产品名称: 罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚
英文名: Robustaflavone 4'-methyl ether
中文别名: 罗布斯塔双黄酮-4'-甲醚；罗伯斯塔双黄酮-4'-甲醚
英文别名: 4'-O-Methylrobustaflavone
Cas 号: 275365-36-1
产品编码:BP5136
分子式: C₃₁H₂₀O₁₀
分子量: 552.491
来源:
化合物类型: "黄酮类(Flavonoids),双黄酮类(Biflavones)"

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的核磁图谱

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚：一种具有利尿钠活性的天然双黄酮类化合物研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。双黄酮类化合物（Biflavonoids）是黄酮类化合物中一个特殊的亚类，由两个黄酮单元通过C-C或C-O-C键连接而成，具有独特的化学结构和多样的生物活性。这类化合物主要存在于蕨类植物、裸子植物及少数被子植物中，近年来因其抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒及心血管保护等多种药理活性而受到广泛关注。

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚（Robustaflavone 4'-methyl ether，CAS号：275365-36-1）是一种从蕨类植物Doradilla（学名：Selaginella spp.）中分离得到的双黄酮类化合物。该化合物属于罗波斯塔双黄酮（Robustaflavone）的甲基化衍生物，其结构特征在于一个黄酮单元C-4'位羟基被甲氧基取代。值得注意的是，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚展现出显著的利尿钠（Natriuretic）作用，这一发现为其在心血管疾病，尤其是高血压和心力衰竭等与钠水潴留相关疾病的治疗应用提供了科学依据。

本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚属于双黄酮类化合物中的罗波斯塔双黄酮家族。罗波斯塔双黄酮（Robustaflavone）最早从卷柏属植物Selaginella robusta中分离得到，其基本结构由两个芹菜素（Apigenin）单元通过3'-8"位C-C键连接而成。罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚则是在其中一个黄酮单元的C-4'位（B环）引入甲氧基（-OCH₃）取代基。

从化学结构角度分析，该化合物具有以下特征：
- 母核结构：两个黄酮骨架通过C3'-C8"键连接，形成刚性较大的平面结构
- 取代基分布：两个黄酮单元均含有5,7-二羟基取代（A环），其中一个黄酮单元B环4'位为羟基，另一个黄酮单元B环4'位为甲氧基
- 分子式：C₃₁H₂₀O₁₀
- 分子量：552.4900 Da

理化性质参数

根据现有数据，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的关键理化性质如下：

• 脂水分配系数（LogP）：4.5000。该值表明化合物具有中等偏高的脂溶性，有利于跨膜转运和与脂质靶点的相互作用，但可能影响其水溶性。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：163.6800 Ų。较高的TPSA值（>140 Ų）提示该化合物口服吸收可能受限，且不易穿透血脑屏障。
• 氢键受体数：10个。丰富的氢键受体位点（主要来自羟基和羰基氧原子）使其能够与多种生物靶点形成氢键相互作用。
• 血脑屏障穿透性：No。根据TPSA和分子量判断，该化合物不易通过血脑屏障，提示其药理作用主要集中在外周组织。

此外，该化合物含有多个酚羟基，赋予其一定的酸性（pKa约7-10）和抗氧化活性。在紫外光谱中，双黄酮类化合物通常在240-280 nm（带II）和300-400 nm（带I）有两个特征吸收峰，可用于定性定量分析。

植物来源与提取方法

植物来源

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的主要植物来源是卷柏属（Selaginella）植物，特别是被称为Doradilla的物种。卷柏属是卷柏科（Selaginellaceae）中最大的属，全球约有700余种，广泛分布于热带和亚热带地区，我国约有70余种。该属植物在传统医学中有着悠久的应用历史，常用于治疗肝炎、肾炎、糖尿病及各种炎症性疾病。

具体而言，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚已从以下植物中分离鉴定：
1. Selaginella doederleinii Hieron（深绿卷柏）：又称“石上柏”，在中国民间用于治疗肝炎和癌症
2. Selaginella tamariscina (P.Beauv.) Spring（卷柏）：又称“还魂草”，具有抗炎、抗肿瘤活性
3. Selaginella uncinata (Desv.) Spring（翠云草）：用于治疗肾炎和水肿

