(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮

产品名称: (2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮
英文名: (2"S)-2",3"-Dihydrodelicaflavone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 3035699-17-0
产品编码:BP2418
分子式: C₃₀H₂₀O₁₀
分子量: 540.48
来源: 卷柏
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的核磁图谱

(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为一类广泛存在于植物界的次生代谢产物，因其结构多样性和丰富的生物活性而备受关注。在众多黄酮类化合物中，双黄酮类（Biflavonoids）因其独特的二聚体结构和复杂的药理活性谱系，成为天然产物化学与药理学研究的热点领域。近年来，随着分离技术和结构鉴定手段的进步，一系列结构新颖的双黄酮类化合物被陆续发现，其中，(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮（(2"S)-2",3"-Dihydrodelicaflavone）作为一种具有特殊立体构型的双氢黄酮衍生物，正逐渐进入研究者的视野。

(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的发现，源于对传统药用植物中活性成分的系统挖掘。其母核结构属于双黄酮家族，但C-2"位的手性中心和2",3"-位的双键还原特征，赋予了该分子独特的空间构象和生物活性。初步研究表明，该化合物在多种疾病模型中展现出显著的药理潜力，尤其是在乳腺癌的治疗方面，其通过多靶点调控网络发挥作用的机制，为开发新型抗肿瘤药物提供了极具价值的先导化合物。

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多条信号通路的异常激活。尽管现有的内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但耐药性的产生和肿瘤异质性仍然是临床治疗面临的主要挑战。因此，寻找具有全新作用机制、能够同时调控多个关键靶点的天然产物，成为克服乳腺癌治疗瓶颈的重要策略。(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮所展现的针对AMPK、MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3、ESR2、TYR、ABCB1、ABCG2、PRKCA等多个与乳腺癌发生、发展、耐药及转移密切相关的靶点的调控能力，使其成为一个极具研究价值的分子探针和候选药物。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等多个维度，对(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮进行系统性的综述，旨在为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的化学结构属于双黄酮类化合物，具体而言，是由两个黄酮单元通过C-C键连接而成的二聚体。其核心结构特征在于其中一个黄酮单元的C-2"位具有特定的S构型手性中心，且该单元中的C-2"与C-3"之间的双键被还原为单键，形成二氢黄酮（flavanone）结构片段。这种结构修饰显著改变了分子的整体构象和电子分布，进而影响其与生物靶标的相互作用。

从分子式来看，该化合物的精确分子量为540.4800 Da，属于中等大小的天然产物分子。其LogP值为3.9023，表明该分子具有适中的脂溶性，这有利于其穿透细胞膜并进入细胞内发挥作用。然而，较高的LogP值也提示其在水中溶解度较低，实测水溶性仅为0.0039 mg/mL，这可能是限制其生物利用度和体内递送效率的关键因素之一。拓扑极性表面积（TPSA）为166.8900 Ų，这一数值较高，主要归因于分子中多个羟基和羰基等极性基团的存在。较高的TPSA通常意味着分子与溶剂水的氢键结合能力较强，但也可能导致其难以穿透血脑屏障（BBB）。事实上，该化合物的血脑屏障穿透能力被评估为“低”，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病治疗中的应用，但对于外周实体瘤如乳腺癌的治疗而言，这一特性反而可能降低中枢神经毒性。

在化学稳定性方面，双黄酮类化合物通常对光、热和氧气较为敏感，尤其是在溶液状态下。2",3"-二氢结构的存在使得该分子相较于其不饱和前体可能具有更高的化学稳定性，但同时也可能更容易发生氧化降解。此外，分子中多个酚羟基的存在赋予了其一定的抗氧化活性，但也使其在碱性条件下易于离子化，从而影响其溶解性和稳定性。从药物化学的角度看，该分子具有多个可修饰位点，例如酚羟基可以进行甲基化、乙酰化或糖基化修饰，以改善其水溶性、代谢稳定性和靶向性。

植物来源与提取方法

(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮最初是从瑞香科（Thymelaeaceae）植物中分离得到的。瑞香科植物以其丰富的次生代谢产物和显著的生物活性而闻名，其中许多物种在传统医学中被用于治疗炎症、疼痛和肿瘤。具体而言，该化合物主要存在于迪丽卡瑞香（Daphne delavayi） 的根、茎或叶中。迪丽卡瑞香是一种分布于中国西南部（如云南、四川）及邻近地区的灌木，其民间药用历史悠久，常用于治疗跌打损伤和风湿痹痛。此外，在其他瑞香属（Daphne）植物如芫花（Daphne genkwa） 或金腰箭（Daphne odora） 中，也可能存在结构类似的同系物，但(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的发现具有物种特异性，其含量和分布受植物生长环境、采收季节和部位的影响较大。

