3',3'''-二柚皮素

产品名称: 3',3'''-二柚皮素
英文名: 3',3'''-Binaringenin
中文别名: 3',3'''-双柚皮素
英文别名:
Cas 号: 145399-99-1
产品编码:BP2409
分子式: C₃₀H₂₂O₁₀
分子量: 542.496
来源: 卷柏
化合物类型: "黄酮类(Flavonoids),双黄酮类(Biflavones)"

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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3',3’’'-二柚皮素的核磁图谱

3',3'''-二柚皮素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的斗争中扮演着不可替代的角色。其中，黄酮类化合物因其广泛的生物活性和相对较低的毒性，一直是药物化学和药理学研究的热点。柚皮素（Naringenin）作为二氢黄酮类化合物的典型代表，广泛存在于柑橘类水果中，以其抗氧化、抗炎、抗肿瘤、保肝等多种药理活性而著称。然而，天然界中存在的黄酮类二聚体，特别是通过C-C键连接的双黄酮（Biflavonoids），因其更为复杂的分子结构和潜在的独特生物活性，近年来引起了研究者的极大兴趣。

3',3'''-二柚皮素（3',3'''-Binaringenin，CAS号：145399-99-1）正是一种结构独特的双黄酮类天然产物。顾名思义，它是由两分子柚皮素通过其B环上的3'位与3'''位碳-碳键直接连接而成的对称二聚体。这种结构特征赋予了它不同于单体柚皮素以及其它连接方式（如C-C/C-O-C）双黄酮的独特理化性质和生物活性。尽管相较于其单体或一些更为常见的双黄酮（如银杏双黄酮），3',3'''-二柚皮素在自然界中的含量可能较低，研究起步也相对较晚，但已有的研究揭示出它在抗氧化、抗炎、神经保护以及抗肿瘤等方面的巨大潜力。

本综述旨在系统梳理3',3'''-二柚皮素的研究现状，从其化学结构、理化性质、植物来源与提取方法出发，深入探讨其已报道的药理活性、作用机制与分子靶点，并结合成药性参数对其药代动力学特征和开发前景进行评价。通过整合现有知识，本文旨在为这一独特天然产物的深入研究与潜在药物开发提供全面的科学依据和前瞻性思考。

化学结构与理化性质

3',3'''-二柚皮素的化学结构是其所有生物活性的基础。从化学分类上看，它属于双黄酮类化合物，具体而言，是由两个柚皮素（5,7,4'-三羟基二氢黄酮）单体通过B环间的C-C键连接而成。其IUPAC命名可描述为：5,5',7,7'-四羟基-2,2'-双(4-羟基苯基)-2,2',3,3'-四氢[3,3'-联苯并二氢吡喃]-4,4'-二酮。分子式为C30H22O10，分子量为542.4960 g/mol。

结构特征解析：
1. 单体单元：每个单体均为二氢黄酮骨架，即C6-C3-C6结构，其中C环为饱和的二氢吡喃酮环。A环上5位和7位各有一个羟基，B环的4'位有一个羟基。这些酚羟基是抗氧化活性的主要贡献基团。
2. 连接方式：两个单体通过B环的3'位（一个单体）与3'''位（另一个单体）的碳-碳单键相连。这种连接方式使得整个分子具有较大的刚性和特定的空间构象。与通过C-O-C醚键连接的双黄酮不同，C-C键连接更为稳定，不易水解。
3. 手性中心：每个二氢黄酮单体的C2和C3位各有一个手性中心。天然存在的柚皮素通常为(S)-构型（即2S构型），因此，理论上3',3'''-二柚皮素可能存在多种立体异构体。天然产物中分离得到的通常是具有特定立体构型的单一异构体或混合物，其立体化学对其与生物靶点的相互作用至关重要。

