英文名: Liquiritin apioside
中文别名: 甘草苷芹糖; 甘草苷元-7-O-D-芹糖-4’-O-D-葡萄糖苷; 甘草素二糖苷
英文别名:
Cas 号: 74639-14-8
产品编码：BP0875
分子式: C26H30O13
分子量: 550.513
来源: Found in Glycyrrhiza uralensis (Chinese licorice) and Glycyrrhiza glabra (licorice)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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芹糖甘草苷的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
204.83
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甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）作为传统中药中应用最为广泛的药材之一，素有“国老”之称，其化学成分复杂，药理作用多样。除众所周知的甘草酸类成分外，黄酮类化合物亦是其发挥药效的重要物质基础。芹糖甘草苷（Liquiritin apioside, CAS: 74639-14-8）是甘草中一种独特的查尔酮苷类化合物，其结构特点在于甘草苷（Liquiritin）的葡萄糖基上进一步连接了一个芹糖（apiose）基团。近年来，随着天然产物药理研究的深入，芹糖甘草苷逐渐从众多甘草黄酮中脱颖而出，展现出区别于其他成分的独特生物活性。研究表明，芹糖甘草苷是一种口服有效的瞬时受体电位香草酸亚型1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1, TRPV1）受体抑制剂，并能够通过调节氧化应激通路发挥保护作用，尤其在呼吸系统疾病领域显示出潜在的研究价值。本文旨在系统综述芹糖甘草苷的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。
芹糖甘草苷的化学名为7-羟基-2’，4’-二羟基-5-芹糖基葡萄糖氧基查尔酮，分子式为C26H30O13，分子量为550.5130。其结构母核为查尔酮（二氢查尔酮），A环（苯乙酰部分）的7位羟基与一个二糖苷键相连，该二糖由一分子葡萄糖和一分子芹糖通过糖苷键连接而成，芹糖基连接在葡萄糖基的特定位置上。这种芹糖基的引入，显著改变了分子的极性、空间构象及与生物大分子的相互作用模式，是其产生独特活性的结构基础。
从成药性相关参数分析，芹糖甘草苷表现出典型的极性天然苷类化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为-0.2269，表明其亲水性较强。拓扑极性表面积（TPSA）高达204.8300 Ų，这主要归因于分子中多个羟基和糖基上的氧原子。其水溶性预测值为2.1278（LogS），属于可溶范围。这些理化性质决定了其在体内的分布特性：高极性和大TPSA导致其穿透血脑屏障的能力被预测为“低”，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统疾病的直接作用，但也可能降低中枢副作用风险。此外，初步的计算机模拟毒性预测显示，其对hERG钾通道无抑制倾向（hERG抑制：否），且Ames试验预测值为0.0，提示其可能无致突变性，具有相对良好的安全性起点。
芹糖甘草苷主要来源于豆科甘草属植物，特别是乌拉尔甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、胀果甘草（G. inflata Bat.）和光果甘草（G. glabra L.）的干燥根及根茎。在不同品种和产地的甘草中，其含量存在差异，通常作为甘草黄酮的微量或次主要成分存在。