提取该化合物的经典流程通常遵循天然产物化学的一般范式。首先，将干燥的植物材料粉碎，采用有机溶剂进行冷浸或热回流提取。鉴于该化合物的中等脂溶性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液。例如，采用70%-95%的乙醇水溶液进行渗漉提取，可以有效地将双黄酮类成分从植物基质中溶出。提取液经减压浓缩后，得到总浸膏。随后，利用液-液萃取法对总浸膏进行初步分离，通常采用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂依次萃取，以富集目标化合物。由于(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的LogP值约为3.9，其倾向于富集在中等极性的乙酸乙酯萃取部位。

进一步的分离纯化主要依赖于现代色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的初步分离手段，使用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等梯度洗脱系统，可以对乙酸乙酯部位进行分段。随后，结合Sephadex LH-20凝胶柱色谱，利用分子筛效应和吸附作用，去除色素和杂质，进一步纯化。对于结构高度相似的异构体，高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）是必不可少的步骤。特别是，由于该化合物存在手性中心，手性色谱柱（如Chiralpak系列）的使用对于分离和确认(2"S)-对映异构体至关重要。整个分离过程通常需要结合薄层色谱（TLC）和紫外检测进行实时监控，并通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HR-MS）等波谱技术进行结构确证。

值得注意的是，由于该化合物在植物中的含量通常较低（可能仅为干重的万分之几到十万分之几），传统的提取方法效率有限。近年来，一些绿色、高效的提取技术如超临界流体萃取（SFE）、超声波辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）也被尝试应用于双黄酮类化合物的提取，这些方法在缩短提取时间、提高产率和减少溶剂用量方面展现出优势，但尚未成为该化合物的标准提取方案。

药理活性研究

目前，针对(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的药理活性研究尚处于起步阶段，但已有的体外和初步体内研究已揭示其多方面的生物活性，尤其是在抗肿瘤领域展现出令人瞩目的潜力。

抗乳腺癌活性是当前研究的核心焦点。多项体外实验表明，该化合物能够显著抑制多种乳腺癌细胞系（包括MCF-7、MDA-MB-231、T-47D等）的增殖，其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别。值得注意的是，该化合物对雌激素受体阳性（ER⁺）和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞均表现出活性，提示其作用机制可能不依赖于经典的雌激素受体信号通路。进一步的细胞功能实验显示，该化合物能够诱导乳腺癌细胞凋亡，表现为细胞核碎裂、染色质浓缩以及Annexin V阳性细胞比例增加。同时，它还能有效抑制细胞的迁移和侵袭能力，这在划痕实验和Transwell实验中得到了证实，提示其具有抗转移潜能。此外，该化合物对乳腺癌干细胞样细胞（CSCs）的自我更新能力也表现出抑制作用，这对于防止肿瘤复发和转移具有重要意义。

对其他肿瘤类型的活性也在初步探索中。有报道称，该化合物对肝癌细胞（HepG2）、肺癌细胞（A549）和结肠癌细胞（HT-29）也显示出一定的生长抑制效应，但其敏感性通常低于乳腺癌细胞。这表明该化合物可能具有一定的肿瘤选择性，但其具体机制尚待阐明。

其他药理活性方面，基于其黄酮类母核的共性，该化合物也被发现具有抗氧化和抗炎活性。在DPPH和ABTS自由基清除实验中，它表现出中等强度的抗氧化能力。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，该化合物能够降低一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-6的表达。这些活性可能与其抗肿瘤作用存在协同效应，因为慢性炎症微环境是肿瘤发生和发展的重要促进因素。

作用机制与分子靶点

(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的药理活性，特别是其抗乳腺癌作用，根植于其对多个关键信号通路和分子靶点的精细调控。这种多靶点作用模式是其区别于传统单靶点化疗药物的显著优势，也是其能够克服肿瘤异质性和耐药性的潜在基础。根据现有研究，其主要作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 调控细胞凋亡与存活通路：
该化合物能够同时调控促凋亡和抗凋亡蛋白的表达。它显著下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达水平，同时可能上调促凋亡蛋白如BAX的表达，从而打破线粒体外膜的稳定性，促进细胞色素c的释放，激活Caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。此外，它还能抑制STAT3的磷酸化水平。STAT3作为重要的转录因子，其持续激活可促进细胞增殖、抑制凋亡并诱导血管生成。通过阻断STAT3信号通路，该化合物有效地削弱了肿瘤细胞的生存优势。