值得注意的是，不同卷柏物种中罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的含量差异较大，且受生长环境、采收季节和植物部位等因素影响。通常，全草中该化合物的含量较高，而根茎中含量较低。

提取与分离方法

提取工艺

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的提取通常采用有机溶剂提取法，主要步骤包括：

1. 原料预处理：干燥的卷柏全草粉碎至40-60目
2. 溶剂提取：常用溶剂包括甲醇、乙醇（70-95%）或丙酮-水混合体系。研究表明，80%乙醇水溶液在室温或加热回流条件下提取效率较高
3. 提取条件优化：料液比1:10-1:20（w/v），提取时间2-4小时，重复提取2-3次
4. 粗提物制备：合并提取液，减压浓缩得到浸膏

分离纯化

由于双黄酮类化合物在卷柏中含量相对较低（通常0.01-0.5%），且存在多种结构类似物，分离纯化过程需要多步色谱技术：

1. 液-液萃取：将粗提物悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取。罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚主要富集于乙酸乙酯层
2. 柱色谱分离：
3. 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇梯度洗脱（100:0→0:100）
4. 聚酰胺柱色谱：利用氢键吸附差异，用水-乙醇梯度洗脱
5. Sephadex LH-20凝胶柱色谱：用甲醇或乙醇-水体系进行分子筛分离
6. 高效液相色谱（HPLC）：采用C18反相柱，以乙腈-水（含0.1%甲酸）为流动相，梯度洗脱，可获得纯度>98%的化合物
7. 结构鉴定：通过UV、IR、MS、¹H-NMR、¹³C-NMR及2D-NMR（HMBC、HSQC、NOESY）等波谱技术确认结构

近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型HPLC等高效分离技术也被应用于该化合物的规模化制备，显著提高了分离效率和产量。

药理活性研究

利尿钠作用

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚最引人注目的药理活性是其利尿钠（Natriuretic）作用。利尿钠是指促进体内钠离子通过尿液排出的生理过程，是调节体内钠平衡和血容量的关键机制。该作用对于高血压、心力衰竭和肾病综合征等以钠水潴留为特征的疾病具有重要的治疗意义。

实验研究表明，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚在动物模型中能够：
- 显著增加尿量（利尿作用）
- 提高尿液中钠离子浓度和排泄量（利钠作用）
- 对钾离子排泄影响较小，提示其可能具有“保钾利尿”的特点，优于某些传统利尿剂

与经典利尿剂呋塞米（Furosemide）相比，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的利尿钠作用起效较慢但持续时间更长，且未观察到明显的电解质紊乱副作用。这一特性使其在长期治疗中可能具有更好的安全性。

其他药理活性

除利尿钠作用外，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚还表现出多种生物活性：

1. 抗氧化活性：作为多酚类化合物，该分子具有清除自由基（DPPH、ABTS⁺、羟基自由基）和螯合金属离子的能力，可抑制脂质过氧化，保护细胞免受氧化应激损伤。

2. 抗炎活性：在LPS刺激的巨噬细胞模型中，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚能够抑制促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）和炎症介质（NO、PGE₂）的产生，其机制可能与抑制NF-κB和MAPK信号通路有关。

3. 血管保护作用：研究表明，该化合物可抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，改善内皮功能，降低血管通透性，这些作用对于防治高血压和动脉粥样硬化具有重要意义。

4. 抗肿瘤活性：在体外实验中，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚对多种癌细胞株（如肝癌HepG2、乳腺癌MCF-7、肺癌A549）表现出细胞毒性，IC₅₀值在10-50 μM范围内。其抗肿瘤机制涉及诱导凋亡、细胞周期阻滞和抑制血管生成。

5. 抗病毒活性：有报道显示，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚对流感病毒和单纯疱疹病毒具有一定的抑制作用，可能通过干扰病毒吸附或复制过程实现。

作用机制与分子靶点

利尿钠作用的分子机制

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的利尿钠作用机制尚未完全阐明，但现有研究提示其可能通过以下途径发挥作用：

1. 抑制肾小管钠离子重吸收：
2. 该化合物可能作用于肾小管上皮细胞的钠离子转运体，包括Na⁺-K⁺-2Cl⁻共转运体（NKCC2，位于髓袢升支粗段）、Na⁺-Cl⁻共转运体（NCC，位于远曲小管）或上皮钠通道（ENaC，位于集合管）

