产品名称: 灵芝烯酸D
英文名: Ganoderenic acid D
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 100665-43-8
产品编码:BP3153
分子式: C30H40O7
分子量: 512.643
来源:
物理性状: White cryst.
化合物类型: Triterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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灵芝烯酸D的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
125.81
2.75
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3.25
低
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5.19
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否
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无
无
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是
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否
是
天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，多孔菌科真菌灵芝（Ganoderma lucidum）作为传统中药的瑰宝，已有两千余年的应用历史，被誉为“仙草”，其扶正固本、延年益寿的功效广为人知。现代药理学研究揭示，灵芝的多种生物活性主要归功于其富含的三萜类、多糖、甾醇等化合物。灵芝三萜，尤其是高度氧化的羊毛甾烷型三萜，是灵芝发挥抗肿瘤、抗炎、保肝等作用的关键药效成分之一。
灵芝烯酸D（Ganoderenic acid D）是灵芝三萜家族中的重要一员，CAS号为100665-43-8。早期研究已发现其具有显著的体外抗肿瘤活性，能够通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡来抑制多种癌细胞的增殖。近年来，随着研究不断深入，灵芝烯酸D的药理作用谱得到了极大拓展，特别是在抗肝纤维化领域展现出令人瞩目的潜力。肝纤维化是慢性肝损伤后组织修复失调导致的以细胞外基质过度沉积为特征的病理过程，是各种慢性肝病向肝硬化乃至肝癌发展的关键环节。目前临床尚缺乏高效逆转肝纤维化的特效药物，因此，从天然产物中寻找新的抗纤维化先导化合物具有重要的科学意义和临床价值。
本文旨在对灵芝烯酸D的化学结构、植物来源、药理活性，特别是其抗肝纤维化的多靶点作用机制、成药性评价以及临床应用前景进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。
灵芝烯酸D属于高度氧化的羊毛甾烷型三萜类化合物。其分子式为C30H40O7，分子量为512.6430。其核心结构为经典的羊毛甾烷四环骨架（A/B/C/D环），并在C-3、C-7、C-11、C-15、C-23等多个位点发生氧化，形成羟基、羰基或羧基等官能团。其典型特征是在侧链上含有羧基（-COOH），使其呈现酸性，故归类于“灵芝酸”衍生物。具体的立体构型需要借助核磁共振（NMR）、X射线单晶衍射等波谱学手段确定，这些含氧官能团及其立体构型是其生物活性的物质基础。
从成药性相关参数分析，灵芝烯酸D的脂水分配系数对数（LogP）为2.7504，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水。其拓扑极性表面积（TPSA）为125.8100 Ų，数值较大，这主要归因于分子中含有多个羟基和羧基等极性基团。这两个参数共同影响了其溶解性与渗透性。其水溶性数值较低（0.0206 mg/mL），提示其在水中溶解度较差，这可能是其口服生物利用度的一个限制因素。在初步的体外安全性评价中，其Ames试验结果为0.0，提示在本测试体系下无致突变性；hERG抑制性为“否”，表明其潜在的心脏毒性风险较低，这是一个有利于药物开发的特性。此外，其穿透血脑屏障的能力被预测为“低”，这意味着其主要作用可能集中于外周系统，对于中枢神经系统相关疾病的治疗或副作用需另行评估。