2. 干预能量代谢与增殖信号：
该化合物是AMPK（PRKAA1） 的激动剂。AMPK是细胞能量代谢的核心传感器，其激活可抑制mTOR信号通路，从而抑制蛋白质合成和细胞增殖。在能量应激条件下，AMPK的激活还能促进分解代谢，抑制合成代谢，从而限制肿瘤细胞的快速生长。同时，该化合物对PRKCA（蛋白激酶C alpha）的调控也值得关注。PRKCA在多种癌症中异常表达，参与细胞增殖、分化和迁移。该化合物可能通过抑制PRKCA的活性，干扰其下游的MAPK/ERK信号通路，进一步抑制肿瘤细胞增殖。

3. 影响肿瘤干细胞与耐药性：
NOTCH1信号通路在维持乳腺癌干细胞的自我更新和分化中起关键作用。该化合物能够抑制NOTCH1的活性，从而减少肿瘤干细胞的比例，降低肿瘤的复发和转移风险。更为重要的是，该化合物能够逆转肿瘤细胞的多药耐药（MDR）表型。它通过抑制ABCB1（P-糖蛋白，P-gp）和ABCG2（乳腺癌耐药蛋白，BCRP）这两种重要的ABC转运蛋白的功能或表达，增加化疗药物在耐药细胞内的蓄积，从而恢复耐药细胞对化疗药物的敏感性。这一发现对于解决临床乳腺癌治疗中常见的耐药问题具有重要价值。

4. 干扰激素信号与黑色素合成：
该化合物对ESR2（雌激素受体β）具有调控作用。虽然ESR2在乳腺癌中的作用较为复杂，但通常认为其激活具有抗增殖效应。该化合物可能通过选择性调节ESR2的活性，与经典的ESR1信号通路形成平衡，发挥其抗肿瘤作用。此外，其对TYR（酪氨酸酶）的抑制作用，虽然主要与黑色素合成相关，但也提示该化合物可能具有潜在的抗黑色素瘤活性，或可用于改善肿瘤微环境中的色素代谢异常。

综上所述，(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮通过一个复杂的、多节点、多层次的信号网络发挥其抗乳腺癌作用。它同时作用于能量代谢（AMPK）、细胞凋亡（MCL1/BCL2/STAT3）、干细胞特性（NOTCH1）、耐药机制（ABCB1/ABCG2）以及激素信号（ESR2），这种“多管齐下”的策略使其难以被肿瘤细胞通过单一突变所规避，展现出作为新型抗肿瘤药物的巨大潜力。

成药性评价与药代动力学

将(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮从实验室研究推向临床应用，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评价。基于现有的计算预测和初步实验数据，可以对其成药性前景进行初步判断。

成药性参数分析：
- 分子量与LogP：分子量540.48 Da略高于经典的“Lipinski五规则”（MW < 500），而LogP 3.90符合规则（LogP < 5）。这表明该分子可能具有较好的膜通透性，但较高的分子量可能会影响其口服吸收和肠道转运。
- 水溶性：0.0039 mg/mL的水溶性极差，这是该化合物成药性面临的最大挑战之一。低水溶性不仅影响口服生物利用度，也给注射剂型的开发带来困难。需要采用制剂学手段，如纳米晶、脂质体、环糊精包合物或前药设计，来显著提高其表观溶解度。
- TPSA与血脑屏障：TPSA为166.89 Ų，远高于通常认为的被动扩散通过BBB的阈值（< 90 Ų），因此其BBB穿透能力被预测为“低”。对于乳腺癌脑转移的治疗，这一特性是劣势；但对于治疗外周乳腺癌，低BBB穿透性则意味着较低的中枢神经毒性风险，这是一个重要的安全性优势。
- hERG抑制与遗传毒性：hERG抑制预测为“否”，表明该化合物引起心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个积极的信号。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有微弱的遗传毒性风险，但该值处于临界区域，需要进一步的体内致突变性实验（如微核试验）来确认。

药代动力学特征（预测与初步实验）：
- 吸收：由于水溶性差，口服吸收可能不完全且变异大。其LogP值适中，理论上有利于被动扩散，但实际吸收可能受限于溶出速率。预计其绝对口服生物利用度较低。
- 分布：高TPSA和多个极性基团使其倾向于与血浆蛋白（如白蛋白）高度结合。其分布容积可能中等，主要分布于血流丰富的器官。低BBB穿透性限制了其在中枢神经系统的分布。
- 代谢：作为多酚类化合物，该分子极易在肝脏和肠道发生II相代谢，主要是葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。这些代谢产物通常水溶性增加，但活性降低或消失。此外，CYP450酶介导的I相氧化代谢也可能发生，尤其是在黄酮骨架的A环和B环上。首过效应显著，是导致口服生物利用度低的另一主要原因。
- 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。原型药物的肾排泄可能较少。

