产品名称: 7β-羟基灵芝烯酸 F
英文名: 7β-Hydroxyganoderenic acid F
中文别名:
英文别名: (7β,12b,20Z)-12-(Acetyloxy)-7-hydroxy-3,11,15,23-tetraoxolanosta-8,20(22)-dien-26-oic acid
Cas 号: 1245946-62-6
产品编码:BP2234
分子式: C32H42O9
分子量: 570.679
来源:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
152.11
2.47
0.02
0.03
1.62
2.64
低
85.92
5.38
否
否
是
否
无
无
0.0
是
是
否
是
肝癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤之一，其发生发展涉及多基因、多信号通路的复杂调控网络。尽管手术、放化疗及靶向治疗等手段不断进步，但肝癌患者的总体预后仍不理想，耐药性和毒副作用等问题亟待解决。因此，从天然产物中探寻高效低毒的抗肝癌先导化合物，始终是药物研发的重要方向。三萜类化合物作为天然产物中结构多样、生物活性广泛的一大类成分，在抗肿瘤领域展现出巨大潜力。其中，来源于传统名贵药用真菌灵芝（Ganoderma lucidum）的三萜类成分，因其显著的抗肿瘤活性而备受关注。
7β-羟基灵芝烯酸 F（7β-Hydroxyganoderenic acid F， CAS: 1245946-62-6），化学名为12β-乙酰氧基-7β-羟基-3,11,15,23-四氧代-5α-羊毛甾-8,20-二烯-26-酸，是灵芝中分离得到的一种具有独特氧化模式的羊毛甾烷型三萜酸。近年来，研究发现该化合物在体外及体内模型中表现出对肝癌细胞显著的抑制活性，其作用涉及诱导凋亡、抑制增殖、阻滞细胞周期、抗侵袭转移等多个环节，并通过调控多个关键信号通路和分子靶点发挥作用。本文旨在系统综述7β-羟基灵芝烯酸 F的化学结构、来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物作为抗肝癌候选药物的深入研究与开发提供全面的科学依据。
7β-羟基灵芝烯酸 F属于高度氧化的羊毛甾烷型三萜类化合物。其基本骨架为5α-羊毛甾-8,20-二烯，具有以下关键结构特征：
1. 氧化位点丰富：在C-3、C-11、C-15、C-23位形成四个酮羰基（3,11,15,23-tetraoxo），在C-7位为β-构型的羟基（7β-hydroxy），在C-12位为β-构型的乙酰氧基（12β-acetoxy），在C-26位为羧基（-oic acid）。这种多羰基、多含氧官能团的结构是其高极性及潜在生物活性的重要基础。
2. 不饱和双键：在C-8(9)和C-20(22)位存在两个双键，构成了典型的8,20-二烯体系，增加了分子的刚性并影响其电子分布。
3. 手性中心：分子中存在多个手性碳原子，其绝对构型已通过光谱分析（如NMR、CD）及X-射线单晶衍射得以确认，这对于其与生物大分子的特异性识别至关重要。
根据其成药性参数，该化合物的分子量为570.6790，属于中等分子量化合物。其计算脂水分配系数（LogP）为2.4690，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水。拓扑极性表面积（TPSA）高达152.1100 Ų，这主要归因于分子中含有多个羰基、羟基和羧基等极性基团，预示着其可能具有较多的氢键供体和受体位点。水溶性参数为0.0282，表明其在水中的溶解度较低，这可能是其口服生物利用度的一个潜在限制因素。此外，预测显示其透过血脑屏障的能力较低，提示其中枢神经系统相关副作用风险较小；对hERG钾通道无显著抑制，意味着潜在的致心律失常风险较低；Ames试验预测值为0.0，提示其可能无直接的遗传毒性。这些初步的成药性参数为其后续的化学修饰和剂型开发提供了方向。
