BP3003-20mg	20mg	请登录	请登录
BP3003-100mg	100mg	请登录	请登录

销售联系电话：400-829-7929，028-82633860，82633397，82633165

注册登陆后查看价格及下单

点击咨询收藏产品

产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
62.16
LogP
（油水分配系数的对数）
2.52
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.83
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.45
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
6.12
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
9.68
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
82.73
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
2.81
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
是
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

客户使用普瑞法的产品发表了如下高质量论文，还在持续增加中... 查看更多+

产品资料

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其中异喹啉类生物碱因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。瑞枯灵（(+)-Reticuline），亦称牛心果碱，是一种具有(S)-构型的四氢异喹啉类生物碱，CAS号为485-19-8。作为(S)-网脉番荔枝碱，它不仅是多种复杂生物碱（如吗啡、小檗碱）生物合成途径中的关键前体，其本身也展现出独特的药理活性。近年来，随着对心力衰竭等心血管疾病病理机制认识的深入，以及多靶点治疗策略的兴起，瑞枯灵因其对AMPK、EHMT2、MAOA等多个潜在疾病相关靶点的调控作用而重新进入研究视野。其成药性参数，如良好的血脑屏障通透性及较低的潜在遗传毒性风险，进一步提升了其作为先导化合物的开发价值。本文旨在系统综述瑞枯灵的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

瑞枯灵（(+)-Reticuline）的化学名为 (S)-1,2,3,4-四氢-1-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲氧基-7-羟基-2-甲基异喹啉，分子式为C19H23NO4，分子量为329.3960。其核心结构为四氢异喹啉骨架，在6位和7位分别连接甲氧基和羟基，在1位苄基取代基的3‘和4’位也分别连接羟基和甲氧基。这种(S)-构型是其生物活性的关键，使其与(R)-对映体在生物活性上存在显著差异。

从理化性质分析，瑞枯灵的脂水分配系数（LogP）为2.5236，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运。其拓扑极性表面积（TPSA）为62.1600 Å²，相对适中，提示其可能具有较好的膜通透性。水溶性数据（0.4478 mg/mL）显示其属于微溶至难溶范畴，这可能在制剂开发中需要考虑增溶策略。尤为值得注意的是，其血脑屏障（BBB）通透性预测为“高”，暗示该化合物能够有效进入中枢神经系统，这对于作用于中枢靶点（如MAOA、APP）的潜在治疗应用具有重要意义。此外，初步的成药性风险评估显示，其对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），降低了诱发心脏QT间期延长的风险；Ames试验结果为0.0，提示在本测试体系下无致突变性，为其安全性提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

瑞枯灵广泛存在于罂粟科（Papaveraceae）、番荔枝科（Annonaceae）、木兰科（Magnoliaceae）及防己科（Menispermaceae）等多种植物中。它是罂粟（Papaver somniferum）中吗啡生物合成途径的关键中间体，也在牛心番荔枝（Annona reticulata，其名“牛心果碱”即来源于此）、厚朴（Magnolia officinalis）及多种千金藤属（Stephania）植物中被分离鉴定。

其提取方法通常遵循天然产物化学的常规流程。首先将植物材料（如根、茎皮或果实）干燥并粉碎，采用甲醇或乙醇等极性溶剂进行冷浸或加热回流提取。粗提物经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯等溶剂进行液-液分配，以初步去除油脂和极性不同的杂质。瑞枯灵主要富集在乙酸乙酯部位。进一步的纯化多采用柱层析技术，常以硅胶为固定相，以氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇等梯度洗脱系统进行分离。由于其具有光学活性，若要获得高对映体纯度的(S)-瑞枯灵，可能需采用手性固定相高效液相色谱（HPLC）进行最终的精制。现代生物技术也提供了替代方案，例如利用代谢工程改造的微生物（如酵母）进行发酵生产，为规模化获取该化合物提供了潜在途径。