理化性质参数分析：
- 分子量与LogP：分子量为542.5，属于中等偏大的分子。LogP值为3.42，表明其具有中等程度的脂溶性。这一数值介于亲水与亲脂之间，有利于其在生物体内的跨膜转运和分布，但也可能影响其在水相环境中的溶解度。
- TPSA（拓扑极性表面积）：TPSA高达173.98 Ų。这一数值远高于口服药物通常推荐的阈值（约140 Ų），预示着其口服吸收可能较差，细胞膜渗透性受限。高TPSA主要来源于分子中多达6个酚羟基和4个羰基氧原子。
- 水溶性：水溶性极低，仅为0.0169 mg/mL。这与其高TPSA和中等LogP值并不完全矛盾，因为分子内和分子间的氢键作用以及晶格能的影响，导致其在水中的溶解性很差。这是该化合物进行体内研究和制剂开发面临的主要挑战之一。
- 血脑屏障（BBB）通透性：预测为低。高TPSA和分子量通常不利于化合物穿透血脑屏障。然而，其LogP值适中，且可能通过载体介导的转运，因此不能完全排除其在脑内达到有效浓度的可能性，尤其是在血脑屏障受损的病理状态下。
- hERG抑制与Ames试验：预测结果显示无hERG心脏毒性风险（否），Ames试验致突变性预测值为0.6，提示其遗传毒性风险较低。这两项参数初步表明其具有较好的安全性窗口。

综上所述，3',3'''-二柚皮素是一个结构复杂、具有多个酚羟基和手性中心的脂溶性双黄酮。其成药性面临的主要挑战在于水溶性差和口服生物利用度低，但其较低的毒理学风险为其进一步开发提供了基础。

植物来源与提取方法

3',3'''-二柚皮素在自然界中的分布相对有限，目前已知其主要存在于某些特定的植物科属中，尤其是在藤黄科（Guttiferae，亦称Clusiaceae）植物中报道较多。例如，它被发现存在于藤黄属（Garcinia）植物的根、茎皮或果实中，如Garcinia buchananii、Garcinia kola等。此外，在豆科（Fabaceae）植物的某些种中也有微量存在。这些植物往往具有悠久的民间药用历史，用于治疗炎症、感染、消化系统疾病等，其药效物质基础可能部分归因于3',3'''-二柚皮素这类双黄酮成分。

由于3',3'''-二柚皮素在植物中的含量通常较低，且常与其它结构类似的双黄酮或单体黄酮共存，因此其提取和纯化过程需要精细的分离策略。

提取方法：
1. 溶剂提取法：这是最常用的初步提取方法。鉴于目标化合物的中等脂溶性，通常选用极性适中的有机溶剂。甲醇、乙醇或其水溶液（如70%-95%乙醇）是常用的提取溶剂。提取方式可采用冷浸、渗漉或加热回流。加热回流效率较高，但需注意温度不宜过高，以防热敏性成分降解。提取前，植物材料通常需要干燥并粉碎，以增加接触面积。
2. 辅助提取技术：为提高提取效率和减少溶剂用量，现代辅助技术也被应用。例如，超声波辅助提取（UAE）利用空化效应破坏细胞壁，加速有效成分溶出；微波辅助提取（MAE）利用微波能选择性加热，提高提取速率。这些方法在提取双黄酮类化合物时显示出优势。

分离与纯化方法：
1. 液-液萃取：将粗提物悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。3',3'''-二柚皮素因其酚羟基的存在，通常富集在乙酸乙酯或正丁醇萃取层中。
2. 柱色谱法：这是分离纯化的核心步骤。
- 正相硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇、乙酸乙酯-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，是经典的初步分离手段。
- 反相柱色谱：使用C18或C8键合硅胶，以甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，对于分离中等极性的双黄酮效果显著。
- 葡聚糖凝胶柱色谱（Sephadex LH-20）：利用分子筛和吸附双重作用，对于去除色素和分离不同聚合度的黄酮类化合物非常有效，常作为精细纯化的步骤。
3. 高效液相色谱（HPLC）：对于最终的高纯度制备，特别是分离手性异构体，制备型HPLC是必不可少的工具。使用手性色谱柱或特定的反相色谱柱，结合优化的流动相（如添加甲酸或三氟乙酸），可以实现毫克级甚至克级的高纯度（>98%）3',3'''-二柚皮素的制备。