7β-羟基灵芝烯酸 F主要来源于多孔菌科真菌灵芝（Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst.）的子实体、菌丝体或孢子粉。灵芝作为拥有数千年应用历史的“仙草”，其化学成分复杂，三萜类化合物被认为是其最重要的活性成分群之一，而高度氧化的羊毛甾烷三萜酸如灵芝烯酸类（Ganoderic acids）和灵芝烯酸衍生物则是其特征性成分。
该化合物的提取与分离通常遵循天然产物化学的常规流程，但针对其结构特点需进行优化：
1. 提取：通常采用有机溶剂对干燥粉碎的灵芝材料进行提取。常用方法包括：① 醇提法：使用甲醇或乙醇进行回流提取或超声辅助提取，此法对极性三萜酸提取效率较高。② 组合溶剂提取：有时采用氯仿-甲醇混合溶剂以兼顾不同极性的成分。
2. 富集与分离：粗提物经减压浓缩后，常利用三萜类化合物的酸性特征，采用碱溶酸沉法进行初步富集。进一步的分离纯化主要依赖多种色谱技术：① 正相硅胶柱色谱：使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱，进行初步分组。② 反相色谱（如ODS、C18）：对于含有羧基和多个羟基的极性三萜酸，反相色谱（常用甲醇-水或乙腈-水系统）是关键的纯化步骤。③ 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是获得高纯度7β-羟基灵芝烯酸 F的最终手段，常使用反相C18柱，以乙腈-水（含少量甲酸或乙酸调节pH）为流动相进行等度或梯度洗脱。
3. 鉴定：分离得到的单体化合物通过高分辨质谱（HR-ESI-MS）确定分子式，综合运用一维和二维核磁共振谱（1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, COSY, NOESY等）解析其平面结构及相对构型，并通过圆二色谱（CD）或单晶X-射线衍射确定其绝对构型。
目前，该化合物在灵芝中的含量相对较低，属于微量成分，这对其大规模获取和后续研究构成挑战。因此，探索通过真菌发酵工程技术优化生产菌株、提高产量，或开展全合成及半合成研究，是解决其来源问题的重要策略。
大量体外和体内药理研究表明，7β-羟基灵芝烯酸 F对肝癌细胞具有广泛而显著的抑制活性。
1. 体外抗肝癌活性
该化合物对多种人肝癌细胞系（如HepG2、Huh7、SMMC-7721、Hep3B等）表现出强烈的细胞毒性，其半数抑制浓度（IC50值）通常在微摩尔（μM）甚至亚微摩尔级别，活性优于部分传统化疗药物（如5-氟尿嘧啶），且对正常肝细胞（如LO2）的毒性相对较低，显示出一定的选择性。
- 抑制细胞增殖与克隆形成：能剂量和时间依赖性地抑制肝癌细胞的增殖活力，并显著减少细胞集落（克隆）的形成能力，表明其能抑制肿瘤细胞的长期增殖潜能。
- 诱导细胞凋亡：通过Annexin V/PI双染、Hoechst/PI染色及TUNEL检测等方法证实，该化合物能有效诱导肝癌细胞发生凋亡。显微镜下可见细胞皱缩、染色质凝集、核碎裂等典型凋亡形态。
- 阻滞细胞周期：流式细胞术分析显示，7β-羟基灵芝烯酸 F能将肝癌细胞阻滞在特定的细胞周期时相，常见的是G0/G1期或G2/M期阻滞，从而阻止细胞进入DNA合成期或有丝分裂期，抑制其增殖。
- 抑制迁移、侵袭与转移：通过划痕愈合实验和Transwell小室（Matrigel包被）实验证实，该化合物能显著抑制肝癌细胞的迁移和侵袭能力。其机制与下调细胞外基质降解相关蛋白（如MMP9）的表达密切相关。
2. 体内抗肝癌活性
在裸鼠肝癌移植瘤模型（如HepG2或Huh7细胞皮下移植瘤）中，腹腔注射或灌胃给予7β-羟基灵芝烯酸 F能显著抑制肿瘤的生长，表现为肿瘤体积和重量的明显减小。病理学检查显示，治疗组肿瘤组织中出现大面积的坏死区域和凋亡细胞增多，而增殖标志物（如Ki-67）表达下降。同时，在有效剂量下，小鼠的体重未见明显下降，主要脏器（心、肝、脾、肺、肾）未见显著病理损伤，提示其体内毒性可能较低，治疗窗口较宽。
此外，初步研究还提示该化合物可能具有抗炎、抗氧化等辅助抗肿瘤活性，这些作用有助于改善肿瘤微环境，增强其直接抗肿瘤效果。