灵芝烯酸D主要来源于多孔菌科灵芝属真菌，以赤芝（Ganoderma lucidum）和紫芝（Ganoderma sinense）为主要来源。其在子实体、菌丝体及孢子粉中均有分布，但含量通常较低，且受菌种、栽培条件（如基质、温度、湿度）、生长阶段和采收时间等因素影响显著。
从灵芝材料中提取灵芝烯酸D通常遵循天然产物三萜类成分的通用提取分离流程。首先采用有机溶剂进行提取。由于三萜类成分极性范围较广，常使用甲醇、乙醇或不同比例的乙醇-水混合溶剂进行回流提取或超声辅助提取，以尽可能全面地萃取出包括灵芝烯酸D在内的各类三萜。随后，通过减压浓缩得到粗提物。
粗提物中成分复杂，含有大量多糖、色素、油脂等杂质，需要进一步富集和纯化。常见的初步富集方法包括：1）液-液萃取：利用三萜的酸性，将粗提物溶于水后，用碱（如碳酸氢钠）调至碱性，使酸性三萜成盐溶于水相，与非酸性成分分离，再酸化回有机相。2）大孔吸附树脂色谱：利用树脂对三萜的吸附特性，用水洗脱去除多糖等强极性杂质，再用不同浓度乙醇洗脱得到三萜富集部位。
获得三萜富集部位后，需采用一系列色谱分离技术进行单体化合物的纯化。常依次使用正相硅胶柱色谱（以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇系统梯度洗脱）、反相硅胶柱色谱（如ODS，以甲醇-水或乙腈-水系统洗脱）、以及高效液相色谱（HPLC，制备型或半制备型）进行反复分离与纯化。通过薄层色谱（TLC）或高效液相色谱监测，并结合质谱（MS）和核磁共振（NMR）进行结构鉴定，最终获得高纯度的灵芝烯酸D单体。现代生物技术如灵芝细胞培养和发酵工程，也为定向生产特定三萜类成分（包括灵芝烯酸D）提供了潜在的可控途径。
灵芝烯酸D的药理活性研究早期集中于其抗肿瘤效应，近年来已扩展到肝保护、抗纤维化、抗炎等多个领域。
抗肿瘤活性：这是灵芝烯酸D最早被认识的活性。研究表明，它对多种人类癌细胞系，如肝癌HepG2、乳腺癌MCF-7、肺癌A549、结肠癌HT-29等，均表现出生长抑制活性。其作用并非简单的细胞毒性，而是通过干扰癌细胞的正常生命进程实现。具体表现为诱导细胞周期停滞（通常将细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，阻止其进入DNA合成和有丝分裂阶段），并同时激活内源性（线粒体途径）和外源性（死亡受体途径）凋亡信号通路，导致癌细胞程序性死亡。
抗肝纤维化活性：这是当前灵芝烯酸D研究中最具潜力的方向。肝纤维化的核心是肝星状细胞（HSC）的活化与增殖。活化的HSC转化为肌成纤维细胞样细胞，大量合成并分泌胶原蛋白（主要是I型和III型）等细胞外基质（ECM）。体内外实验证实，灵芝烯酸D能显著抑制HSC的活化与增殖，降低其胶原蛋白的合成能力。在四氯化碳（CCl4）或胆管结扎（BDL）诱导的肝纤维化动物模型中，灵芝烯酸D给药能有效减轻肝脏炎症细胞浸润、减少胶原纤维沉积、改善肝脏病理评分，表现出明确的抗纤维化功效。
抗炎与抗氧化活性：慢性炎症和氧化应激是驱动肝纤维化乃至多种慢性疾病的关键因素。灵芝烯酸D能够抑制脂多糖（LPS）等刺激因子诱导的巨噬细胞中促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的过度产生。同时，它能增强细胞对抗氧化应激的防御能力，通过激活相关通路，上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性，并降低丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物的水平。
其他活性：初步研究还提示灵芝烯酸D可能具有调节免疫、抑制病毒复制等作用，但相关证据尚不充分，需进一步探索。
灵芝烯酸D的抗肝纤维化及其他药理作用并非通过单一靶点实现，而是涉及一个复杂的多靶点、多通路调控网络。根据现有研究，其关键作用机制与以下靶点/通路密切相关：
调控AMPK信号通路：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心传感器和调节器，其激活具有抗炎、抑制合成代谢（如蛋白质和脂质合成）的作用。灵芝烯酸D能够激活AMPK（由PRKAA1等亚基组成），进而抑制其下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等促生长、促纤维化通路，同时可能影响脂肪酸氧化和线粒体功能，从能量代谢层面抑制HSC活化。
干预细胞凋亡与存活平衡：灵芝烯酸D通过下调B细胞淋巴瘤-2（BCL2）等抗凋亡蛋白的表达，同时上调促凋亡蛋白如Bax的水平，破坏线粒体膜电位，导致细胞色素C释放，从而激活Caspase级联反应（如CASP3），最终诱导活化的HSC或癌细胞凋亡。这对于清除活化的HSC、逆转纤维化至关重要。