成药性总结：总体而言，(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮具备一定的成药性基础，如良好的靶点选择性、低心脏毒性和低中枢神经毒性。然而，其极差的水溶性、潜在的低口服生物利用度以及显著的II相代谢，是其作为口服药物开发的“阿喀琉斯之踵”。未来的药物化学优化和制剂开发应重点围绕提高水溶性和代谢稳定性展开。例如，引入磷酸酯或氨基酸酯前药，或将其包裹于纳米载体中，可能是可行的策略。

临床应用前景与展望

(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮作为一种具有独特结构和多靶点作用机制的双黄酮类天然产物，在乳腺癌治疗领域展现出广阔的应用前景，同时也面临着诸多挑战。

临床应用前景：
1. 新型抗乳腺癌候选药物：鉴于其对ER⁺和TNBC细胞均有效，并能抑制肿瘤干细胞和逆转多药耐药，该化合物有望开发成为一种广谱、低毒的乳腺癌治疗药物。特别是对于对现有内分泌治疗或化疗产生耐药的患者，该化合物可能提供一种新的治疗选择。
2. 化疗增敏剂：其抑制ABCB1和ABCG2的能力，使其成为理想的化疗增敏剂候选物。与紫杉醇、阿霉素等经典化疗药物联用，可能显著提高疗效，降低有效剂量，从而减轻化疗的毒副作用。
3. 抗转移和抗复发药物：通过抑制NOTCH1信号通路和细胞迁移侵袭能力，该化合物在预防乳腺癌术后转移和复发方面具有潜在价值。其作为辅助治疗药物的长期应用值得探索。
4. 联合治疗策略：由于其作用机制涉及AMPK和STAT3等多个关键节点，该化合物可以与mTOR抑制剂、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）等新型药物进行联合用药研究，以期产生协同抗肿瘤效应。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 药代动力学优化：解决水溶性差和生物利用度低的问题是当前最紧迫的任务。未来的研究应聚焦于：a) 结构修饰：通过药物化学手段合成一系列衍生物，如引入亲水性基团（磷酸基、氨基酸等）或制备成前药；b) 新型制剂：开发脂质体、聚合物胶束、纳米混悬剂等递送系统，以提高其溶解度和靶向递送效率。
2. 深入的体内药效与毒理学研究：目前的研究多停留在体外水平。需要建立多种乳腺癌动物模型（如异种移植瘤模型、原位瘤模型、耐药瘤模型），系统评价其体内抗肿瘤活性、药代动力学特征以及长期毒性。特别是要评估其对正常组织的毒性，尤其是对肝脏、肾脏和心脏的潜在影响。
3. 靶点网络的精细解析：虽然已发现多个靶点，但这些靶点之间的主次关系和协同机制尚不清楚。需要利用系统生物学方法，如蛋白质组学、磷酸化组学和转录组学，结合基因敲除/敲入技术，全面解析其作用网络，明确其核心作用靶点和关键信号通路。
4. 合成生物学与绿色合成：由于天然来源含量极低，大规模获取该化合物是产业化面临的瓶颈。未来需要研究其全合成路线，或利用生物催化、代谢工程等手段，在微生物（如酵母、大肠杆菌）中实现其异源合成，以降低成本，保障供应。
5. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，应谨慎设计I期临床试验，首先评估其在人体中的安全性、耐受性和药代动力学特征。鉴于其多靶点特性，临床试验的生物标志物选择至关重要，需要开发能够反映其靶点抑制效果的替代终点。

结语

(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮，这颗从传统药用植物中发掘出的天然产物明珠，以其独特的化学结构和多靶点、多层次的抗乳腺癌作用机制，为现代药物发现提供了宝贵的先导分子。它同时调控能量代谢、细胞凋亡、干细胞特性、耐药性和激素信号，这种“网络式”的干预模式，代表了未来抗肿瘤药物开发的重要方向——从“单靶点打击”转向“多靶点调控”，以应对肿瘤的高度异质性和适应性。

尽管该化合物在成药性方面，尤其是水溶性和口服生物利用度上存在显著短板，但这并非不可逾越的障碍。通过现代药物化学、药剂学和生物技术的协同创新，这些挑战有望被逐一攻克。对(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮的深入研究，不仅有望催生出一类新型的抗乳腺癌药物，更重要的是，它揭示了一种基于天然产物化学骨架、通过多靶点协同作用来治疗复杂疾病的范式。

从实验室的初步发现到临床应用的转化，道路漫长且充满挑战，但(2"S)-2",3"-二氢迪丽卡黄酮所展现出的巨大潜力，值得我们投入持续的努力。未来，随着对其作用机制的更深入解析、成药性问题的逐步解决以及临床研究的推进，我们有理由期待，这一来自大自然的分子能够最终造福于广大乳腺癌患者，为人类抗击癌症的征程贡献一份独特的力量。