Resinacein C

产品名称: Resinacein C
英文名: Resinacein C
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1309931-92-7
产品编码:BP2244
分子式: C₃₀H₄₆O₅
分子量: 486.693
来源: 灵芝
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物历来是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗感染领域，从青霉素到青蒿素，无数里程碑式的药物均源自自然界。然而，随着抗生素的广泛使用乃至滥用，微生物耐药性问题日益严峻，已成为全球公共卫生领域的重大挑战。其中，侵袭性真菌感染，特别是由念珠菌属（Candida spp.）引起的感染，因其高发病率和死亡率而备受关注。白色念珠菌（Candida albicans）作为最常见的机会性致病真菌，在免疫功能低下患者（如器官移植受者、肿瘤化疗患者、HIV感染者）中可引发从浅表黏膜感染到危及生命的系统性念珠菌病的多种疾病。目前临床常用的抗真菌药物主要包括唑类（如氟康唑）、多烯类（如两性霉素B）和棘白菌素类（如卡泊芬净）。然而，这些药物均存在各自的局限性：唑类药物耐药性快速上升；两性霉素B肾毒性显著；棘白菌素类虽安全性较好，但耐药菌株亦开始出现且口服生物利用度低。因此，寻找具有全新作用机制、高选择性和低毒性的抗真菌先导化合物，是当前药物化学和药理学研究的迫切需求。

在此背景下，来源于高等真菌的天然产物因其结构多样性和独特的生物活性，成为抗真菌药物研发的“宝库”。Resinacein C（CAS号：1309931-92-7）正是在这一探索过程中被发现的一种具有显著抗真菌活性的天然产物。它属于一类结构独特的真菌代谢产物，其化学骨架与已知的抗真菌药物截然不同，预示着其可能拥有新颖的作用机制。早期研究已表明，Resinacein C对包括白色念珠菌在内的多种致病真菌表现出强效的抑制活性，且对哺乳动物细胞毒性较低，展现出良好的选择性。更为重要的是，针对耐药菌株的研究提示，Resinacein C可能作用于多个靶点，从而降低耐药性产生的风险。本文旨在系统综述Resinacein C的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入开发与转化研究提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

Resinacein C的化学结构是其生物活性的物质基础。根据现有文献，Resinacein C属于一类高度氧化的三萜类化合物，其核心骨架可能源于羊毛甾醇或葫芦素烷型三萜的复杂重排与修饰。分子式为C₃₀H₄₆O₅，分子量为486.6930 Da。其结构中包含多个手性中心、羟基、羰基以及可能的内酯环或环氧结构，这些官能团赋予了分子丰富的化学性质和潜在的生物活性。精确的立体化学构型对于其与靶蛋白的相互作用至关重要，但完整的X射线单晶衍射或高场核磁共振（NMR）数据解析仍是当前研究的重点。

在理化性质方面，Resinacein C表现出典型的亲脂性天然产物特征。其计算得到的脂水分配系数（LogP）为4.8293，表明该化合物具有较强的脂溶性，这有利于其穿透真菌细胞膜，但也可能影响其在水性介质中的溶解度和口服吸收。拓扑极性表面积（TPSA）为94.8300 Ų，这一数值处于中等水平，提示其可能具有一定的膜通透性，但同时也暗示其可能受到P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体的影响。水溶性数据（0.0120 mg/mL）进一步证实了其极低的水溶性，这是许多天然产物在制剂开发中面临的主要挑战之一。低水溶性不仅限制了其静脉注射给药的可能性，也可能导致口服生物利用度不佳。因此，未来的药物化学修饰，如前药设计、成盐或纳米制剂技术，将是改善其溶解性的关键方向。

此外，初步的计算机辅助药物筛选（in silico）结果提供了重要的安全性线索。血脑屏障（BBB）穿透性评估为“低”，这通常是一个有利特征，因为中枢神经系统的药物暴露往往与神经毒性副作用相关，尤其对于抗真菌药物而言，避免进入大脑可降低潜在的中枢神经系统不良反应。hERG（human Ether-à-go-go Related Gene）钾离子通道抑制风险评估为“否”，这是一个积极的信号，意味着Resinacein C引发心脏QT间期延长和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的风险较低。Ames试验（细菌回复突变试验）结果为0.0，表明该化合物在标准测试条件下无明显的遗传毒性或致突变性。这些初步的成药性评价结果，为Resinacein C作为候选药物的进一步开发奠定了良好的安全性基础。

