产品名称: 氧化白藜芦醇
英文名: Oxyresveratrol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 29700-22-9
产品编码:BP1052
分子式: C₁₄H₁₂O₄
分子量: 244.246
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Phenols

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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氧化白藜芦醇的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

氧化白藜芦醇：从天然抗氧化剂到多靶点抗衰老候选分子的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物先导化合物的重要来源，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的多酚类化合物中，氧化白藜芦醇（Oxyresveratrol，简称OXY）因其独特的化学结构和广泛的药理活性而受到学术界和产业界的持续关注。氧化白藜芦醇化学名为2,3′,4,5′-四羟基-反式-二苯乙烯（2,3′,4,5′-tetrahydroxy-trans-stilbene），是白藜芦醇（Resveratrol）的天然羟基化衍生物。与白藜芦醇相比，氧化白藜芦醇在B环上多了一个羟基，这一结构差异赋予了其更为显著的抗氧化活性和独特的生物靶点选择性。

氧化白藜芦醇最早从桑科植物（如桑树Morus alba L.）的心材和根皮中分离得到，随后在多种药用植物和水果中被发现。近年来，随着对天然产物抗衰老研究的深入，氧化白藜芦醇因其对多种衰老相关信号通路的调控能力而成为抗衰老研究领域的热点分子。研究表明，氧化白藜芦醇不仅能够直接清除自由基，还能通过激活AMPK、SIRT1、NRF2等关键长寿通路，上调抗氧化酶（如SOD1、CAT、HMOX1）的表达，从而在细胞和动物模型中展现出延缓衰老、改善代谢紊乱和神经保护的潜力。

本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对氧化白藜芦醇的研究进展进行系统综述，旨在为该天然产物的深入开发和转化应用提供科学依据。

化学结构与理化性质

化学结构特征

氧化白藜芦醇的分子式为C₁₄H₁₂O₄，分子量为244.2460 g/mol。其核心骨架为反式二苯乙烯（trans-stilbene）结构，由两个苯环通过乙烯基桥连接而成。与白藜芦醇（3,4′,5-三羟基-反式-二苯乙烯）相比，氧化白藜芦醇在B环的2位和A环的5位各多一个羟基，形成2,3′,4,5′-四羟基取代模式。这一独特的羟基取代模式使其具有更强的氢原子供体能力，从而赋予其卓越的自由基清除活性。

氧化白藜芦醇的分子中存在两个酚羟基邻位结构（2,3′-二羟基和4,5′-二羟基），这种邻二酚结构能够螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），从而抑制Fenton反应产生的活性氧（ROS）。同时，反式构型的乙烯基桥使得分子具有较好的平面性和共轭体系，有利于电子离域和自由基中间体的稳定化。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定数据，氧化白藜芦醇的主要理化性质参数如下：

• 脂水分配系数（LogP）：2.4740。该值表明氧化白藜芦醇具有适中的亲脂性，能够在脂质双分子层和水相之间达到平衡，有利于跨膜转运和细胞内分布。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：80.9200 Ų。TPSA值反映了分子形成氢键的能力，80.92 Ų的数值表明氧化白藜芦醇具有较好的水溶性潜力，同时符合口服药物吸收的TPSA范围（通常<140 Ų）。
• 水溶性：0.2199 mg/mL。氧化白藜芦醇在水中的溶解度较低，这与其多酚结构有关。在实际应用中，可能需要采用增溶技术（如环糊精包合、脂质体包裹等）改善其水溶性。
• 血脑屏障通透性：评估为低。尽管氧化白藜芦醇具有神经保护活性，但其透过血脑屏障的能力有限，这可能限制了其中枢神经系统疾病的治疗效果。然而，有研究表明，通过纳米递送系统或结构修饰可以改善其脑部递送效率。
• hERG抑制：阴性。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要预测指标，氧化白藜芦醇对hERG通道无抑制作用，表明其心脏安全性较好。
• Ames试验：结果为1.2，提示该化合物在细菌回复突变试验中表现出弱阳性或可疑阳性。这一结果需要进一步通过体内遗传毒性试验进行验证，但总体而言，氧化白藜芦醇的遗传毒性风险较低。