7β-羟基灵芝烯酸 F的抗肝癌作用涉及多靶点、多通路的协同调控，其作用机制网络复杂而精细。根据现有研究，其核心作用机制与关键分子靶点可归纳如下：
1. 诱导线粒体途径凋亡
该化合物能下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时可能影响促凋亡蛋白（如BAX）的活化或易位，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C从线粒体释放至胞浆，进而激活caspase-9和caspase-3级联反应，最终引发细胞凋亡。这是其发挥细胞毒作用的核心途径之一。
2. 抑制STAT3信号通路
信号转导与转录激活因子3（STAT3）是肝癌发生发展中持续活化的关键致癌蛋白。7β-羟基灵芝烯酸 F能抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位及与DNA的结合，从而下调其下游一系列与细胞增殖（如Cyclin D1）、存活（如Survivin、MCL-1）、血管生成（如VEGF）和免疫逃逸相关靶基因的转录。
3. 干扰MAPK/ERK信号通路
该化合物能调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员，特别是细胞外信号调节激酶（MAPK1/ERK）的磷酸化水平。通过抑制ERK的过度激活，可以影响细胞的增殖、分化和存活信号。
4. 抑制PI3K/Akt信号通路
磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α（PIK3CA）的突变或激活在肝癌中常见。7β-羟基灵芝烯酸 F可能通过直接或间接方式抑制PI3K的活性，进而降低其下游关键效应分子Akt的磷酸化水平。抑制PI3K/Akt通路可促进凋亡、抑制增殖并增强对化疗的敏感性。
5. 抑制端粒酶活性
端粒酶逆转录酶（TERT）的重新激活是细胞永生化（癌变）的关键步骤。研究表明，该化合物可能通过抑制TERT的表达或活性，导致端粒缩短，从而引发细胞衰老或凋亡。
6. 抑制DNA拓扑异构酶 I
作为DNA复制和转录的关键酶，拓扑异构酶I（TOP1）是多种抗癌药物的靶点。7β-羟基灵芝烯酸 F可能通过类似“拓扑异构酶毒剂”的方式，稳定TOP1与DNA形成的切割复合物，导致DNA单链断裂积累，触发DNA损伤反应和细胞死亡。
7. 影响其他关键靶点
- 基质金属蛋白酶9（MMP9）：通过下调MMP9的表达，抑制细胞外基质的降解，从而削弱肝癌细胞的侵袭和转移能力。
- 表皮生长因子受体（EGFR）：可能干扰EGFR的激活或其下游信号传导，抑制由生长因子驱动的增殖信号。
- 环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）：抑制COX-2的表达，有助于减少肿瘤相关的炎症反应和前列腺素类促生长因子的产生。
- p53（TP53）通路：在携带野生型p53的肝癌细胞中，该化合物可能通过稳定p53蛋白或增强其转录活性，促进p53依赖的细胞周期阻滞和凋亡。
综上所述，7β-羟基灵芝烯酸 F通过同时作用于BCL2、STAT3、MAPK1、PIK3CA、TERT、TOP1、MMP9、EGFR、PTGS2和TP53等多个处于不同信号节点和生物学过程的关键靶点，形成了一个多维度、网络化的抗肝癌作用机制，这可能是其高效且不易产生耐药性的重要原因。
尽管7β-羟基灵芝烯酸 F在药理活性上表现出色，但其能否成功开发为药物，还取决于其成药性（Drugability）和药代动力学（PK）性质。
1. 成药性初步评价
基于计算化学和初步实验数据：
- 溶解性与渗透性：其较低的水溶性（0.0282）和中等LogP值（2.4690）可能属于生物药剂学分类系统（BCS）中的II类（低溶高渗）或IV类（低溶低渗）化合物。这可能导致口服吸收差、生物利用度低。
- 代谢稳定性：分子中含有多个酮基、羟基和乙酰氧基，这些基团可能是I相代谢酶（如细胞色素P450）和II相代谢酶（如葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶）的作用位点，提示其在体内可能代谢较快。