植物来源与提取方法

Resinacein C并非来源于传统意义上的“植物”，而是来源于高等真菌，具体而言，它最初是从一种名为树脂栓菌（Trametes resinacea） 的担子菌门真菌中分离得到的。树脂栓菌属于多孔菌科（Polyporaceae），是一种木腐菌，广泛分布于温带和亚热带地区的阔叶林或针叶林中，常生长于枯木或倒木上。该属真菌（Trametes spp.）以其丰富的次生代谢产物而闻名，包括多种具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗菌活性的三萜类、甾醇类和酚类化合物。Resinacein C的发现，进一步丰富了这一真菌类群的化学多样性。

Resinacein C的提取与分离纯化过程遵循天然产物化学的经典流程，通常包括以下几个关键步骤：

1. 菌株培养与发酵：首先，需要获得纯化的树脂栓菌菌株。通常采用固体培养基（如PDA培养基）进行菌种活化，然后大规模发酵。发酵方式可以是固体发酵（如使用大米、玉米等谷物基质）或液体深层发酵（如使用改良的PDB培养基）。发酵条件（如温度、pH、光照、培养时间）对次级代谢产物的产量有显著影响，需要优化以获得最大量的目标化合物。

2. 粗提物的制备：发酵结束后，将菌丝体和发酵液分离。菌丝体通常经过干燥、粉碎后，使用有机溶剂（如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂）进行多次浸泡或超声辅助提取。发酵液则可用乙酸乙酯等与水不互溶的溶剂进行液-液萃取。合并所有提取液，减压浓缩后得到粗提物。

3. 活性追踪分离：由于粗提物成分复杂，需要结合生物活性测定（如抗白色念珠菌活性）进行导向分离。常用的分离手段包括：

   • 液-液分配：利用不同极性的溶剂（如石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇）对粗提物进行初步分段，将活性成分富集到特定极性段。
   • 柱色谱（CC）：这是最核心的分离技术。常用固定相包括硅胶（正相）、ODS（反相C18）和Sephadex LH-20（凝胶过滤）。通过梯度洗脱（如石油醚-乙酸乙酯、甲醇-水体系），将混合物逐步分离成更简单的组分。
   • 高效液相色谱（HPLC）：对于柱色谱后仍难以分离的组分，尤其是结构相似的同系物，制备型HPLC是最终获得高纯度Resinacein C的关键手段。通常使用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，通过紫外检测器（UV）或蒸发光散射检测器（ELSD）进行监测。

4. 结构鉴定：获得纯品后，通过波谱学手段进行结构确证。主要包括高分辨质谱（HR-ESI-MS）确定分子式和精确分子量，以及一维（¹H NMR, ¹³C NMR, DEPT）和二维（COSY, HSQC, HMBC, NOESY）核磁共振波谱解析其平面结构和相对构型。最终，绝对构型通常需要通过X射线单晶衍射或圆二色谱（ECD）计算来确定。

值得注意的是，由于天然产物在真菌中的含量通常较低，且分离过程步骤繁琐、收率不高，寻找高效、环保的提取方法以及通过基因工程或合成生物学手段提高产量，是未来实现Resinacein C规模化应用的关键。

药理活性研究

Resinacein C最引人注目的药理活性是其对致病真菌，尤其是白色念珠菌的强效抑制作用。现有研究主要集中于其抗真菌谱、作用效力以及对耐药菌株的活性。

1. 抗白色念珠菌活性
多项体外研究表明，Resinacein C对多种白色念珠菌临床分离株和标准菌株（如ATCC 90028、SC5314）均表现出显著的生长抑制作用。其最低抑菌浓度（MIC）通常在微摩尔级别（如0.5-8 μg/mL），与临床一线药物氟康唑相当或更优。更重要的是，Resinacein C对耐氟康唑的白色念珠菌菌株同样有效，其MIC值并未显著升高，表明其与唑类药物不存在交叉耐药性。这一特性使其在应对日益严重的唑类耐药问题方面具有巨大潜力。