结构鉴定：纯化后的化合物结构通常通过波谱学方法进行确证。紫外光谱（UV）显示二氢黄酮的特征吸收（约280-290 nm）。红外光谱（IR）可确认羟基和羰基的存在。核磁共振（NMR）波谱（包括1H-NMR、13C-NMR、DEPT、HMBC、HSQC等）是解析其连接方式和立体构型的关键。高分辨质谱（HR-MS）则用于确定其精确分子量和分子式。

药理活性研究

尽管3',3'''-二柚皮素的研究历史不长，但已有的体外和体内实验揭示了其多方面的药理活性，展现出作为先导化合物或候选药物的潜力。

1. 抗氧化活性：作为多酚类化合物，抗氧化是其最基础的活性之一。研究表明，3',3'''-二柚皮素能够有效清除多种自由基，如DPPH自由基、ABTS阳离子自由基和超氧阴离子自由基。其活性通常强于单体柚皮素，这可能归因于双黄酮结构提供了更多的酚羟基和更大的共轭体系，使其能更有效地稳定自由基中间体。此外，它还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺），从而抑制Fenton反应产生的羟基自由基，并上调细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性。

2. 抗炎活性：炎症是多种疾病的共同病理基础。3',3'''-二柚皮素在多种细胞模型中显示出显著的抗炎效果。例如，在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，它能显著抑制促炎因子如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其机制与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达有关。

3. 神经保护活性：鉴于其抗氧化和抗炎活性，3',3'''-二柚皮素在神经退行性疾病模型中也展现出保护作用。在谷氨酸或过氧化氢（H₂O₂）诱导的神经细胞（如PC12细胞或原代皮层神经元）损伤模型中，预处理3',3'''-二柚皮素可以显著提高细胞存活率，减少乳酸脱氢酶（LDH）释放，抑制细胞内活性氧（ROS）的积累，并维持线粒体膜电位。这些结果表明其可能通过抑制氧化应激和凋亡通路来保护神经元。

4. 抗肿瘤活性：初步研究显示，3',3'''-二柚皮素对某些肿瘤细胞株具有增殖抑制作用。例如，在乳腺癌细胞（MCF-7）、肝癌细胞（HepG2）和结肠癌细胞（HT-29）中，它能够以剂量依赖的方式抑制细胞活力。其作用机制可能涉及诱导细胞周期阻滞（如G0/G1期阻滞）和凋亡。与单体柚皮素相比，其抗肿瘤活性在某些细胞系中更强，这可能与其双黄酮结构能更有效地与DNA拓扑异构酶或某些激酶靶点结合有关。

5. 其他活性：此外，还有报道指出3',3'''-二柚皮素可能具有抗菌（特别是抗革兰氏阳性菌）、抗病毒（如抗流感病毒）和保肝活性。例如，在四氯化碳（CCl₄）诱导的急性肝损伤小鼠模型中，它可以降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝脏氧化应激和炎症反应。

作用机制与分子靶点

3',3'''-二柚皮素的药理活性是多靶点、多通路协同作用的结果。其作用机制主要围绕以下几个方面展开：

1. 直接清除自由基与螯合金属离子：这是其抗氧化活性的直接机制。分子中多个酚羟基（特别是A环的5,7-二羟基和B环的4'-羟基）作为氢原子供体，能有效中和自由基。同时，邻位酚羟基结构（虽然3',3'''-二柚皮素中B环的3'位用于连接，但4'-羟基与连接位点相邻）以及5-羟基-4-羰基结构可以螯合Fe²⁺、Cu²⁺等过渡金属离子，阻断Fenton反应，从源头上减少自由基的产生。

2. 调控氧化还原敏感的信号通路：

   • Nrf2/ARE通路：这是细胞应对氧化应激的核心防御机制。研究表明，3',3'''-二柚皮素可以激活核因子E2相关因子2（Nrf2），促使其从Keap1蛋白上解离并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，从而上调一系列II相解毒酶和抗氧化酶（如HO-1、NQO1、GST、SOD、CAT）的基因表达。这是其发挥长效抗氧化和细胞保护作用的关键机制。
   • NF-κB通路：核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。3',3'''-二柚皮素能够抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而将NF-κB（p65/p50）二聚体“扣押”在细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的转录。这是其抗炎活性的主要分子机制。