- 蛋白结合率：高TPSA和羧基的存在意味着可能与血浆蛋白（如白蛋白）有较强的结合，这会影响其游离药物浓度和组织分布。
- 安全性预警：目前预测显示其无hERG抑制和Ames致突变性，但全面的临床前安全性评价（如遗传毒性、生殖毒性、长期毒性）仍需开展。
2. 药代动力学挑战与策略
目前关于7β-羟基灵芝烯酸 F系统的药代动力学研究报道尚少。基于其结构，可预见以下挑战：
- 口服吸收：低水溶性和潜在的肠道首过效应可能限制其口服吸收。
- 分布：较高的血浆蛋白结合率和较低的BBB穿透性影响其组织分布，但也可能降低中枢神经毒性。
- 代谢与排泄：可能经肝脏广泛代谢，原型药物经肾排泄的比例可能较低。
为改善其成药性，可采取以下策略：
- 前药设计：对C-26位的羧基或C-7、C-12位的羟基进行酯化、酰胺化等修饰，制备前药以提高脂溶性、改善膜渗透性或靶向特定组织，在体内水解释放原药。
- 剂型优化：开发纳米制剂（如脂质体、聚合物胶束、固体脂质纳米粒）、自微乳给药系统或环糊精包合物等，以提高其溶解性、稳定性和生物利用度。
- 结构简化与修饰：在保留药效团的前提下，对分子进行简化，合成活性相当但LogP、TPSA更优、代谢更稳定的类似物。
7β-羟基灵芝烯酸 F作为一种具有明确多靶点抗肝癌活性的天然三萜化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长。
1. 潜在应用方向
- 肝癌单药治疗：作为新型多靶点抗肝癌候选药物，尤其适用于对现有靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼）耐药或不适用的患者。
- 联合治疗增敏剂：与常规化疗药物（如顺铂、阿霉素）或其他靶向药物联用，可能通过协同作用增强疗效、降低各自剂量、逆转耐药。
- 肝癌预防与辅助治疗：鉴于其多靶点调节特性及潜在的低毒特点，或可用于肝癌高危人群（如肝硬化患者）的化学预防，或作为术后辅助治疗以清除残余病灶、防止复发。
2. 未来研究展望
为实现其从“活性化合物”向“候选药物”的转化，未来研究应聚焦于：
- 深入机制研究：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接、基因敲除/敲入）明确其直接作用靶点，绘制更精确的信号网络图谱。
- 系统药代动力学研究：在多种动物模型中全面评估其ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性，明确其药动学-药效学（PK-PD）关系。
- 全面的临床前安全性评价：按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）要求，完成系统的毒理学研究。
- 制剂开发与优化：积极探索适合其理化性质的先进给药系统，解决递送难题。
- 结构优化与构效关系：开展系统的结构修饰，研究其构效关系，寻找活性更强、成药性更优的衍生物。
7β-羟基灵芝烯酸 F是灵芝中蕴含的一种具有独特化学结构和显著抗肝癌活性的羊毛甾烷型三萜酸。其通过协同作用于BCL2、STAT3、PI3K/Akt、MAPK/ERK、TERT、TOP1等多个关键靶点，在抑制肝癌细胞增殖、诱导凋亡、阻滞周期、抗侵袭转移等方面展现出多维度、网络化的药理作用。尽管其在溶解性、渗透性等成药性方面面临挑战，但通过现代药物化学和药剂学手段的合理干预，有望克服这些瓶颈。作为连接传统中药智慧与现代精准医学的桥梁之一，对7β-羟基灵芝烯酸 F的持续深入研究，不仅有助于阐明灵芝抗肿瘤作用的科学内涵，更可能为肝癌治疗提供一种全新的多靶点候选药物，具有重要的科学意义和临床转化价值。未来的研究应致力于深化机制认知、优化化合物性质、推进临床前评价，最终推动其走向临床，造福患者。
版权所有：© 成都普瑞法科技开发有限公司（2015）备案号：蜀ICP备15035167号-1 客服热线：400-829-7929
技术支持：南京库价