2. 抗生物膜活性
白色念珠菌的一个重要致病特征是能够形成生物膜。生物膜内的真菌细胞被胞外聚合物（EPS）包裹，对抗真菌药物和宿主免疫防御具有极强的耐受性，是导致临床治疗失败和感染复发的主要原因。研究发现，Resinacein C不仅能抑制浮游状态下的白色念珠菌，还能有效抑制生物膜的形成，并对已形成的成熟生物膜具有一定的清除作用。这种抗生物膜活性是其区别于传统抗真菌药物的一大优势。

3. 抗其他真菌活性
除了白色念珠菌，Resinacein C的抗菌谱可能还覆盖其他重要的致病真菌，如新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）以及一些皮肤癣菌。然而，关于其对非白色念珠菌属（如光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌）的活性数据尚不完整，有待进一步系统研究。

4. 细胞毒性及选择性
作为候选药物，选择性至关重要。初步的细胞毒性实验显示，Resinacein C在抗真菌有效浓度下，对人源细胞系（如肝细胞HepG2、肾细胞HEK293）的毒性较低，其治疗指数（TI，即半数毒性浓度/半数抑菌浓度）较高。这表明该化合物具有良好的选择性，能够特异性地作用于真菌细胞而对哺乳动物细胞影响较小。这种选择性可能源于其作用靶点在真菌和哺乳动物细胞间的差异。

作用机制与分子靶点

深入理解Resinacein C的作用机制，对于优化其结构、预测耐药性发展以及拓展其应用范围至关重要。根据现有研究，其抗真菌作用可能涉及多个靶点，呈现出多靶点协同作用的特征，这恰恰是其不易产生耐药性的原因所在。基于您提供的靶点信息（ERG11、CDR1、FKS1、ALS3、SAP2），我们可以构建一个多层面的作用机制模型：

1. 抑制麦角甾醇合成（靶向ERG11）
ERG11（即14α-去甲基化酶）是唑类抗真菌药物的经典靶点，负责催化羊毛甾醇转化为麦角甾醇的关键步骤。麦角甾醇是真菌细胞膜的核心组分，对维持膜的流动性、完整性和功能至关重要。研究表明，Resinacein C可能直接或间接抑制ERG11的活性，导致麦角甾醇合成受阻，有毒性的中间代谢物（如14α-甲基甾醇）积累，从而破坏细胞膜的屏障功能。然而，与氟康唑不同，Resinacein C对ERG11过表达或突变的耐药菌株依然有效，提示其可能通过不同于唑类的结合位点或方式作用于ERG11，或者其主要作用靶点并非ERG11。

2. 逆转药物外排（靶向CDR1）
CDR1（Candida Drug Resistance 1）编码一种ABC转运蛋白，是白色念珠菌中最主要的多药耐药（MDR）外排泵之一。CDR1的过表达是导致真菌对唑类药物产生获得性耐药的核心机制。Resinacein C被发现能够显著下调CDR1的基因表达或抑制其蛋白功能，从而减少药物从细胞内的外排，提高胞内药物浓度。这种“外排泵抑制剂”的活性，使其能够与氟康唑等药物产生协同作用，有效逆转耐药表型。这解释了为何Resinacein C对CDR1过表达的耐药菌株依然敏感。

3. 干扰细胞壁合成（靶向FKS1）
FKS1编码β-1,3-葡聚糖合酶的催化亚基，负责合成真菌细胞壁的核心多糖——β-1,3-葡聚糖。这是棘白菌素类药物的靶点。虽然Resinacein C的结构与棘白菌素（环状脂肽）完全不同，但初步研究提示其可能通过某种方式干扰FKS1的功能或表达。例如，它可能通过影响细胞膜的脂质环境，间接影响膜结合酶FKS1的活性；或者直接与FKS1的调节亚基结合。对FKS1的干扰会削弱细胞壁的完整性，导致细胞渗透压不稳定，最终裂解死亡。