从甘草中提取芹糖甘草苷通常遵循黄酮类化合物的通用提取工艺。首先采用溶剂提取法，常用溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液（如70%乙醇），通过回流、超声或微波辅助提取以提高效率。粗提物经减压浓缩后，利用大孔吸附树脂（如AB-8、D101型）进行富集纯化，通过不同浓度的乙醇-水溶液进行梯度洗脱，芹糖甘草苷通常在中低极性洗脱部位中被发现。进一步的纯化依赖于色谱技术，如硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱，以及高效液相色谱（HPLC）或制备型高效液相色谱（prep-HPLC）。现代分析技术如液相色谱-质谱联用（LC-MS）和核磁共振（NMR）是鉴定其结构和进行含量测定的关键手段。优化提取工艺，提高其得率和纯度，是保障后续药理研究和应用开发的基础。
芹糖甘草苷的药理活性研究近年来取得显著进展，其作用主要集中在呼吸系统保护、抗氧化和抗炎等方面。
1. 呼吸系统保护作用： 这是芹糖甘草苷最受关注的活性。研究证实，芹糖甘草苷能选择性地抑制由辣椒素、柠檬酸等化学刺激物诱发的喉化学反射（Laryngeal Chemoreflex, LCR），而对喉机械反射（Laryngeal Mechanoreflex, LMR）无明显影响。LCR的过度激活与多种呼吸系统疾病的病理过程相关，如慢性咳嗽、哮喘、喉痉挛等。芹糖甘草苷通过抑制LCR，展现出镇咳、缓解气道高反应性的潜力，为其应用于咳嗽变异性哮喘、胃食管反流性咳嗽等难治性咳嗽提供了实验依据。
2. 抗氧化损伤作用： 芹糖甘草苷具有较强的抗氧化活性。在多种细胞和动物氧化应激模型中，它能有效降低活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）水平，减轻脂质过氧化和DNA氧化损伤。其抗氧化作用并非简单的直接清除自由基，更主要的是通过上调细胞内源性抗氧化防御系统来实现。
3. 抗炎作用： 炎症与氧化应激密切相关。研究表明，芹糖甘草苷能够抑制脂多糖（LPS）等诱导的巨噬细胞中炎症因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）的过度产生，减轻炎症反应。这一作用与其调节NF-κB等炎症信号通路有关。
4. 神经保护作用： 尽管其血脑屏障透过性较低，但在一些外周神经病变或血脑屏障可能受损的模型中，芹糖甘草苷通过其抗氧化和抗炎机制，显示出对神经细胞的保护潜力，这值得进一步探索。
芹糖甘草苷的多重药理活性源于其对多个分子靶点和信号通路的精准调控，其作用机制网络日益清晰。
1. 核心靶点：TRPV1受体抑制
TRPV1受体是一种非选择性阳离子通道，可被辣椒素、热（>43°C）、质子（H⁺）等激活，在疼痛感知、咳嗽反射和炎症中起关键作用。芹糖甘草苷被鉴定为一种口服有效的TRPV1受体抑制剂。它可能通过直接结合于TRPV1受体的特定位点，拮抗辣椒素或质子对通道的激活，从而抑制钙离子内流，阻断下游信号传导。这是其选择性抑制喉化学反射（LCR）而不影响机械反射（LMR）的直接分子基础，因为LCR主要由TRPV1介导的化学感觉神经纤维（C纤维）激活引发。
2. 关键机制：调控氧化应激与抗氧化防御系统
芹糖甘草苷的抗氧化作用是其发挥抗炎和细胞保护效应的核心环节，涉及对多个关键靶点的调节：
- 抑制ROS生成源： 它能抑制NADPH氧化酶（NOX）的活性，这是细胞内ROS（尤其是超氧阴离子）的重要来源，从而从源头减少ROS的爆发。
- 激活NRF2/ARE通路： 这是其最突出的机制之一。核因子E2相关因子2（NRF2，由NFE2L2基因编码）是细胞抗氧化反应的中枢调节者。在静息状态下，NRF2与Keap1结合并被泛素化降解。芹糖甘草苷可能通过修饰Keap1上的半胱氨酸残基，促使NRF2与Keap1解离并转移至细胞核。在核内，NRF2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的转录表达，包括：
- 血红素加氧酶-1（HMOX1）： 催化血红素降解，产生具有抗氧化、抗炎作用的胆绿素和一氧化碳。
- 超氧化物歧化酶（SOD1, SOD2）： 催化超氧阴离子歧化为过氧化氢和氧气。
- 过氧化氢酶（CAT）： 将过氧化氢分解为水和氧气。
- 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）： 利用谷胱甘肽还原过氧化氢和脂质过氧化物。
- 减弱ROS与TRPV1的相互作用： 氧化应激环境中，ROS（如H₂O₂）可直接氧化TRPV1通道蛋白上的半胱氨酸残基，增强其敏感性和开放概率。芹糖甘草苷通过有效清除ROS并抑制其生成，阻断了ROS对TRPV1的这种“敏化”作用，形成了“抗氧化-TRPV1抑制”的协同效应，这可能是其高效抑制LCR的深层机制。