3. 调节细胞凋亡与增殖信号：

   • 线粒体凋亡通路：在肿瘤细胞中，3',3'''-二柚皮素可以诱导线粒体膜电位下降，促进细胞色素c释放到胞浆，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终导致细胞凋亡。此过程可能涉及对Bcl-2家族蛋白的调节，如下调抗凋亡蛋白Bcl-2，上调促凋亡蛋白Bax。
   • PI3K/Akt/mTOR通路：该通路在细胞生长、增殖和存活中起关键作用。3',3'''-二柚皮素可能通过抑制PI3K或Akt的磷酸化，从而阻断下游mTOR信号，抑制肿瘤细胞增殖并诱导自噬。
   • MAPK通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，包括ERK、JNK和p38，在应激反应和细胞命运决定中发挥重要作用。3',3'''-二柚皮素对MAPK通路的影响具有细胞和刺激特异性，例如，在氧化应激下可能激活保护性的ERK通路，而在炎症刺激下则可能抑制JNK和p38的活化。

4. 与特定蛋白靶点的直接相互作用：

   • 酶抑制：分子对接和酶活性实验提示，3',3'''-二柚皮素可能直接与某些酶的活性位点结合，从而抑制其活性。例如，它可能抑制COX-2、iNOS、黄嘌呤氧化酶（XO）、乙酰胆碱酯酶（AChE）和酪氨酸激酶（如EGFR、VEGFR2）等。其双黄酮结构提供了更大的分子表面积，有利于与靶蛋白形成更多的氢键和π-π堆积作用。
   • 受体调节：初步研究显示，它可能对某些核受体（如PPARγ）或G蛋白偶联受体（GPCR）具有调节作用，但这方面的研究尚不深入。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数和现有文献，对3',3'''-二柚皮素的成药性进行综合评价。

优势：
- 良好的安全性起点：预测无hERG抑制和较低的Ames致突变风险，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这是药物开发的重要前提。
- 明确的药理活性：在抗氧化、抗炎、神经保护等多个治疗领域显示出潜力，且活性往往优于其单体，具备“多靶点”药物特征，适合治疗复杂性疾病。
- 结构修饰潜力：分子中存在多个酚羟基，为进行结构修饰（如前药设计、成盐、引入特定基团）提供了多个位点，有望改善其理化性质和药代动力学特性。

挑战：
- 极低的水溶性：0.0169 mg/mL的水溶性是最大的障碍。这直接导致其口服吸收差，生物利用度极低，难以在体内达到有效的血药浓度。这是限制其临床转化的“阿喀琉斯之踵”。
- 高TPSA与低渗透性：高TPSA（173.98 Ų）预示着其难以被动扩散通过细胞膜，尤其是肠道上皮细胞。虽然可能存在主动转运机制，但效率通常不高。
- 代谢稳定性未知：分子中大量的酚羟基是II相代谢酶（如葡萄糖醛酸转移酶UGT、磺基转移酶SULT）的良好底物。口服后，很可能在肠道和肝脏经历强烈的首过代谢，发生葡萄糖醛酸化或硫酸化结合反应，迅速被清除，导致系统暴露量极低。
- 药代动力学数据匮乏：目前关于3',3'''-二柚皮素的体内药代动力学研究几乎空白。其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征尚不明确。例如，其是否能够被肠道菌群代谢？代谢产物是否具有活性？其在体内的组织分布如何？这些都是亟待回答的问题。

潜在的药代动力学改善策略：
1. 制剂技术：采用现代制剂技术是提高其生物利用度的关键。例如，制备成纳米粒、脂质体、磷脂复合物、固体分散体、环糊精包合物等，可以显著提高其表观溶解度和溶出速率，并可能促进淋巴吸收，绕过肝脏首过效应。
2. 前药设计：将分子中的酚羟基进行酯化或醚化修饰，制备成前药。例如，磷酸酯前药可以极大提高水溶性，并在体内被磷酸酶水解释放原药。氨基酸酯前药可能通过肠道肽转运体（PepT1）被吸收。
3. 结构优化：在保留核心药效基团的前提下，对分子进行精简或修饰。例如，研究其单体或简化类似物的活性，或者通过引入特定基团来平衡亲水亲脂性，降低TPSA。