抑制TLR4/STAT3炎症轴：Toll样受体4（TLR4）是识别内源性损伤相关分子模式（DAMPs）和外源性病原体相关分子模式（PAMPs）的关键受体，其激活会触发核因子κB（NF-κB）和信号转导与转录激活因子3（STAT3）等转录因子的活化，驱动大量促炎和促纤维化基因的表达。灵芝烯酸D能抑制TLR4的激活，进而阻断STAT3的磷酸化与核转位，有效抑制肝脏炎症反应和HSC的活化。
调节氧化应激反应：核因子E2相关因子2（NFE2L2，简称Nrf2）是抗氧化反应的中枢调节因子。灵芝烯酸D能够促进Nrf2从细胞质向细胞核转移，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等一系列II相解毒酶和抗氧化蛋白的转录，增强细胞的抗氧化防御能力，减轻氧化应激对肝细胞的损伤。
影响细胞外基质代谢：肝纤维化的特征是ECM合成与降解失衡。灵芝烯酸D能抑制基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的表达，同时相对调节基质金属蛋白酶（MMPs）的活性。虽然其对MMP1（胶原酶）和MMP2（明胶酶A）的具体影响在不同研究模型中可能有所不同，但总体趋势是促进过度沉积的胶原降解，恢复ECM代谢平衡。
其他潜在靶点：研究还涉及蛋白激酶Cα（PRKCA）、DNA解旋酶RECQL等靶点。抑制PRKCA可能参与调控细胞增殖和分化；而RECQL作为DNA修复酶，其与灵芝烯酸D的相互作用可能关联于基因组稳定性与细胞衰老等过程。CASP1是炎症小体的关键组分，参与IL-1β的成熟，抑制CASP1可能有助于控制炎症反应。
综上所述，灵芝烯酸D通过协同作用于AMPK、BCL2、TLR4、STAT3、NFE2L2等多个关键靶点，从抑制HSC活化与增殖、诱导活化HSC凋亡、抗炎、抗氧化、调节ECM代谢等多个环节发挥抗肝纤维化作用，构成了一个立体的药理作用网络。
尽管灵芝烯酸D在体外和动物模型中显示出良好的药理活性，但其要发展成为临床药物，必须经过系统的成药性评价。
类药性初步分析：如前所述，其分子量适中（512.6），LogP值显示其具有较好的膜渗透性基础，但较高的TPSA和较低的水溶性是其口服吸收的主要挑战。无hERG抑制和Ames致突变性是其早期安全性优势。
药代动力学（PK）研究：目前关于灵芝烯酸D系统的药代动力学研究报道相对有限，这通常是天然产物单体研究的薄弱环节。基于其理化性质，可以推测：口服给药后，其较低的溶解度和可能的首过效应可能导致其生物利用度不高。在体内，三萜酸类化合物常经历广泛的I相（如羟基化）和II相（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。其代谢产物是否具有活性，以及原型药物和代谢产物的组织分布特征（是否靶向于肝脏）、消除半衰期长短、是否存在蓄积风险等，都需要通过规范的体内外ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究来阐明。
制剂学策略：为了提高其生物利用度，可能需要借助先进的药物递送技术。例如，制备成纳米晶体、脂质体、固体分散体或自微乳给药系统，可以显著提高其溶解度和溶出速率，促进肠道吸收。对其进行前药修饰（如酯化羧基以提高脂溶性），也是一种潜在的改善药代性质的策略。
安全性评价：在推进到临床前，需要进行全面的毒理学研究，包括急性毒性、亚急性/亚慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性等，以确定其安全剂量范围和治疗窗口。
灵芝烯酸D作为一种具有多靶点抗肝纤维化活性的天然三萜，其临床应用前景值得期待，但也面临诸多挑战。
前景：
挑战与展望：
灵芝烯酸D作为灵芝中一种重要的生物活性三萜类化合物，已经从最初的抗肿瘤活性研究，拓展成为一个在抗肝纤维化领域极具潜力的天然先导分子。它通过巧妙干预AMPK、STAT3、NFE2L2、BCL2等多个关键信号节点，构建了一个抑制肝星状细胞活化、促进活化细胞凋亡、减轻炎症与氧化应激、调节细胞外基质代谢的综合作用网络，体现了天然产物多靶点、多通路协同作用的优势。尽管在其规模化获取、药代动力学性质优化、精确作用靶点确认以及临床转化等方面仍存在一系列科学和技术挑战，但随着天然产物化学、药理学、药物制剂学和合成生物学等学科的交叉融合与快速发展，这些挑战有望被逐步攻克。对灵芝烯酸D的持续深入研究，不仅有助于揭示灵芝传统功效的现代科学内涵，也为开发新型抗肝纤维化乃至抗肿瘤药物提供了宝贵的候选结构和理论依据，其未来发展和应用价值值得持续关注。
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