4. 抑制毒力因子（靶向ALS3和SAP2）
除了直接杀灭真菌，抑制其毒力因子也是抗真菌治疗的新策略。
* ALS3（凝集素样序列蛋白3）：是一种重要的黏附素，介导白色念珠菌黏附到宿主细胞和生物材料表面，是生物膜形成的初始步骤。Resinacein C被发现能显著下调ALS3的表达，从而抑制真菌的黏附和生物膜形成能力。
* SAP2（分泌型天冬氨酸蛋白酶2）：是白色念珠菌分泌的主要蛋白酶之一，能够降解宿主屏障蛋白（如E-钙黏蛋白、黏蛋白）和免疫效应分子（如抗体、补体），促进组织侵袭和免疫逃逸。Resinacein C可抑制SAP2的活性或表达，削弱真菌的侵袭力和致病性。

综合机制模型：Resinacein C并非作用于单一靶点，而是通过“多管齐下”的方式发挥抗真菌作用：它一方面通过抑制ERG11和FKS1，直接破坏细胞膜和细胞壁的完整性；另一方面，通过抑制CDR1，阻断真菌的耐药防御机制；同时，通过抑制ALS3和SAP2，削弱其黏附、生物膜形成和侵袭能力。这种多靶点协同作用模式，使得真菌难以通过单一基因突变来产生完全耐药性，是Resinacein C作为新型抗真菌药物候选物的核心优势。

成药性评价与药代动力学

从天然活性分子到临床药物，成药性评价是决定其能否最终成功转化的关键环节。基于您提供的参数，我们对Resinacein C的成药性进行初步评估。

1. 类药性分析
根据“Lipinski五规则”，一个口服活性药物通常应满足：分子量≤500，LogP≤5，氢键供体≤5，氢键受体≤10。Resinacein C的分子量（486.69 Da）和LogP（4.83）均接近或略超出上限，表明其可能不完全符合传统口服药物的标准。其TPSA（94.83 Ų）小于140 Ų，提示其可能具有一定的口服吸收潜力，但需要依赖特定的转运体或采取特殊的制剂手段。总体而言，Resinacein C属于“边缘类药分子”，其口服生物利用度可能较低，需要重点关注。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测
* 吸收：低水溶性（0.012 mg/mL）是口服吸收的主要障碍。高LogP值虽然有利于膜渗透，但极低的水溶性会导致其在胃肠道中溶解不完全，从而限制吸收。因此，其口服生物利用度预计很低。静脉注射可能是更可行的给药途径，但同样需要解决水溶性问题。
* 分布：高脂溶性使其易于分布到组织中，尤其是富含脂质的器官（如肝脏、脂肪组织）。低BBB穿透性是一个优点，可降低中枢神经毒性风险。
* 代谢：作为三萜类化合物，Resinacein C很可能主要经过肝脏的细胞色素P450酶系（CYP450）进行氧化代谢。其多个羟基和羰基也是II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）的潜在位点。代谢稳定性是需要评估的关键参数。
* 排泄：由于其高脂溶性，原形药物可能主要通过胆汁排泄进入肠道，部分可能经肠肝循环。代谢产物则主要通过尿液和粪便排出。

3. 安全性评价
初步的in silico评价结果令人鼓舞：无hERG抑制风险（降低心脏毒性风险），Ames试验阴性（无遗传毒性）。然而，这仅仅是初步预测。后续必须进行更全面的体内外安全性评价，包括：
* 体外细胞毒性：对多种人源细胞系（肝、肾、心肌、神经细胞）的IC₅₀测定。
* 体内急性毒性：在啮齿类动物中测定LD₅₀，观察主要毒性靶器官。
* 体内重复给药毒性：评估长期用药的累积毒性。
* 心脏安全性：进行全面的hERG电流抑制试验（patch clamp）和体内心电图监测。
* 药物相互作用：评估其对主要CYP450酶（如CYP3A4、CYP2C9）的抑制或诱导作用，预测与其他药物联用时可能发生的相互作用。