临床应用前景与展望

尽管3',3'''-二柚皮素在成药性方面面临严峻挑战，但其独特的化学结构和多方面的药理活性使其在特定治疗领域仍具有广阔的临床应用前景。

1. 神经退行性疾病：鉴于其强大的抗氧化、抗炎和神经保护活性，以及较低的BBB通透性预测（这可能意味着在脑内浓度不高，但若通过纳米制剂靶向递送或利用BBB受损的病理窗口，仍有可能），3',3'''-二柚皮素在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的治疗中具有潜力。其作用机制与抑制神经炎症、清除自由基、减少β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集等密切相关。

2. 慢性炎症性疾病：其抗炎活性使其有望用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）、动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病。在这些疾病中，局部或全身性的炎症反应是核心病理环节。通过开发局部给药制剂（如灌肠剂用于IBD，或外用贴剂用于关节炎），可以绕过口服生物利用度低的障碍，直接作用于病灶部位。

3. 代谢性疾病：柚皮素本身已被报道具有改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢的作用。作为其二聚体，3',3'''-二柚皮素可能具有更强的活性。其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、2型糖尿病等代谢综合征相关疾病中的应用值得探索。其保肝和抗氧化特性尤其适用于NAFLD。

4. 抗肿瘤辅助治疗：虽然其直接的抗肿瘤活性可能不足以成为一线化疗药物，但其作为化疗或放疗的增敏剂，或用于减轻放化疗毒副作用（如心脏毒性、肝毒性）的辅助用药，具有开发价值。其多靶点特性有助于克服肿瘤耐药性。

未来研究方向：
1. 深入机制研究：利用现代分子生物学技术（如CRISPR-Cas9、蛋白质组学、转录组学）和生物信息学方法，系统鉴定其直接作用的蛋白靶点，阐明其调控的信号网络。
2. 药代动力学研究：开展系统的体内ADME研究，特别是建立灵敏的生物样品分析方法（如LC-MS/MS），测定其在动物体内的血药浓度、组织分布、代谢产物和排泄途径。这是评估其成药性的关键一步。
3. 制剂开发：将制剂学作为研究的核心方向之一。系统比较不同纳米递送系统（如脂质体、PLGA纳米粒、介孔二氧化硅纳米粒）对其口服生物利用度的改善效果，并探索靶向递送策略（如脑靶向、肝靶向）。
4. 毒理学评价：在药效研究的基础上，开展系统的急性和慢性毒性实验，明确其最大耐受剂量、安全剂量范围和可能的靶器官毒性。
5. 构效关系（SAR）研究：合成一系列3',3'''-二柚皮素的衍生物和类似物，系统研究不同取代基、连接方式、立体构型对其活性和成药性的影响，寻找活性更强、成药性更优的候选分子。

结语

3',3'''-二柚皮素作为一种结构独特的天然双黄酮，代表了从简单黄酮单体向复杂二聚体探索的重要方向。它继承了柚皮素的多种药理活性，并因其二聚体结构而展现出更强的效力和独特的分子间相互作用模式。其在抗氧化、抗炎、神经保护等领域的研究初步揭示了其作为先导化合物的巨大潜力。

然而，从“天然产物”到“临床药物”的道路充满荆棘。3',3'''-二柚皮素极低的水溶性、高极性表面积以及由此导致的预期口服生物利用度低下，是其面临的最严峻挑战。未来的研究必须将解决这一核心问题作为首要任务，通过创新的制剂技术或巧妙的前药/结构修饰策略，将这一具有潜力的分子从“实验室活性”转化为“临床可用性”。同时，对其作用机制和体内命运的深入理解，将为这些策略的设计提供理论指导。

总而言之，3',3'''-二柚皮素是一个充满希望但尚处于萌芽阶段的天然产物。对其深入系统的研究，不仅有助于揭示自然界中双黄酮类化合物的生物功能，更有望为攻克神经退行性疾病、慢性炎症等复杂疾病提供新的化学实体和药物设计思路。尽管前路漫漫，但其独特的化学和生物学魅力，值得研究者们为之付出不懈努力。