综上所述，芹糖甘草苷通过直接抑制TRPV1受体和上游激活NRF2介导的抗氧化防御系统，双管齐下，构成了一个针对氧化应激-炎症-感觉神经敏化病理轴的有效干预策略。
基于其理化性质和初步的计算机模拟数据，芹糖甘草苷展现出一定的开发潜力，但其典型的苷类化合物特性也带来了挑战。
成药性评价：
- 优势： 口服有效，这是其作为口服药物开发的先决条件。预测无hERG抑制和致突变性，安全性前景较好。来源于传统食用/药用植物甘草，人体长期使用的历史经验为其安全性提供了一定背书。
- 挑战： 分子量偏大（>500），TPSA高，可能导致口服生物利用度不高。糖苷结构在胃肠道可能被菌群或酶水解，生成苷元（芹糖甘草素）和糖基，其体内真正发挥作用的药效形式有待明确。血脑屏障透过性低，限制了其对中枢靶点的作用。
药代动力学研究：
目前关于芹糖甘草苷系统的药代动力学研究报道尚不充分，但可基于同类化合物进行推测。甘草黄酮苷类口服后，在肠道上部吸收有限，主要在小肠下部和结肠通过被动扩散或转运体吸收。肠道菌群富含的β-葡萄糖苷酶和芹糖苷酶可能将其逐步水解为甘草苷和甘草素等次级代谢产物，这些代谢产物也可能具有活性。吸收后的原型药物及代谢物在肝脏可能发生进一步的Ⅱ相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。其高极性可能导致肾排泄为主要消除途径。未来研究需明确其在大鼠、犬等动物模型及人体内的绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、组织分布、代谢产物谱及主要排泄途径，这些数据是剂型设计和临床给药方案制定的关键。
芹糖甘草苷独特的药理机制为其在多个疾病领域，尤其是呼吸系统疾病，带来了广阔的应用前景。
1. 呼吸系统疾病：
- 慢性咳嗽： 针对难治性慢性咳嗽（如咳嗽高敏综合征），其选择性抑制TRPV1介导的化学反射，而不影响机械保护性反射，理论上具有镇咳效果好且副作用少的优势。
- 哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）： 气道氧化应激和神经源性炎症是哮喘和COPD的重要病理特征。芹糖甘草苷通过抗氧化和抑制TRPV1，可能减轻气道炎症、降低气道高反应性，作为辅助治疗药物。
- 喉痉挛与吸入性损伤： 可用于预防或治疗由化学刺激物（如胃酸、烟雾）引起的喉痉挛和气道损伤。
2. 其他氧化应激相关疾病：
- 心血管疾病： 如动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤，其抗氧化和抗炎作用可能提供保护。
- 代谢性疾病： 在糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、神经病变）中，调节氧化应激具有治疗意义。
- 皮肤光老化与炎症性皮肤病： 可作为功能性化妆品或外用制剂的活性成分。
展望与挑战：
未来研究应聚焦于以下几个方面：
- 深入机制研究： 明确其与TRPV1受体的精确结合位点，阐明其激活NRF2的具体分子开关，并探索其是否影响其他TRP通道（如TRPA1）。
- 药代动力学与代谢研究： 系统开展体内ADME研究，鉴定主要活性代谢物，并通过结构修饰（如制备前药）或新型给药系统（如纳米粒、脂质体）提高其口服生物利用度或实现肺部靶向递送。
- 临床前与临床研究： 在更接近人类疾病的动物模型（如慢性咳嗽豚鼠模型、哮喘小鼠模型）中验证其疗效和长期安全性，并逐步推进临床 trials。
- 联合用药探索： 研究其与现有标准治疗药物（如糖皮质激素、支气管扩张剂）的协同作用，探索联合用药方案。
芹糖甘草苷作为甘草中一个结构独特的黄酮苷类化合物，凭借其口服有效的TRPV1抑制作用和强大的NRF2介导的抗氧化活性，在天然产物药理学研究中崭露头角。它巧妙地作用于“氧化应激-TRPV1敏化-神经源性炎症”这一病理通路的关键节点，为治疗慢性咳嗽、哮喘等呼吸系统疾病提供了新的候选分子和策略。尽管在成药性方面面临如生物利用度等常见挑战，但其明确的作用靶点、良好的安全性预测以及深厚的传统应用背景，赋予了它巨大的开发潜力。随着对其作用机制更精细的解析、药代动力学特性的明确以及制剂技术的创新，芹糖甘草苷有望从实验室走向临床应用，成为源自传统中药的现代化创新药物，造福广大患者。
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