药理活性研究

瑞枯灵的药理活性研究揭示了其多方面的生物效应，尤其在心血管系统、神经系统及肿瘤领域显示出潜力。

心血管保护作用：这是瑞枯灵目前最受关注的活性方向。研究表明，瑞枯灵在多种实验性心力衰竭模型中表现出心脏保护作用。其机制可能涉及改善心肌能量代谢、抑制心肌纤维化和细胞凋亡。其对于AMPK（PRKAA1）的潜在激活作用尤为关键，因为AMPK是细胞能量代谢的核心调控因子，其激活能促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，为衰竭心脏提供能量支持，并抑制病理性心肌肥大。
神经精神系统活性：瑞枯灵对单胺氧化酶A（MAOA）具有抑制作用。MAOA是降解5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质的关键酶，其抑制剂常用于治疗抑郁症。因此，瑞枯灵可能具有抗抑郁潜能。此外，其高血脑屏障通透性支持其中枢作用。其对β-淀粉样蛋白前体（APP）的潜在调节作用，也暗示其在阿尔茨海默病相关研究中值得探索。
抗炎与抗氧化活性：瑞枯灵结构中的酚羟基赋予其抗氧化能力，能够清除自由基。研究也发现其对某些炎症介质（如通过ALOX15途径产生的脂氧合酶产物）有调节作用，这与其潜在的心血管和神经保护效应相辅相成。
抗肿瘤与多药耐药调节：瑞枯灵对ABC转运蛋白家族成员如ABCB1（P-糖蛋白）和ABCG2（BCRP）表现出调节作用。这些蛋白是肿瘤多药耐药（MDR）的主要机制之一。瑞枯灵可能作为MDR逆转剂，增强化疗药物在耐药肿瘤细胞内的积累。此外，其对组蛋白甲基转移酶EHMT2（G9a）的潜在抑制，可能影响肿瘤的表观遗传调控，抑制肿瘤生长。
其他活性：还有研究报道瑞枯灵具有轻微的雌激素受体β（ESR2）调节活性，以及作为蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTPN1）的抑制剂，后者是糖尿病和肥胖的潜在治疗靶点。

作用机制与分子靶点

瑞枯灵的药理作用呈现多靶点特性，这与其复杂的化学结构和广泛的生物效应相吻合。基于现有研究，其作用机制主要围绕以下几个关键靶点展开：

AMPK（PRKAA1）：AMP激活的蛋白激酶是细胞能量稳态的“主开关”。瑞枯灵可能通过直接或间接方式激活AMPK。激活的AMPK促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运，并抑制蛋白质和脂质合成，从而改善心力衰竭状态下心肌细胞的能量匮乏，并抑制病理性心肌重构。这是其抗心力衰竭作用的核心机制假说。
EHMT2（G9a）：组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a主要催化组蛋白H3第9位赖氨酸的二甲基化（H3K9me2），这是一种与基因转录抑制相关的表观遗传标记。抑制G9a可重新激活某些沉默的肿瘤抑制基因或有益基因。瑞枯灵对G9a的潜在抑制作用，可能为其抗肿瘤和心脏保护（通过影响纤维化相关基因表达）提供了表观遗传学层面的解释。
MAOA：单胺氧化酶A是线粒体外膜酶。瑞枯灵作为MAOA抑制剂，能够减少中枢及外周单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素）的降解，从而提高突触间隙递质浓度，这可能是其发挥抗抑郁和潜在神经保护作用的直接机制。
ABC转运蛋白（ABCB1， ABCG2）：瑞枯灵可能作为这些外排泵的底物或竞争性抑制剂，与化疗药物结合位点竞争，从而阻止后者被泵出细胞，逆转肿瘤的多药耐药性。
其他靶点：其对ALOX15（脂氧合酶）的抑制可能减少促炎性白三烯的生成；对PTPN1的抑制可增强胰岛素信号通路；对APP的调节可能影响淀粉样蛋白生成途径。这些靶点共同构成了瑞枯灵多效性药理作用的网络基础。

需要指出的是，瑞枯灵与这些靶点的直接相互作用强度和特异性，多数仍需通过晶体共结构分析、等温滴定量热法（ITC）等生物物理手段进一步验证和阐明。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数和现有研究，对瑞枯灵的成药性进行初步评价：