稳定性与构型

氧化白藜芦醇在自然状态下主要以反式构型存在，这也是其生物活性形式。在紫外光照射下，反式构型可部分转化为顺式构型，导致活性降低。因此，在提取、储存和制剂过程中应注意避光保护。此外，氧化白藜芦醇在碱性条件下容易氧化降解，而在酸性条件下相对稳定。

植物来源与提取方法

主要植物来源

氧化白藜芦醇在自然界中分布较为广泛，主要存在于桑科（Moraceae）、豆科（Fabaceae）和蓼科（Polygonaceae）等植物中。以下是其主要植物来源：

1. 桑树（Morus alba L.）：桑树的根皮（桑白皮）、心材和枝条是氧化白藜芦醇最丰富的来源之一。桑白皮中氧化白藜芦醇的含量可达干重的0.5%-2.0%，是工业化提取的主要原料。
2. 山桑（Morus australis）：山桑的根皮和茎皮中也含有较高水平的氧化白藜芦醇。
3. 鸡血藤（Spatholobus suberectus）：豆科植物鸡血藤的藤茎中含有氧化白藜芦醇及其糖苷衍生物。
4. 虎杖（Polygonum cuspidatum）：虎杖的根茎是白藜芦醇的重要来源，同时也含有少量氧化白藜芦醇。
5. 花生（Arachis hypogaea）：花生芽和花生壳中可检测到氧化白藜芦醇，但含量较低。
6. 其他来源：部分水果（如蓝莓、葡萄）和药用植物（如金雀根、黄精）中也含有微量氧化白藜芦醇。

提取方法

氧化白藜芦醇的提取方法主要包括传统溶剂提取法和现代辅助提取技术。

传统溶剂提取法

基于氧化白藜芦醇的极性特征，常用乙醇、甲醇或乙醇-水混合溶剂进行提取。典型的提取工艺为：将干燥的植物材料粉碎后，用70%-80%乙醇在50-60℃下回流提取2-3次，每次1-2小时。提取液经减压浓缩后，用乙酸乙酯或正丁醇进行液-液萃取，富集多酚类成分。粗提物再通过硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析或制备型高效液相色谱（HPLC）进行纯化，可获得纯度大于98%的氧化白藜芦醇。

现代辅助提取技术

1. 超声辅助提取（UAE）：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，提高溶剂渗透性和目标物溶出速率。超声提取可在30-40分钟内完成，提取率较传统方法提高20%-30%。
2. 微波辅助提取（MAE）：微波加热使植物内部水分快速汽化，产生压力差促进有效成分释放。微波提取时间短（5-15分钟），溶剂用量少，适合热敏性成分的提取。
3. 超临界流体萃取（SFE）：以CO₂为萃取介质，通过调节压力和温度选择性提取目标成分。超临界CO₂萃取无溶剂残留，产品纯度高，但设备成本较高。
4. 酶辅助提取（EAE）：使用纤维素酶、果胶酶等降解植物细胞壁多糖，提高氧化白藜芦醇的释放效率。酶法提取条件温和，适合工业化生产。

含量测定方法

氧化白藜芦醇的定性和定量分析主要采用高效液相色谱（HPLC）法，通常配备紫外检测器（检测波长320-340 nm）或二极管阵列检测器（DAD）。色谱条件为：C18反相色谱柱，流动相为乙腈-水（含0.1%甲酸）梯度洗脱。此外，液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术可用于复杂基质中氧化白藜芦醇的痕量分析。

药理活性研究

抗氧化活性

氧化白藜芦醇是一种强效的天然抗氧化剂，其抗氧化能力主要来源于分子中四个酚羟基的氢原子供体活性。在体外DPPH自由基清除实验中，氧化白藜芦醇的IC₅₀值为28.9 µM，显著优于白藜芦醇（IC₅₀约50 µM）和维生素C（IC₅₀约40 µM）。此外，氧化白藜芦醇对ABTS⁺·自由基、超氧阴离子自由基和过氧化氢均表现出良好的清除能力。

在细胞模型中，氧化白藜芦醇能够降低H₂O₂诱导的氧化应激水平，减少细胞内ROS积累，保护线粒体膜电位，抑制脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成。氧化白藜芦醇还可通过激活NRF2/ARE信号通路，上调抗氧化酶（如SOD1、CAT、HMOX1）的表达，从而增强细胞的内源性抗氧化防御能力。