3. 初步研究表明，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚对ENaC的抑制作用较为显著，这解释了其“保钾”特性

4. 调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：

5. 该化合物可能抑制血管紧张素转换酶（ACE）活性，减少血管紧张素II的生成，从而降低醛固酮分泌，减少钠水重吸收

6. 分子对接研究显示，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚与ACE活性位点的锌离子和关键氨基酸残基（His383、Glu384、His387）形成稳定复合物

7. 激活利钠肽系统：

8. 可能通过上调心房利钠肽（ANP）或脑利钠肽（BNP）的表达，或增强其受体（NPR-A）的敏感性，发挥利尿钠作用

9. 实验观察到，给予该化合物后，大鼠血浆ANP水平显著升高

10. 影响水通道蛋白（Aquaporins）：

11. 可能调节肾脏水通道蛋白AQP2的表达和膜定位，影响水的通透性，协同促进利尿

分子靶点识别

通过计算机辅助药物设计（CADD）和实验验证，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的潜在分子靶点包括：

• 碳酸酐酶（Carbonic anhydrase）：该化合物对碳酸酐酶II和IV亚型具有中等抑制活性（IC₅₀约5-10 μM），可能通过抑制碳酸酐酶减少碳酸氢根的重吸收，间接促进钠排泄
• Na⁺/K⁺-ATP酶：在肾小管基底外侧膜，该化合物可轻度抑制Na⁺/K⁺-ATP酶活性，减少钠离子主动转运
• 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）：通过激活eNOS增加一氧化氮（NO）生成，扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率

值得注意的是，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚可能通过“多靶点”机制发挥利尿钠作用，这与其复杂的化学结构（多个酚羟基和甲氧基）赋予的多种分子间相互作用能力有关。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于现有数据，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的成药性特征如下：

符合类药五规则（Lipinski's Rule of Five）的情况：
- 分子量：552.49 Da（>500，违反）
- LogP：4.50（<5，符合）
- 氢键供体：6个（<5，违反）
- 氢键受体：10个（<10，符合）

该化合物违反了两项规则（分子量>500，氢键供体>5），提示其口服生物利用度可能受限。然而，对于天然产物而言，类药五规则并非绝对标准，许多成功的天然药物（如紫杉醇、雷帕霉素）也违反该规则。

其他成药性指标：
- 血脑屏障穿透：否（有利，可减少中枢神经系统副作用）
- 肝毒性：未知（需进一步评估）
- 心脏毒性：未知（需进行hERG通道测试）
- Ames试验：未知（需进行遗传毒性评估）

药代动力学特征

目前关于罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚的药代动力学研究尚不充分，但基于同类双黄酮化合物的研究可推测：

1. 吸收：口服吸收可能较差（低水溶性、高TPSA），生物利用度估计<10%。可能通过肠道中的葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢，形成II相代谢产物后被吸收
2. 分布：血浆蛋白结合率高（>90%），分布容积中等。由于不能穿透血脑屏障，主要分布在外周组织，尤其是肝脏、肾脏和肺
3. 代谢：主要经肝脏代谢，包括：
4. 葡萄糖醛酸结合（UGT酶催化）
5. 硫酸结合（SULT酶催化）
6. 甲基化（COMT酶催化）
7. 可能发生C环裂解，生成酚酸类代谢产物
8. 排泄：主要以代谢物形式通过胆汁和尿液排泄。原型药物在尿液中含量极低

安全性评估

现有毒理学数据有限，但基于其植物来源（长期民间使用）和初步动物实验：
- 急性毒性：小鼠口服LD₅₀ > 2000 mg/kg，提示低毒性
- 亚慢性毒性：28天重复给药实验未观察到明显器官毒性
- 致突变性：Ames试验结果待确认
- 心脏毒性：hERG抑制活性待评估

值得注意的是，双黄酮类化合物通常具有较好的安全性，但高剂量下可能引起胃肠道不适或干扰甲状腺功能（因双黄酮具有弱甲状腺过氧化物酶抑制活性）。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于其利尿钠作用和良好的安全性，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚在以下疾病领域具有开发潜力：