吸收与分布：适中的LogP（2.52）和TPSA（62.16）预测其口服后可能具有较好的肠道吸收。其高血脑屏障通透性是其显著优势，为开发中枢神经系统药物奠定了基础。分子量329.4符合类药性规则。
代谢与排泄：作为异喹啉生物碱，瑞枯灵很可能经历广泛的I相和II相代谢。I相代谢可能涉及细胞色素P450酶系（如CYP2D6， CYP3A4）对芳香环的氧化或O-去甲基化；II相结合反应主要为葡萄糖醛酸化和硫酸化。其对MAOA的抑制也可能影响自身及其他单胺类物质的代谢。目前缺乏详细的体内药代动力学数据（如半衰期、口服生物利用度、组织分布等），这是未来临床前研究必须填补的空白。
安全性初步评估：无hERG抑制和Ames致突变性阴性是重要的早期安全信号。然而，全面的安全性评价仍需进行体外肝细胞毒性测试、微粒体稳定性试验以及长期的动物毒理学研究。其多靶点特性是一把双刃剑，在带来治疗优势的同时，也可能增加脱靶效应和不可预知毒副作用的风险。
药剂学性质：较低的水溶性（0.45 mg/mL）可能影响其制剂的开发，尤其是注射剂型。可能需要通过成盐（如形成盐酸盐）、制备纳米晶体、使用环糊精包合或脂质体载药等策略来提高其溶出度和生物利用度。

总体而言，瑞枯灵具备成为一个先导化合物的多项有利理化性质和初步安全指标，但其药代动力学特征和详细的毒理 profile 是决定其能否向药物成功转化的关键。

临床应用前景与展望

瑞枯灵的临床应用前景主要建立在它的多靶点药理特性上，尤其在复杂性疾病治疗领域可能具有独特价值。

心力衰竭：这是最具潜力的方向。传统心衰治疗药物（如β受体阻滞剂、ACEI/ARB）主要针对神经内分泌过度激活，而瑞枯灵通过激活AMPK直接靶向心肌细胞能量代谢障碍这一核心病理环节，提供了新的治疗策略。它可能作为现有标准治疗的补充或辅助用药，特别适用于能量代谢严重受损的心衰患者。其潜在的抗纤维化（通过EHMT2等靶点）和抗氧化作用也符合心衰的多机制治疗理念。
中枢神经系统疾病：其MAOA抑制活性和高BBB通透性，使其有潜力开发为新型抗抑郁药。同时，对APP的调节作用为其在阿尔茨海默病预防或治疗中的应用提供了想象空间，尽管这需要大量研究验证。
肿瘤辅助治疗：作为ABCB1/ABCG2的调节剂，瑞枯灵或其衍生物可能用于逆转肿瘤多药耐药，与常规化疗药物联用，提高化疗疗效。其表观遗传调控活性（EHMT2抑制）也为开发新型抗肿瘤药物提供了线索。
展望与挑战：
- 结构优化：以瑞枯灵为先导化合物进行结构修饰，旨在提高其对特定靶点（如AMPK）的选择性和效力，改善水溶性和药代动力学性质，同时降低潜在脱靶毒性。
- 机制深化：迫切需要利用基因敲除、化学蛋白质组学等技术，在细胞和动物模型中精确验证其与各候选靶点的直接作用关系及上下游信号通路。
- 多靶点协同效应研究：重点探索其在心衰等复杂疾病模型中，多靶点之间如何产生协同治疗效应，这是其相较于高选择性单靶点药物的核心优势所在。
- 临床前开发：系统完成符合IND申报要求的药效学、药代动力学和毒理学研究，是推进其走向临床试验的必经之路。

结语

瑞枯灵（(+)-Reticuline）作为一种天然来源的四氢异喹啉生物碱，远不止是多种生物碱生物合成中的中间体。其独特的(S)-构型、良好的类药性参数（特别是高血脑屏障通透性）以及针对AMPK、EHMT2、MAOA、ABC转运蛋白等多个疾病相关靶点的调控能力，使其成为一个极具吸引力的多靶点先导化合物。尤其在心力衰竭治疗领域，它针对心肌能量代谢这一核心缺陷的作用机制，为当前以神经内分泌抑制为主的治疗方案提供了重要的补充视角。尽管其在神经精神疾病和肿瘤耐药逆转方面也展现出潜力，但将其转化为临床可用药物仍面临诸多挑战，包括作用机制的确证、选择性的优化、药代动力学性质的改善以及全面的安全性评价。未来研究应聚焦于通过现代药物化学和生物学技术，深入阐明其多靶点作用网络，并以此为基础进行合理的结构优化，最终推动这一古老天然分子焕发新的生机，为治疗心力衰竭等复杂疾病提供新的候选药物。