酪氨酸酶抑制活性

氧化白藜芦醇是已知最强的天然酪氨酸酶抑制剂之一。酪氨酸酶是黑色素合成的关键限速酶，其过度激活导致色素沉着性疾病（如黄褐斑、雀斑）和皮肤老化。氧化白藜芦醇对蘑菇酪氨酸酶的IC₅₀值为1.2 µM，远低于白藜芦醇（IC₅₀约40 µM）和常用美白剂曲酸（IC₅₀约10 µM）。动力学研究表明，氧化白藜芦醇是一种非竞争性酪氨酸酶抑制剂，通过与酶-底物复合物结合，抑制酪氨酸酶的单酚酶和二酚酶活性。

在B16黑色素瘤细胞和正常人黑色素细胞中，氧化白藜芦醇能够剂量依赖性地抑制酪氨酸酶活性和黑色素合成，且细胞毒性较低。动物实验进一步证实，局部涂抹氧化白藜芦醇可减轻紫外线B（UVB）诱导的皮肤色素沉着和红斑反应。

抗病毒活性

氧化白藜芦醇具有广谱抗病毒活性，尤其对疱疹病毒科病毒效果显著。研究表明，氧化白藜芦醇对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和2型（HSV-2）的半数有效浓度（EC₅₀）分别为1.2 µM和0.8 µM，治疗指数（TI）大于100。其抗病毒机制包括：直接灭活病毒颗粒、抑制病毒DNA复制、干扰病毒蛋白合成以及调节宿主免疫反应。

此外，氧化白藜芦醇对水痘-带状疱疹病毒（VZV）也表现出抑制作用，EC₅₀约为2.5 µM。值得注意的是，氧化白藜芦醇对阿昔洛韦耐药的HSV株同样有效，提示其可能具有不同于核苷类似物的抗病毒机制，为耐药性疱疹病毒感染的治疗提供了新选择。

神经保护作用

氧化白藜芦醇在多种神经退行性疾病模型中展现出保护作用。在谷氨酸诱导的兴奋性毒性模型中，氧化白藜芦醇能够抑制神经元凋亡，降低细胞内钙离子浓度，减少一氧化氮（NO）和ROS的产生。在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的阿尔茨海默病细胞模型中，氧化白藜芦醇可减少Aβ聚集，抑制tau蛋白过度磷酸化，改善线粒体功能障碍。

动物实验显示，氧化白藜芦醇可减轻脑缺血再灌注损伤，缩小梗死体积，改善神经功能评分。其神经保护机制涉及抗氧化、抗炎、抗凋亡以及促进神经营养因子（如BDNF）表达等多条通路。尽管氧化白藜芦醇的血脑屏障通透性较低，但研究提示其可能通过调节外周代谢和炎症反应间接发挥中枢神经保护作用。

抗衰老与代谢调节

氧化白藜芦醇的抗衰老活性是其最受关注的研究方向之一。在多种模式生物（如酵母、线虫、果蝇）中，氧化白藜芦醇能够延长寿命，改善年龄相关表型。在小鼠模型中，长期口服氧化白藜芦醇可延缓多种衰老相关指标的出现，包括改善葡萄糖耐量、降低胰岛素抵抗、减少脂肪堆积、增强线粒体功能等。

氧化白藜芦醇对衰老相关疾病（如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病）也表现出改善作用。研究表明，氧化白藜芦醇能够降低高脂饮食小鼠的血糖和血脂水平，减轻肝脏脂肪变性，改善血管内皮功能。

作用机制与分子靶点

AMPK/SIRT1信号通路

氧化白藜芦醇是AMP活化蛋白激酶（AMPK）的有效激活剂。AMPK是细胞能量代谢的关键传感器，其激活可促进分解代谢（如脂肪酸氧化、葡萄糖摄取），抑制合成代谢（如脂肪合成、蛋白质合成），从而改善代谢健康。氧化白藜芦醇通过增加细胞内AMP/ATP比例或直接与AMPK的γ亚基结合，激活AMPK磷酸化。

激活的AMPK进一步上调沉默信息调节因子1（SIRT1）的表达和活性。SIRT1是一种NAD⁺依赖性去乙酰化酶，通过去乙酰化多种转录因子（如PGC-1α、FOXO1、p53）调控线粒体生物合成、抗氧化防御和细胞存活。氧化白藜芦醇通过AMPK/SIRT1轴增强线粒体功能，促进脂肪酸氧化，改善胰岛素敏感性。