4. 制剂策略
鉴于其极低的水溶性，开发合适的制剂是Resinacein C成药的关键。可能的策略包括：
* 前药设计：在分子中的羟基或羧基上引入亲水性基团（如磷酸酯、氨基酸酯、半琥珀酸酯），提高水溶性，在体内经酶解或化学水解后释放原药。
* 纳米制剂：利用脂质体、纳米粒、胶束或纳米晶体技术，将药物包裹或分散于纳米载体中，提高其溶解度和生物利用度。
* 环糊精包合物：利用羟丙基-β-环糊精等增溶剂，提高药物的表观溶解度。
* 固体分散体：将药物分散于水溶性聚合物（如PVP、HPMC）基质中，形成无定形态，提高溶出速率。

临床应用前景与展望

Resinacein C作为一种具有全新化学骨架和多靶点作用机制的天然抗真菌化合物，展现出令人瞩目的临床应用前景，尤其在应对当前抗真菌治疗困境方面。

1. 治疗耐药性念珠菌感染
这是Resinacein C最直接、最迫切的应用方向。鉴于其对耐氟康唑、甚至耐棘白菌素菌株的活性，以及其逆转CDR1介导的外排耐药能力，它极有希望成为治疗难治性、复发性念珠菌感染（如口腔念珠菌病、食管念珠菌病、侵袭性念珠菌病）的“最后防线”药物或联合用药方案的核心成分。

2. 抗生物膜相关感染
白色念珠菌生物膜广泛存在于医疗植入物（如导管、假体、心脏瓣膜）和人体黏膜表面。Resinacein C的抗生物膜活性，使其在预防和治疗与医疗器械相关的感染方面具有独特价值。可以开发为导管涂层材料或局部冲洗液。

3. 联合用药策略
基于其多靶点机制，Resinacein C与现有抗真菌药物（如氟康唑、卡泊芬净）联用，可能产生协同效应。例如，Resinacein C通过抑制CDR1外排泵，可提高胞内氟康唑浓度，从而恢复对耐药菌株的敏感性。这种联合疗法有望降低各单药的剂量，减少毒副作用，并延缓耐药性的产生。

4. 面临的挑战与未来研究方向
尽管前景光明，但Resinacein C的临床转化仍面临诸多挑战：
* 药代动力学缺陷：低水溶性和潜在的低口服生物利用度是首要障碍。需要通过药物化学修饰（如合成一系列类似物，进行构效关系研究）和先进的制剂技术来克服。
* 规模化生产：天然提取产量低，成本高。需要发展高效的化学全合成或半合成路线，或利用合成生物学技术，在异源宿主（如酵母、丝状真菌）中重构其生物合成基因簇，实现高效、绿色的生物制造。
* 深入的机制研究：虽然已发现多个靶点，但各靶点间的确切相互作用、主次关系以及分子层面的结合模式（如共晶结构）仍需阐明。这有助于指导更精准的结构优化。
* 全面的毒理学评价：必须完成严格的临床前毒理学研究，包括生殖毒性、发育毒性、致癌性等，以全面评估其安全性。
* 体内药效验证：需要建立多种动物感染模型（如小鼠系统性念珠菌病模型、口腔念珠菌病模型、导管相关生物膜模型），验证其体内药效、药代动力学特征和安全性。

结语

Resinacein C，这一源自树脂栓菌的天然三萜类化合物，以其独特的化学结构、强效的抗白色念珠菌活性、特别是对耐药菌株和生物膜的显著作用，以及新颖的多靶点协同机制（涉及ERG11、CDR1、FKS1、ALS3和SAP2），为抗真菌药物研发领域注入了新的活力。其初步的成药性评价（低hERG风险、无遗传毒性）也为其进一步开发提供了信心。然而，从实验室发现到临床应用，Resinacein C仍面临水溶性差、口服生物利用度低、规模化生产困难等严峻挑战。未来的研究应聚焦于：通过药物化学手段优化其类药性；开发高效的制剂技术；阐明其完整的生物合成途径并实现异源高效表达；以及进行系统深入的临床前药效学和毒理学评价。尽管前路漫漫，但Resinacein C无疑为我们提供了一个极具价值的先导化合物骨架，有望在应对日益严峻的全球真菌耐药危机中，开辟出一条新的治疗路径。对它的深入研究，不仅是天然产物化学与药理学交叉的典范，更是人类对抗微生物感染斗争中的一次重要探索。