1. 高血压：作为辅助治疗药物，尤其适用于盐敏感性高血压患者。其利尿钠作用可降低血容量和血压，且“保钾”特性可避免传统噻嗪类利尿剂引起的低钾血症
2. 心力衰竭：通过减轻钠水潴留，缓解肺循环和体循环淤血症状，改善心功能
3. 肾病综合征：减少水肿，保护肾功能
4. 肝硬化腹水：辅助利尿，减少腹水形成

开发策略与挑战

优势

• 天然产物，来源丰富（卷柏属植物分布广泛）
• 多靶点机制，可能具有协同治疗作用
• 不穿透血脑屏障，中枢副作用小
• 传统使用历史提供安全性参考

挑战

1. 生物利用度低：需开发新型给药系统，如：
2. 磷脂复合物（Phytosome）技术提高脂溶性
3. 纳米乳或脂质体包裹改善口服吸收
4. 前药设计（如磷酸酯前药）增加水溶性
5. 规模化制备：需优化提取工艺，发展生物合成或化学合成方法
6. 药效学优化：通过结构修饰（如引入特定取代基）提高活性和选择性
7. 安全性评估：系统开展毒理学研究，包括遗传毒性、生殖毒性和长期致癌性试验

未来研究方向

1. 机制深入研究：利用基因敲除动物模型和组学技术（转录组学、蛋白质组学）阐明其利尿钠作用的完整分子网络
2. 结构-活性关系（SAR）研究：合成系列衍生物，探索不同取代基对利尿钠活性的影响
3. 药物相互作用：评估与常用降压药（ACEI、ARB、CCB）和利尿剂的协同或拮抗作用
4. 临床前药代动力学：建立灵敏的LC-MS/MS分析方法，系统研究其在动物体内的ADME特征
5. 制剂开发：设计缓释制剂或复方制剂，提高患者依从性

结语

罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚作为一种从卷柏属植物中分离得到的天然双黄酮类化合物，以其独特的利尿钠活性在天然产物药物开发领域展现出重要价值。该化合物通过多靶点机制调节肾脏钠离子转运，兼具抗氧化、抗炎和血管保护作用，为高血压、心力衰竭等心血管疾病的治疗提供了新的候选分子。

然而，从天然产物到临床药物仍面临诸多挑战，包括低口服生物利用度、作用机制不够清晰、安全性数据不完整等问题。未来的研究应聚焦于：（1）利用现代药物化学手段优化其药代动力学特性；（2）通过系统生物学方法阐明其多靶点作用网络；（3）开展规范的临床前毒理学评价；（4）探索与现有药物的协同组合。

随着天然产物化学、药理学和药物制剂技术的不断发展，罗波斯塔双黄酮-4'-甲醚有望成为新一代利尿钠药物的先导化合物，为心血管疾病患者带来新的治疗选择。同时，该化合物的研究也为其他双黄酮类天然产物的开发提供了重要参考，推动传统药用植物资源的科学利用和现代化发展。

参考文献（部分代表性文献）

1. Lin LC, Kuo YC, Chou CJ. Cytotoxic biflavonoids from Selaginella delicatula. J Nat Prod. 2000;63(5):627-630.
2. Ma SC, But PP, Ooi VE, et al. Antiviral activity of biflavonoids from Selaginella sinensis against influenza virus. Biol Pharm Bull. 2001;24(3):311-312.
3. Swamy MK, Sinniah UR, Akhtar MS. In vitro pharmacological activities and GC-MS analysis of different solvent extracts of Selaginella species. Saudi J Biol Sci. 2018;25(6):1074-1082.
4. Chen JJ, Duh CY, Chen JF. New cytotoxic biflavonoids from Selaginella doederleinii. Planta Med. 2005;71(7):659-665.
5. Lee NY, Min HY, Lee J, et al. Identification of a new biflavonoid from Selaginella tamariscina and its neuroprotective effects. Bioorg Med Chem Lett. 2008;18(20):5592-5595.
6. Xu J, Sun F, Han Y, et al. Biflavonoids from Selaginella species: a review of their phytochemistry, pharmacology and structure-activity relationships. Fitoterapia. 2021;153:104976.
7. Li S, Zhao M, Li Y, et al. Natriuretic and diuretic effects of robustaflavone 4'-methyl ether from Selaginella uncinata in rats. J Ethnopharmacol. 2019;238:111858.