NRF2/ARE抗氧化通路

核因子E2相关因子2（NRF2）是细胞抗氧化应激的主要调节因子。在正常状态下，NRF2与Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）结合，处于非活性状态。氧化白藜芦醇可通过修饰KEAP1的巯基或激活上游激酶（如PI3K/Akt、PKC），促进NRF2从KEAP1解离并转位至细胞核。在核内，NRF2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游抗氧化酶基因（如SOD1、CAT、HMOX1、NQO1）的转录。

氧化白藜芦醇对NRF2的激活作用是其抗氧化和抗衰老活性的重要分子基础。通过增强内源性抗氧化系统，氧化白藜芦醇能够更持久地保护细胞免受氧化损伤，优于直接自由基清除剂。

FOXO1与p53信号通路

叉头盒蛋白O1（FOXO1）是胰岛素/IGF-1信号通路的下游转录因子，参与调控细胞周期、凋亡、代谢和抗氧化防御。氧化白藜芦醇通过激活AMPK和SIRT1，促进FOXO1的去乙酰化和核转位，上调其靶基因（如SOD2、CAT、GADD45）的表达，增强细胞抗逆性。

p53（TP53）是重要的肿瘤抑制因子和衰老调节因子。氧化白藜芦醇可适度激活p53，诱导细胞周期阻滞和DNA修复，防止受损细胞的恶性转化。同时，p53的激活也参与调控线粒体功能和代谢稳态。然而，过度激活p53可能导致细胞凋亡，因此氧化白藜芦醇对p53的调控呈现剂量依赖性。

端粒酶与细胞衰老

端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶的催化亚基，其表达与细胞增殖和衰老密切相关。研究表明，氧化白藜芦醇可通过激活AMPK和SIRT1，上调TERT的表达和端粒酶活性，延缓端粒缩短，从而延长细胞复制寿命。此外，氧化白藜芦醇还能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A/p21）的表达，促进细胞增殖和再生。

多靶点协同机制

氧化白藜芦醇的抗衰老作用并非通过单一靶点实现，而是通过同时调控多条信号通路产生协同效应。例如，AMPK/SIRT1轴与NRF2/ARE通路之间存在交叉对话：SIRT1可直接去乙酰化NRF2增强其转录活性，而NRF2的靶基因HMOX1产生的CO可激活AMPK。这种多靶点调控模式使得氧化白藜芦醇在较低浓度下即可产生显著的生物学效应，同时降低了单一靶点过度激活带来的副作用风险。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于Lipinski五规则（Rule of Five）和Veber规则，氧化白藜芦醇的成药性参数如下：
- 分子量（244.25 Da）< 500 Da
- LogP（2.47）< 5
- 氢键供体数（4个酚羟基）< 5
- 氢键受体数（4个氧原子）< 10
- 可旋转键数（2个）< 10
- TPSA（80.92 Ų）< 140 Ų

上述参数表明氧化白藜芦醇符合口服药物的基本成药性要求。然而，其水溶性较低（0.22 mg/mL）可能影响口服生物利用度，需要通过制剂技术（如固体分散体、纳米晶体、脂质体）进行改善。

药代动力学特征

吸收

氧化白藜芦醇口服后在小肠吸收，但吸收率较低。大鼠口服给药后，绝对生物利用度约为10%-20%。低生物利用度主要归因于：①水溶性差导致的溶出限制；②肠道和肝脏的首过代谢（葡萄糖醛酸化和硫酸化）；③P-糖蛋白（P-gp）的外排作用。

分布

氧化白藜芦醇在体内分布广泛，主要分布于肝脏、肾脏、心脏和肺脏。其表观分布容积（Vd）较大，提示组织结合率高。血浆蛋白结合率约为85%-90%，主要与白蛋白结合。由于血脑屏障通透性低，脑组织中药物浓度仅为血浆浓度的5%-10%。

代谢

氧化白藜芦醇在体内主要经历II相代谢，包括葡萄糖醛酸结合（由UGT1A1、UGT1A9等催化）和硫酸结合（由SULT1A1催化）。代谢产物主要为单葡萄糖醛酸苷和单硫酸酯，这些结合物在肠道中可被β-葡萄糖醛酸苷酶水解，形成肠肝循环，延长药物在体内的滞留时间。

排泄

氧化白藜芦醇及其代谢物主要通过尿液和胆汁排泄。大鼠实验显示，给药后24小时内，约60%的药物以代谢物形式从尿液排出，30%从粪便排出。半衰期（t₁/₂）约为2-4小时，消除较快。

安全性评价

氧化白藜芦醇的安全性较好，小鼠口服急性毒性实验的LD₅₀值大于2000 mg/kg。在亚慢性毒性实验中，大鼠连续口服100 mg/kg/d 28天，未观察到明显毒性反应。遗传毒性方面，Ames试验结果提示弱阳性，但体内微核试验和染色体畸变试验均为阴性。总体而言，氧化白藜芦醇在治疗剂量范围内具有较好的安全性。

临床应用前景与展望

皮肤美白与抗衰老

基于其强效的酪氨酸酶抑制活性和抗氧化能力，氧化白藜芦醇在化妆品和皮肤护理领域具有广阔的应用前景。目前，已有多种含有氧化白藜芦醇的护肤品上市，主要用于美白、淡斑和抗皱。未来研究应聚焦于：①开发高效透皮递送系统（如脂质纳米粒、微针贴片）提高皮肤渗透性；②评估长期使用的皮肤安全性；③探索与维生素C、视黄醇等活性成分的协同配方。

代谢性疾病治疗

氧化白藜芦醇通过激活AMPK/SIRT1通路改善胰岛素抵抗和脂质代谢，有望用于2型糖尿病和非酒精性脂肪肝的治疗。然而，其口服生物利用度低是临床转化的主要障碍。未来的研究方向包括：①设计前药或结构类似物提高代谢稳定性；②开发缓释制剂维持血药浓度；③开展临床前和临床研究验证其疗效和安全性。

抗病毒药物开发

氧化白藜芦醇对HSV-1、HSV-2和VZV的强效抑制作用，以及对阿昔洛韦耐药株的有效性，使其成为抗疱疹病毒药物开发的候选分子。局部制剂（如乳膏、凝胶）可用于治疗唇疱疹和生殖器疱疹。此外，氧化白藜芦醇与其他抗病毒药物的联合应用可能产生协同效应，降低耐药性产生。

神经退行性疾病

尽管血脑屏障通透性低，氧化白藜芦醇仍可通过调节外周代谢和炎症反应间接发挥神经保护作用。开发脑靶向递送系统（如纳米颗粒、外泌体）可能是突破这一瓶颈的关键。此外，氧化白藜芦醇在阿尔茨海默病和帕金森病动物模型中的保护作用值得进一步验证。

挑战与对策

氧化白藜芦醇的临床转化面临以下主要挑战：①低口服生物利用度；②快速代谢清除；③有限的脑部递送。针对这些挑战，可采取以下策略：
- 结构修饰：引入甲基、乙酰基等保护基团，提高代谢稳定性。
- 前药设计：合成磷酸酯、氨基酸酯等前药，改善水溶性和吸收。
- 纳米制剂：利用脂质体、PLGA纳米粒、介孔二氧化硅等载体提高生物利用度。
- 联合用药：与代谢酶抑制剂（如胡椒碱）或P-gp抑制剂联合使用，提高药物暴露量。

结语

氧化白藜芦醇作为一种天然多酚类化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在抗氧化、酪氨酸酶抑制、抗病毒、神经保护和抗衰老等领域展现出显著的应用潜力。其通过调控AMPK/SIRT1、NRF2/ARE、FOXO1等关键信号通路，实现对抗氧化防御、能量代谢、细胞衰老和炎症反应的协同调节，体现了天然产物“多靶点、多通路”的作用特点。

尽管氧化白藜芦醇在成药性方面存在口服生物利用度低、代谢快等不足，但随着制剂技术、结构修饰和递送系统的发展，这些障碍有望被逐步克服。未来，应加强氧化白藜芦醇的构效关系研究，开发具有更好药代动力学特性的衍生物；同时，深入开展临床前和临床研究，验证其在代谢性疾病、病毒感染和神经退行性疾病中的治疗效果。

从天然产物到临床药物，氧化白藜芦醇的转化之路仍面临诸多挑战，但其独特的化学空间和丰富的生物学功能使其成为抗衰老和代谢健康领域极具开发价值的候选分子。随着对衰老机制认识的深入和药物研发技术的进步，氧化白藜芦醇有望在精准医疗和健康老龄化中发挥重要作用。